免疫原性死亡誘導(dǎo)的適應(yīng)性免疫應(yīng)答演講人01.02.03.04.05.目錄引言ICD的分子機(jī)制與核心特征ICD誘導(dǎo)劑及其在疾病治療中的應(yīng)用挑戰(zhàn)與未來展望總結(jié)與展望免疫原性死亡誘導(dǎo)的適應(yīng)性免疫應(yīng)答01引言引言免疫原性死亡（immunogeniccelldeath,ICD）作為一種獨(dú)特的細(xì)胞死亡方式，顛覆了傳統(tǒng)“細(xì)胞死亡即免疫靜默”的認(rèn)知。它不僅是細(xì)胞生命終結(jié)的被動(dòng)過程，更是機(jī)體主動(dòng)啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答的“危險(xiǎn)信號(hào)”。自2005年Krysko等首次提出ICD概念以來，其通過釋放危險(xiǎn)相關(guān)分子模式（damage-associatedmolecularpatterns,DAMPs）激活抗原提呈細(xì)胞（antigen-presentingcells,APCs），進(jìn)而驅(qū)動(dòng)T細(xì)胞介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫應(yīng)答的機(jī)制，已成為腫瘤免疫治療、感染性疾病防治及疫苗研發(fā)領(lǐng)域的核心研究方向。作為一名長(zhǎng)期從事腫瘤免疫機(jī)制研究的科研工作者，我深刻體會(huì)到ICD猶如一座“橋梁”，將固有免疫與適應(yīng)性免疫緊密相連，為打破免疫耐受、清除病原體及異常細(xì)胞提供了關(guān)鍵策略。本文將從ICD的分子機(jī)制、誘導(dǎo)方式、適應(yīng)性免疫應(yīng)答的啟動(dòng)與調(diào)控、臨床應(yīng)用及挑戰(zhàn)五個(gè)維度，系統(tǒng)闡述ICD誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫應(yīng)答的科學(xué)內(nèi)涵與轉(zhuǎn)化價(jià)值。02ICD的分子機(jī)制與核心特征ICD的分子機(jī)制與核心特征ICD的本質(zhì)是細(xì)胞在應(yīng)激條件下主動(dòng)釋放特定DAMPs，并通過信號(hào)通路激活A(yù)PCs的“免疫激活”程序。其核心特征可概括為“DAMPs的時(shí)序性釋放”“信號(hào)通路的級(jí)聯(lián)激活”及“免疫記憶的形成”，三者共同構(gòu)成了ICD誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫應(yīng)答的分子基礎(chǔ)。1DAMPs的釋放與作用DAMPs是ICD的“免疫密碼”，其種類、釋放時(shí)序及受體結(jié)合特異性決定了免疫應(yīng)答的強(qiáng)度與方向。在ICD過程中，關(guān)鍵DAMPs按“早期-中期-晚期”順序釋放，形成協(xié)同作用網(wǎng)絡(luò)。2.1.1鈣網(wǎng)蛋白（calreticulin,CRT）的表面轉(zhuǎn)位CRT是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）中的主要鈣離子結(jié)合蛋白，在ICD早期（細(xì)胞死亡后30-60分鐘）轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜外層，通過其球形結(jié)構(gòu)域與APCs表面的清道夫受體（如CD91、LOX-1）結(jié)合，傳遞“吃我”（eat-me）信號(hào)。研究表明，CRT轉(zhuǎn)位是ICD的“啟動(dòng)標(biāo)志”：若使用siRNA敲低CRT表達(dá)，或用抗CRT抗體阻斷其與受體的結(jié)合，APCs對(duì)凋亡細(xì)胞的吞噬效率下降80%以上，后續(xù)T細(xì)胞活化完全受阻。在我的課題組研究中，我們通過共聚焦顯微鏡觀察到，阿霉素（doxorubicin）誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞死亡后1小時(shí)，膜表面CRT即呈“網(wǎng)狀”分布，與樹突狀細(xì)胞（DCs）的突起形成緊密接觸，這種“細(xì)胞間握手”正是DCs吞噬抗原的物理基礎(chǔ)。1DAMPs的釋放與作用2.1.2高遷移率族蛋白B1（highmobilitygroupbox1,HMGB1）的主動(dòng)釋放HMGB1是核內(nèi)非組蛋白，在ICD中期（死亡后6-24小時(shí)）通過非經(jīng)典分泌途徑（如溶酶體-胞吐途徑）釋放至細(xì)胞外。