環(huán)狀RNA與心肌缺血再灌注損傷研究進(jìn)展2026心肌缺血再灌注損傷(myocardialischemiareperfusioninjury,MIRI)病理生理過程。MIRI主要發(fā)生在心肌梗死再通、體外循環(huán)手術(shù)和心絞痛發(fā)作之后，臨床表現(xiàn)包括心肌頓抑、無復(fù)流現(xiàn)象、再灌注性心律失常等。環(huán)狀RNA(circularRNA,circRNA)是一類新興的內(nèi)源性非編碼RNA,自20世紀(jì)70年代Sanger等首次報(bào)道以來，目前在人類中已經(jīng)鑒定出25000多種circRNA,其在MIRI中的相關(guān)研究正不斷深入發(fā)展，而circRNA與臨床預(yù)后因素的相關(guān)性分析也為理解心血管疾病的發(fā)病機(jī)制MIRI導(dǎo)致的不可逆損傷和細(xì)胞死亡是引起心肌細(xì)胞急性喪失，導(dǎo)致心室重塑和心力衰竭等的重要原因。既往研究表明，自噬、焦亡等。因此，減輕MIRI后心肌細(xì)胞死亡是降低心肌梗死嚴(yán)重程不同，前體信使RNA的外顯子通過連接5'端和3'端形成一構(gòu)，從而避免了被RNA酶降解的風(fēng)險(xiǎn)，也使得circRNA比線性RNA有更長的半衰期，從而在細(xì)胞內(nèi)持續(xù)發(fā)揮作用。反向剪接不需要特定順序，接位點(diǎn)，還受到細(xì)胞類型、發(fā)育階段及環(huán)境因素剪接因子(如富含絲氨酸/精氨酸蛋白和核內(nèi)不均一核糖核蛋白)在選擇，影響circRNA的生成效率和類型。根據(jù)其在基因組中的位置不同，circRNA分為四類(表1)。1.3circRNA的生物學(xué)功能circRNA可以充當(dāng)微RNA(microRNA,miRNA)“海綿”,作為競爭性內(nèi)源RNA發(fā)揮作用，通過吸附miRNA阻止其與靶信使RNA相互作用并抑制靶信使RNA,從而有效地隔離和調(diào)節(jié)miRNA的活性。作為轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，circRNA除了對前體信使RNA選擇性剪接具有調(diào)節(jié)作用外，還中的circRNA(如外顯子-內(nèi)含子circRNA),可以通過堿基配對在親本在其親本基因的轉(zhuǎn)錄位點(diǎn)積累，通過連接延伸RNA聚合酶Ⅱ復(fù)合物調(diào)節(jié)種circRNA的表達(dá)存在差異，其中535種上調(diào)，115種下調(diào)。在MIRI模型中，RNA測序分析顯示，132種circRNA的表達(dá)水平發(fā)生變化，其中81種上調(diào)，51種下調(diào)。這些結(jié)果表明，circRNA的表達(dá)受損傷狀態(tài)的影響，它們在調(diào)節(jié)與MIRI相關(guān)的不同途徑和過程中可能具有重要意義。2.1circRNA與心肌細(xì)胞凋亡心肌細(xì)胞凋亡特征包括細(xì)胞膜泡化、細(xì)胞核濃縮、形成“凋亡小體”等，其信號通路主要包括內(nèi)源性凋亡通路(線粒體通路)和外源性凋亡通路(死亡受體通路)。前者由線粒體功能障礙觸發(fā)，涉及B細(xì)胞淋巴瘤-2(B-celllymphoma-2,Bcl-2)家族蛋白(Bcl-2相關(guān)X蛋白、Bcl-2)的激活，導(dǎo)致細(xì)胞色素C從線粒體釋放到細(xì)胞質(zhì)中；后者由死亡受體(如Fas蛋白、腫瘤壞死因子受體1)激活，導(dǎo)致招募和激活Fas相關(guān)死亡域蛋白和的沉默能夠改善心臟功能、減少心肌梗死面積，并抑制線粒體凋亡途徑。circMAT2B表達(dá)顯著上調(diào)，敲除circMAT2B可有效減少OGD誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡、活性氧產(chǎn)生，以及降低炎癥細(xì)胞因子白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1β、IL-6和腫瘤壞死因子-a的表達(dá)，circMAT2B通過miR-133上調(diào)減輕了OGD對磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B通路和Raf/絲裂原活化蛋白激酶激酶/胞外信號調(diào)節(jié)激酶通路的抑制。同樣地，抑制circNCX1競爭性結(jié)合miR-133a-3p可減少氧化應(yīng)激引起的心肌細(xì)胞凋亡。circMAP3K5通過調(diào)節(jié)miR-22-3p/死亡相關(guān)蛋白激酶2軸促進(jìn)高糖誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡。缺氧/復(fù)氧(hypoxia/reoxygenation,H/R)損傷后，circSAMD4A水平上調(diào)，而抑制circSAMD4A表達(dá)與miR-138-5p水平可減少M(fèi)IRI所致的炎癥和凋亡。另有研究發(fā)現(xiàn)，一種新型circRNA_0031672/miR-21-5p/程序性細(xì)胞死亡蛋白4信號通路可介成功緩解了MIRI。上述研究結(jié)果表明，心肌缺血再灌注可引起心肌細(xì)胞circRNA表達(dá)譜改變，通過miRNA“海綿”效應(yīng)導(dǎo)致靶基因表達(dá)改變，胞器等，維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，而再灌注期的過度自噬則會(huì)加重心肌細(xì)胞損傷。