2026/1/7創(chuàng)新藥的研發(fā)流程2018-07-28

賀志良chemZL

2026/1/7全球前十大制藥企2026/1/7藥物作用靶點(diǎn)先導(dǎo)化合物活性化合物候選藥物臨床前研究化學(xué)、制造和控制藥代動(dòng)力學(xué)安全性藥理毒理研究制劑開發(fā)Pre-clinictoxicologystudiesCMCPharmacokinetics,PK臨床研究Ⅰ期臨床試驗(yàn)Ⅱ期臨床試驗(yàn)Ⅲ期臨床試驗(yàn)新藥申請(qǐng)Newdrugapplication,NDAAPIInvestigationalNewDrugINDDMFCDE指導(dǎo)原則INDsICH指導(dǎo)原則創(chuàng)新藥的一般流程2026/1/7Ivosidenib(AG-120)是由AgiosPharmaceuticals研發(fā)的一款I(lǐng)DH1抑制劑。擬用于治療膽管癌和復(fù)發(fā)、難治性急性髓性白血病。目前美國(guó)FDA已經(jīng)授予Ivosidenib

孤兒藥以及快速審評(píng)資格。2018年7月20正式美國(guó)上市。

ForexampleIvosidenib(AG-120)2026/1/7藥物作用靶點(diǎn)Ivosidenib(AG-120)三羧酸循環(huán)（代謝葡萄糖產(chǎn)生ATP,CO2）異檸檬酸正常代謝為α-酮戊二酸，（異檸檬酸脫氫酶）IDH1/2，突變導(dǎo)致異檸檬酸轉(zhuǎn)化為致癌代謝物2-羥基戊二酸，2HG在突變的腫瘤細(xì)胞中累積，導(dǎo)致DNA或組蛋白過甲基化。IDH抑制劑通過作用于腫瘤細(xì)胞中的IDH突變位點(diǎn).2026/1/7先導(dǎo)化合物到候選藥Ivosidenib(AG-120)Firstinclass的藥涉及做化合物的優(yōu)化有100~1000個(gè)化合物更多，metoo和mebetter藥可能只是基礎(chǔ)上用同樣的靶點(diǎn)再篩選幾十種化合物。高通量篩選化合物催生研發(fā)服務(wù)外包行業(yè)CRO（化合物）國(guó)內(nèi)CRO企業(yè)：藥明康德康龍化成凱萊英睿智化學(xué)桑迪亞泓博智源等蛋白結(jié)構(gòu)，藥物一半以上靶點(diǎn)是酶、30%是激酶AI或者已知的活性分子庫2026/1/7臨床前的研究Ivosidenib(AG-120)臨床前CRO企業(yè)：藥明康德康龍化成桑迪亞睿智化學(xué)等CDMO企業(yè)：合全藥業(yè)博騰藥業(yè)藥石科技康龍化成凱萊英九洲藥業(yè)等2026/1/7IND申請(qǐng)受理號(hào)原料藥受理號(hào)：制劑受理號(hào)：申請(qǐng)人

化合物名稱申請(qǐng)名稱（中.英文）或?qū)嶒?yàn)室代號(hào)現(xiàn)名稱是否經(jīng)藥典委員會(huì)核定：結(jié)構(gòu)式明晰的化合物的立體構(gòu)型分子式

分子量

劑型及給藥途徑備注：用于I期臨床研究的暫定劑型規(guī)格備注：用于I期臨床研究的暫定規(guī)格臨床研究信息擬定的適應(yīng)癥，擬開展的臨床研究項(xiàng)目。2026/1/7IND申請(qǐng)?jiān)纤幒铣苫瘜W(xué)反應(yīng)式，精制方法及現(xiàn)有的試制模式化學(xué)反應(yīng)式中需標(biāo)明的反應(yīng)條件、所用溶劑、試劑、催化劑等。提供關(guān)鍵物料的生產(chǎn)商、合成工藝和質(zhì)量控制信息等。說明擬定的臨床批次制備地址。原料藥結(jié)構(gòu)的確證列出結(jié)構(gòu)確證使用的方法及方法及簡(jiǎn)要的結(jié)構(gòu)解析總結(jié)。原料藥關(guān)鍵理化特性列出可能與制劑性能相關(guān)的原料藥的晶型、溶解度、滲透性、粒度等，理化性質(zhì)。如可能，請(qǐng)列明不同介質(zhì)（如不同的PH）中的具體溶解度數(shù)據(jù)。原料藥質(zhì)量控制項(xiàng)目方法限度

