經(jīng)皮給藥研究文獻(xiàn)綜述1.1皮膚結(jié)構(gòu)皮膚是人體最大的器官，面積約2m2，直接同外界環(huán)境接觸，具有保護(hù)、排泄、調(diào)節(jié)體溫和感受外界刺激等生理功能。如Fig.1-1所示，皮膚主要由表皮層、真皮層和皮下組織三部分組成，毛囊、腺體等皮膚附屬器官穿插在皮膚中[41]。Fig.1-1Skinstructure.表皮層是一種親脂性膜，其厚度從眼瞼皮膚的0.06mm到足部皮膚的0.8mm分布不等[42]。表皮層分為角質(zhì)層和生長(zhǎng)表皮層，角質(zhì)層是表皮分化的最終產(chǎn)物，厚度為10-20μm[43]，它由10-25層完全角質(zhì)化的無(wú)活性扁平角質(zhì)細(xì)胞組成，細(xì)胞成鱗片狀相互重疊排列。神經(jīng)酰胺，膽固醇和游離脂肪酸組成的脂質(zhì)雙分子層基質(zhì)填充在扁平的角質(zhì)細(xì)胞間，構(gòu)成“磚墻結(jié)構(gòu)”，是阻礙藥物吸收的主要屏障[44,45]。生長(zhǎng)表皮層位于角質(zhì)層下方，厚約50-100μm[46]。它不同于角質(zhì)層，具有生理活性，含有多種代謝酶。真皮層是皮膚的第二層，主要由纖維蛋白（膠原蛋白和彈性蛋白）和由糖胺聚糖、鹽和水組成的纖維間凝膠組成。真皮層內(nèi)有血管、淋巴管、神經(jīng)末梢、毛囊、皮脂腺和汗腺。真皮層中的血管網(wǎng)絡(luò)在皮膚營(yíng)養(yǎng)、修復(fù)、免疫反應(yīng)和熱調(diào)節(jié)中起著重要作用[47]。毛囊和汗腺則形成一條從真皮層到皮膚表面的直接通道，穿過(guò)角質(zhì)層，為皮膚滲透提供了路徑[48]。皮下組織位于真皮的下方，由含有大量脂肪的細(xì)胞構(gòu)成[47]。脂肪細(xì)胞間的膠原蛋白使表皮、真皮與皮膚底層結(jié)構(gòu)相互連接。同時(shí)脂肪組織還具有緩沖壓力，調(diào)節(jié)體溫的功能。1.2經(jīng)皮給藥隨著科技的發(fā)展，人們對(duì)經(jīng)皮給藥的研究興趣越來(lái)越大，但皮膚的角質(zhì)層屏障對(duì)藥物吸收的限制仍是研究人員面臨的最大挑戰(zhàn)。如Fig.1-2所示，藥物經(jīng)皮吸收可分為2種不同途徑：經(jīng)表皮途徑和經(jīng)皮膚附屬器官（毛囊、汗管、皮脂腺）途徑。經(jīng)表皮途徑包括細(xì)胞間途徑和細(xì)胞內(nèi)途徑。前者是藥物通過(guò)細(xì)胞間脂質(zhì)曲折擴(kuò)散（經(jīng)過(guò)角質(zhì)層角質(zhì)化細(xì)胞、活性表皮和真皮）[49]，后者是跨細(xì)胞途徑，即藥物透過(guò)角質(zhì)細(xì)胞與細(xì)胞間脂質(zhì)。研究表明，細(xì)胞間途徑藥物進(jìn)行皮膚滲透的主要方式[50]，細(xì)胞間脂質(zhì)是經(jīng)皮吸收的主要屏障[51,52]，該途徑被認(rèn)為適合遞送親水性化合物。在細(xì)胞內(nèi)途徑中，藥物不僅需要進(jìn)入角質(zhì)細(xì)胞擴(kuò)散，同時(shí)也需要穿過(guò)細(xì)胞間脂質(zhì)[53]。在經(jīng)皮膚附屬器官途徑中，藥物通過(guò)毛囊或汗腺提供的通道穿過(guò)角質(zhì)層。由于毛囊分布較多，因此毛囊在這一途徑中發(fā)揮著主要作用。Fig.1-2Thepathwaysforpercutaneousabsorption.[54]研究者們嘗試了各種方法克服皮膚屏障以改善藥物的皮膚傳遞。一種方法是使用化學(xué)促滲劑，如氮酮、乙二醇、乙醇、萜烯等。通過(guò)部分流化皮膚脂質(zhì)和增加藥物油水分配系數(shù)促進(jìn)藥物的傳遞。另一種方法是使用物理方法，如超聲波、電穿孔、磁電泳、微針、熱消融、微磨皮和離子導(dǎo)入等[45,55–58]。通過(guò)設(shè)備使藥物穿過(guò)角質(zhì)層，直接輸送到目標(biāo)皮膚層。第三種方法是使用納米粒、微粒和脂類等載藥系統(tǒng)，改善藥物在配方中的溶解性，增加藥物在皮膚中的分配及流化皮膚脂質(zhì)，從而增加皮膚透皮量。前兩種方法在現(xiàn)實(shí)中均有成功的應(yīng)用，但也有不足之處：化學(xué)促滲劑會(huì)引起皮膚刺激和造成永久性的皮膚損傷；物理療法存在使用痛苦，價(jià)格昂貴，病人依從性差等缺點(diǎn)[59]。而載藥系統(tǒng)因其依從性好，損害小及日常生活使用方便的優(yōu)點(diǎn)，被廣泛研究與推廣，其中脂類載藥系統(tǒng)在局部給藥和經(jīng)皮給藥方面都顯示出了巨大的潛力。參考文獻(xiàn)[1] KuhnR.TheColoringMattersoftheLobster(AstacusGammarusL.)[J].ZAngewChem,1938,51.[2] 裘暉,朱曉立.蝦青素的結(jié)構(gòu)與功能[J].食品工程,2007(01):18–20.[3] 許雯.蝦青素納米給藥體系的構(gòu)建及其體內(nèi)外增溶促吸研究[D].江蘇大學(xué),[nodate].[4] KammeyerA,LuitenRM.OxidationEventsandSkinAging[J].AgeingResearchReviews,2015,21.[5] DavinelliS,BertoglioJC,PolimeniA,etal.CytoprotectivePolyphenolsAgainstChronologicalSkinAgingandCutaneousPhotodamage[J].CurrPharmDes,2018,24(2).[6] 袁磊,劉曉庚,唐瑜.不同類胡蘿卜素清除自由基能力的比較[J].包裝與食品機(jī)械,2015,33(002):7–11.[7] Emanuela,Camera,Arianna,etal.Astaxanthin,Canthaxanthinandβ-CaroteneDifferentlyAffectUVA-InducedOxidativeDamageandExpressionofOxidativeStress-ResponsiveEnzymes[J].ExperimentalDermatology,2009.