自噬相關(guān)circRNA是一類新發(fā)現(xiàn)的circRNA,能夠通過抑制PTEN誘導(dǎo)發(fā)揮心肌保護(hù)作用。Zhang等在小鼠MIRI模型中發(fā)現(xiàn)，circPAN3的表達(dá)明顯降低，而circPAN3的過表達(dá)則可顯著抑制心肌細(xì)胞自噬；circDGKZ被發(fā)現(xiàn)通過靶向miR-345-5p/Toll樣受體4通路來減輕MIRI,這一過程涉及心肌細(xì)胞的自噬死亡和組織損傷。circRbms1可通過多種通路影響心肌細(xì)胞自噬，同時(shí)調(diào)節(jié)炎癥相關(guān)基2.3circRNA與心肌細(xì)胞焦亡細(xì)胞焦亡是近年來發(fā)現(xiàn)并證實(shí)的一種新型程反應(yīng)。這種細(xì)胞死亡方式與炎癥小體的激活寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3炎癥小體。在焦亡過程中，circRNA可通過miRNA“海綿”作用參與炎癥小體的調(diào)控。特定的circRNA不僅能夠直接或間接影響炎癥小體的組裝和活化，還可能通節(jié)焦亡，亦可通過調(diào)控與焦亡相關(guān)的細(xì)胞因子(如IL-1β泛素特異性肽酶46是一種蛋白質(zhì)編碼基因，可以防止蛋白質(zhì)降解。circNNT通過“海綿”作用結(jié)合miR-33a-5p,調(diào)控泛素特異性肽酶46表達(dá)相關(guān)的細(xì)胞焦亡，進(jìn)而介導(dǎo)MIRI,影響心肌細(xì)胞存活。此外，其他被發(fā)現(xiàn)在MIRI中參與心肌細(xì)胞焦亡的circRNA及其“海綿”miRNA還包括circRNA-GTF21/miR-590-5p、circANXA2/miR-1circTLK1/miR-214、circSMG2.4circRNA與鐵死亡鐵死亡是一種由鐵代謝紊亂驅(qū)動(dòng)并以脂質(zhì)過氧亡，最初由Dixon等于2012年在研究細(xì)胞死亡過程中發(fā)現(xiàn)，并在2014年被正式命名。目前，關(guān)于circRNA調(diào)節(jié)鐵死亡在MIRI中作用的研究不多。最近研究表明，circRNAFEACR可與煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶結(jié)合，增強(qiáng)其蛋白穩(wěn)定性，從而增加了煙酰胺磷酸白1表達(dá)，促進(jìn)叉頭框蛋白O1的轉(zhuǎn)錄活性，通過降低叉頭框蛋白01乙?；?，進(jìn)一步上調(diào)鐵死亡抑制因子鐵蛋白重鏈1的轉(zhuǎn)錄，抑制心肌細(xì)胞鐵死亡。在體外實(shí)驗(yàn)中，敲低circHMGA2可抑制人類心肌細(xì)胞的增殖抑制，以及H/R誘導(dǎo)的人類心肌細(xì)胞中的鐵死亡，這一過程可能與抑制核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3途徑有關(guān)；在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，circHMGA2耗竭通過抑制氧化應(yīng)激和炎癥細(xì)胞死亡減輕了MIRI小鼠的2.5circRNA與細(xì)胞周期和血管生成位于線粒體的circRNASamd4可通過防止線粒體通透性轉(zhuǎn)變孔開啟、抑制線粒體活性氧產(chǎn)生，促進(jìn)心肌細(xì)胞周期進(jìn)程。ci激活再灌注損傷拯救激酶信號通路，這一通路對抗MIRI至關(guān)重要。再灌注損傷拯救激酶信號通路中，磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B和胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2等關(guān)鍵分子的磷酸化水平上升，有助于保護(hù)心肌細(xì)胞免受損傷。circ100338抑制miR-200a-3p可誘導(dǎo)MIRI后的血管生成，這一發(fā)現(xiàn)突出了circRNA在改善心肌血供、促進(jìn)愈合過程中的潛力。MIRI,為臨床提供及時(shí)干預(yù)措施。一項(xiàng)納入472例患者的臨床研究表明，3.2circRNA作為治療靶點(diǎn)定的circRNA分子，靶向調(diào)節(jié)circRNA的表達(dá)或功能，可能有助于改善化后通常更穩(wěn)定，潛在免疫原性更低，這使得circRNA在RNA基礎(chǔ)治療Li等研究發(fā)現(xiàn)，circARAP1在MIRI小鼠模型及H/R誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞中過表達(dá)，通過調(diào)節(jié)miR-379-5p/KLF9軸激活Wnt/β-連環(huán)蛋白通路加劇缺血誘導(dǎo)的心肌纖維化和凋亡；而敲除cir明其在MIRI中具有潛在的治療靶點(diǎn)。最近研究circNFIX/miR-125b-5p/Toll樣受體4通路是卡維地洛治療作用的分子circRNA生物合成的嘗試也已經(jīng)取得成功。2024年9月18日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院心臟外科趙強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)在缺血性