其還原型半胱氨酸殘基（C23、C45）可與TLR4（Toll-likereceptor4）、RAGE（receptorforadvancedglycationendproducts）結(jié)合，激活NF-κB和MAPK信號(hào)通路，促進(jìn)DCs分泌IL-12、TNF-α等促炎因子。值得注意的是，HMGB1的“免疫激活活性”依賴于其氧化還原狀態(tài)：氧化型HMGB1（二硫鍵形成）與TLR4結(jié)合促進(jìn)炎癥，而完全還原型則促進(jìn)免疫耐受。這一特性解釋了為何不同ICD誘導(dǎo)劑（如放療與奧沙利鉑）釋放的HMGB1活性存在差異。1DAMPs的釋放與作用1.3三磷酸腺苷（ATP）的主動(dòng)分泌ATP作為“能量貨幣”，在ICD晚期（死亡后24-48小時(shí)）通過Pannexin-1通道主動(dòng)釋放至細(xì)胞外。胞外ATP通過與DCs表面的P2X7受體結(jié)合，激活NLRP3炎癥小體，促進(jìn)pro-IL-1β和pro-IL-18剪切為成熟細(xì)胞因子，同時(shí)誘導(dǎo)DCs膜表面CD80/CD86、MHC-II分子表達(dá)上調(diào)。臨床數(shù)據(jù)顯示，接受蒽環(huán)類藥物化療的乳腺癌患者，外周血中ATP水平與循環(huán)DCs的成熟度呈正相關(guān)（r=0.72,P<0.01），進(jìn)一步印證了ATP在DCs活化中的關(guān)鍵作用。2信號(hào)通路的級(jí)聯(lián)激活I(lǐng)CD誘導(dǎo)的DAMPs釋放并非孤立事件，而是由精密的信號(hào)通路調(diào)控。其中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmicreticulumstress,ERS）-未折疊蛋白反應(yīng)（unfoldedproteinresponse,UPR）與活性氧（reactiveoxygenspecies,ROS）信號(hào)是兩大核心通路。2信號(hào)通路的級(jí)聯(lián)激活2.1ERS-UPR通路的中心作用ICD誘導(dǎo)劑（如蒽環(huán)類、紫杉醇）通過抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶或破壞微管，導(dǎo)致蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊，引發(fā)ERS。ERS感知蛋白激酶RNA樣ER激酶（PERK）、肌醇需求酶1α（IRE1α）、活化轉(zhuǎn)錄因子6（ATF6）三條UPR通路被激活。其中，PERK通過磷酸化真核翻譯起始因子2α（eIF2α），抑制全局蛋白翻譯，但選擇性激活轉(zhuǎn)錄因子ATF4；ATF4進(jìn)一步上調(diào)CHOP（C/EBPhomologousprotein）表達(dá)，促進(jìn)CRT表面轉(zhuǎn)位和HMGB1釋放。基因敲除實(shí)驗(yàn)證實(shí)，CHOP敲除小鼠腫瘤細(xì)胞經(jīng)ICD誘導(dǎo)劑處理后，CRT暴露率下降60%，HMGB1釋放減少50%，完全喪失免疫原性。2信號(hào)通路的級(jí)聯(lián)激活2.2ROS信號(hào)的放大效應(yīng)ROS是ICD的“第二信使”。ICD誘導(dǎo)劑（如奧沙利鉑、光動(dòng)力療法）通過線粒體電子傳遞鏈disruption或NADPH氧化酶激活，導(dǎo)致胞內(nèi)ROS水平急劇升高。ROS一方面直接氧化DAMPs（如HMGB1的C23/C45殘基），增強(qiáng)其與TLR4的結(jié)合能力；另一方面，通過激活p38MAPK和JNK信號(hào)，促進(jìn)DCs分泌IL-12和IFN-γ，為Th1型免疫應(yīng)答奠定基礎(chǔ)。值得注意的是，ROS水平存在“雙刃劍”效應(yīng)：適度ROS（5-10μM）誘導(dǎo)ICD，而過度ROS（>50μM）則導(dǎo)致細(xì)胞壞死，引發(fā)非特異性炎癥。這一發(fā)現(xiàn)為ICD誘導(dǎo)劑的劑量?jī)?yōu)化提供了理論依據(jù)。3ICD的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)基于上述分子機(jī)制，國(guó)際細(xì)胞死亡學(xué)會(huì)（NCCD）于2017年提出ICD的“金標(biāo)準(zhǔn)”：①CRT表面轉(zhuǎn)位（流式細(xì)胞術(shù)或免疫熒光檢測(cè)）；②ATP早期分泌（生物發(fā)光法）；③HMGB1晚期釋放（Westernblot或ELISA）；④DCs成熟（CD80/CD86、MHC-II表達(dá)上調(diào)）；⑤T細(xì)胞依賴的抗腫瘤免疫（小鼠模型中腫瘤生長(zhǎng)抑制及免疫記憶形成）。四項(xiàng)指標(biāo)中，至少滿足三項(xiàng)方可定義為ICD。這一標(biāo)準(zhǔn)的建立，為不同ICD誘導(dǎo)劑的篩選提供了統(tǒng)一規(guī)范。