[8] DavinelliS,ScapagniniG,DenaroF,etal.AlteredExpressionPatternofNrf2/HO-1AxisduringAccelerated-SenescenceinHIV-1TransgenicRat[J].Biogerontology,2014,15(5):449–461.[9] NiuT,XuanR,JiangL,etal.AstaxanthinInducestheNrf2/HO-1AntioxidantPathwayinHumanUmbilicalVeinEndothelialCellsbyGeneratingTraceAmountsofROS[J].JournalofAgricultural&FoodChemistry,2018:acs.jafc.7b05493.[10] XueXL,HanXD,LiY,etal.AstaxanthinAttenuatesTotalBodyIrradiation-InducedHematopoieticSystemInjuryinMiceviaInhibitionofOxidativeStressandApoptosis[J].StemCellResearch&Therapy,2017,8(1):7.[11] FaNgQ,GuoS,ZhouH,etal.AstaxanthinProtectsagainstEarlyBurn-WoundProgressioninRatsbyAttenuatingOxidativeStress-InducedInflammationandMitochondria-RelatedApoptosis[J].ScientificReports,2017,7:41440.[12] DavinelliS,MaesM,CorbiG,etal.DietaryPhytochemicalsandNeuro-Inflammaging:FromMechanisticInsightstoTranslationalChallenges[J].Immunity&Ageing,2016,13(1).[13] ChenY,LygaJ.Brain-SkinConnection:Stress,InflammationandSkinAging[J].Inflammation&Allergy-DrugTargets(Formerly??CurrentDrugTargets-Inflammation&Allergy),2014,13(3).[14] YoshihisaY,RehmanMU,ShimizuT.Astaxanthin,aXanthophyllCarotenoid,InhibitsUltraviolet-InducedApoptosisinKeratinocytes[J].ExperimentalDermatology,2014,23(3):178–183.[15] JuHP,YeoIJ,JiHH,etal.Anti﹊nflammatoryEffectofAstaxanthininPhthalicAnhydride﹊nducedAtopicDermatitisAnimalModel[J].ExperimentalDermatology,2017,27(4).[16] LeeSJ,BaISK,LeeKS,etal.AstaxanthinInhibitsNitricOxideProductionandInflammatoryGeneExpressionbySuppressingI(Kappa)BKinase-DependentNF-KappaBActivation.[J].Molecules&Cells,2003,16(1):97–105.[17] TerazawaS,NakajimaH,ShingoM,etal.AstaxanthinAttenuatestheUVB-InducedSecretionofProstaglandinE2andInterleukin-8inHumanKeratinocytesbyInterruptingMSK1PhosphorylationinaROSDepletion-IndependentManner.[J].ExperimentalDermatology,2012,21(Supplements1):11–17.[18] HarumiJ,SunS,YoshifumiT,etal.Astaxanthin,aCarotenoidwithoutVitaminAActivity,AugmentsAntibodyResponsesinCulturesIncludingT-HelperCellClonesandSuboptimalDosesofAntigen.[J].JournalofNutrition,1995(10):2483–2491.[19] AJSP,ABDM,BMGH,etal.AstaxanthinStimulatesCell-MediatedandHumoralImmuneResponsesinCats[J].VeterinaryImmunologyandImmunopathology,2011,144(3–4):455–461.[20] ChewBP,MathisonB,HayekMG,etal.DietaryAstaxanthinEnhancesImmuneResponseinDogs[J].VeterinaryImmunology&Immunopathology,2011,140(3–4):199–206.[21] JyonouchiH,SunS,IijimaK,etal.AntitumorActivityofAstaxanthinandItsModeofAction.[J].Nutr.Cancer,2000,36(1):59–65.[22] JyonouchiH,ZhangL,TomitaY.StudiesofImmunomodulatingActionsofCarotenoids.II.AstaxanthinEnhancesinVitroAntibodyProductiontoT-DependentAntigenswithoutFacilitatingPolyclonalB-CellActivation.[J].Nutrition&Cancer,1993,19(3):269–280.[23] HarumiJyonouchi,LeiZhang,MyronGross,etal.ImmunomodulatingActionsofCarotenoids:EnhancementofinVivoandinVitroAntibodyProductiontoT-DependentAntigens.[J].Nutrition&Cancer-anInternationalJournal,1994,2