簡(jiǎn)述方法，如HPLC

對(duì)于涉及安全的關(guān)鍵項(xiàng)目需列出具體的檢查方法和方法學(xué)驗(yàn)證總結(jié)，例如有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、I類重金屬檢測(cè)方法等。關(guān)鍵批次分析數(shù)據(jù)需以附件形式提交關(guān)鍵研究批次（包括用于安全性研究、穩(wěn)定性研究、臨床前研究等）的分析數(shù)據(jù)。另結(jié)合原料藥的相關(guān)研究信息，附件形式提交雜質(zhì)質(zhì)譜分析結(jié)果。原料藥穩(wěn)定性總結(jié)提供穩(wěn)定性研究概述，列明穩(wěn)定性研究的批次、批號(hào)、考察條件、（已完成）考察時(shí)間、考察項(xiàng)目變化趨勢(shì)以及初步結(jié)論。列明初步的包裝儲(chǔ)存條件。2026/1/7IND申請(qǐng)制劑處方的組成、工藝描述及現(xiàn)有試制規(guī)模列明制劑的處方組成，提供簡(jiǎn)要的工藝描述，對(duì)于無菌制劑需提供詳細(xì)的滅菌、除菌工藝條件，非常規(guī)工藝制劑需要提供較詳細(xì)的工藝描述。說明擬定的臨床批次制備地址。制劑的質(zhì)量控制項(xiàng)目方法限度

簡(jiǎn)述方法，如HPLC

對(duì)于涉及安全性以及制劑學(xué)特性的關(guān)鍵項(xiàng)目需列出具體的檢查方法和方法學(xué)驗(yàn)證總結(jié)，比如有關(guān)物質(zhì)檢查、溶出度、釋放度檢查等。關(guān)鍵批次分析數(shù)據(jù)需以附件形式提交關(guān)鍵研究批次（包括用于安全性研究、穩(wěn)定性研究、臨床前研究等）的分析數(shù)據(jù)。另結(jié)合原料藥的相關(guān)研究信息，附件形式提交雜質(zhì)質(zhì)譜分析結(jié)果。制劑穩(wěn)定性總結(jié)提供穩(wěn)定性研究概述，列明穩(wěn)定性研究的批次、批號(hào)、考察條件、（已完成）考察時(shí)間、考察項(xiàng)目變化趨勢(shì)以及初步結(jié)論。臨床需要進(jìn)行配伍使用以及有特殊使用要求的制劑需要提供相關(guān)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果。列明擬定的包裝和儲(chǔ)存條件。2026/1/7I期臨床新藥第一次用于人體以研究新藥的性質(zhì)的試驗(yàn)，稱之為Ⅰ期臨床試驗(yàn)。這一階段的臨床試驗(yàn)一般需要征集20－100名正常和健康的志愿者，藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)，目的在于觀測(cè)人體對(duì)新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案和安全劑量提供依據(jù)。II期臨床必須在真正的病人身上進(jìn)行臨床研究，即Ⅱ期臨床試驗(yàn)。Ⅱ期的臨床試驗(yàn)通常需要征集100－500名相關(guān)病人進(jìn)行試驗(yàn)。其主要目的是獲得藥物治療有效性資料。III期臨床Ⅲ期的臨床試驗(yàn)通常需1000－5000名臨床和住院病人，在醫(yī)生的嚴(yán)格監(jiān)控下，進(jìn)一步獲得該藥物的有效性資料和鑒定副作用，以及與其他藥物的相互作用關(guān)系.臨床試驗(yàn)大醫(yī)院合作。2026/1/7新藥申請(qǐng)上市NDAIvosidenib2026/1/7API原料藥原料藥英文名API(ActivePharmaceuticalIngredient)原料藥在ICHQ7A中的完善定義：旨在用于藥品制造中的任何一種物質(zhì)或物質(zhì)的混合物，而且在用于制藥時(shí)，成為藥品的一種活性成分。Agios

Pharmaceuticals可能找?guī)准宜帍S生產(chǎn)原料藥（開始基本都是定制），制劑廠做制劑。藥品上市許可持有人(MAH)制度仿制藥（等到專利過了20年）GMP生產(chǎn)，CTD格式的DMF文件注冊(cè)資料，生產(chǎn)驗(yàn)證,EHS等