3.ICD誘導(dǎo)的適應(yīng)性免疫應(yīng)答的啟動(dòng)與調(diào)控ICD的最終目標(biāo)是激活適應(yīng)性免疫應(yīng)答，其過程可概括為“APCs捕獲與處理抗原—T細(xì)胞活化與分化—免疫記憶形成”三個(gè)階段，每個(gè)階段均受DAMPs-PRRs（模式識(shí)別受體）信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的精細(xì)調(diào)控。1APCs的活化與抗原提呈APCs（主要是DCs）是連接ICD與適應(yīng)性免疫的“哨兵”。ICD釋放的DAMPs通過激活DCs，使其從“未成熟狀態(tài)”轉(zhuǎn)化為“成熟狀態(tài)”，完成抗原捕獲、處理與提呈的全過程。1APCs的活化與抗原提呈1.1DCs的表型與功能重塑未成熟DCs（imDCs）高表達(dá)FcγR、DEC-205等吞噬受體，但低表達(dá)MHC-II和共刺激分子（CD80/CD86），處于“免疫耐受”狀態(tài)。ICD誘導(dǎo)的CRT暴露通過CD91介導(dǎo)的“吞噬增強(qiáng)效應(yīng)”，使imDCs對(duì)凋亡腫瘤細(xì)胞的吞噬效率提升5-10倍；隨后，HMGB1-TLR4信號(hào)激活NF-κB，上調(diào)CD80/CD86表達(dá)（從10%升至80%以上），IL-12分泌量增加20-50倍；ATP-P2X7信號(hào)則通過NLRP3炎癥小體促進(jìn)IL-1β成熟，進(jìn)一步增強(qiáng)DCs的遷移能力（通過上調(diào)CCR7表達(dá)）。這一系列變化使DCs從“沉默吞噬者”轉(zhuǎn)變?yōu)椤懊庖呒せ钫摺薄?APCs的活化與抗原提呈1.2抗原交叉提呈的分子機(jī)制腫瘤抗原的交叉提呈（cross-presentation）是CD8+T細(xì)胞活化的關(guān)鍵。ICD誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞死亡釋放的抗原可通過“吞噬體-內(nèi)體逃逸”途徑進(jìn)入DCs的胞質(zhì)，被蛋白酶體降解為短肽，再經(jīng)TAP（transporterassociatedwithantigenprocessing）轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，與MHC-I類分子結(jié)合，形成肽-MHC-I復(fù)合物提呈給CD8+T細(xì)胞。研究顯示，ICD誘導(dǎo)的DCs交叉提呈效率是普通凋亡細(xì)胞的3-4倍，這與CRT介導(dǎo)的吞噬體破裂及HMGB1誘導(dǎo)的溶酶體穩(wěn)定性破壞密切相關(guān)。2T細(xì)胞的活化與分化活化的DCs通過遷移至引流淋巴結(jié)（dLNs），與初始T細(xì)胞結(jié)合，啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答。這一過程依賴“雙信號(hào)+細(xì)胞因子”的協(xié)同作用。2T細(xì)胞的活化與分化2.1CD8+T細(xì)胞的“第一信號(hào)”與“第二信號(hào)”DCs表面的肽-MHC-I復(fù)合物與初始CD8+T細(xì)胞表面的TCR結(jié)合，提供“第一信號(hào)”（抗原特異性）；CD80/CD86與CD28結(jié)合，提供“第二信號(hào)”（共刺激）。若缺乏第二信號(hào)，T細(xì)胞將發(fā)生凋亡或無能（anergy）。ICD誘導(dǎo)的DCs高表達(dá)CD80/CD86（陽(yáng)性率>85%），確保了CD8+T細(xì)胞的充分活化。此外，CRT暴露可通過增強(qiáng)DCs與T細(xì)胞的免疫突觸（immunologicalsynapse）穩(wěn)定性，延長(zhǎng)TCR-pMHC相互作用時(shí)間（從5分鐘延長(zhǎng)至30分鐘以上），顯著提高T細(xì)胞活化效率。2T細(xì)胞的活化與分化2.2Th1/CTL極化的細(xì)胞因子微環(huán)境ICD誘導(dǎo)的DCs分泌的IL-12是驅(qū)動(dòng)Th1/CTL分化的“關(guān)鍵因子”。IL-12通過STAT4信號(hào)促進(jìn)初始CD4+T細(xì)胞分化為Th1細(xì)胞，分泌IFN-γ；IFN-γ一方面增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的穿孔素/顆粒酶表達(dá)，另一方面抑制Treg細(xì)胞的分化，形成“正反饋循環(huán)”。臨床研究顯示，接受ICD誘導(dǎo)劑化療的黑色素瘤患者，外周血中IFN-γ+CD8+T細(xì)胞比例與無進(jìn)展生存期（PFS）呈正相關(guān)（HR=0.35,P<0.001），證實(shí)了Th1/CTL極化在抗腫瘤免疫中的核心作用。3免疫記憶的形成與維持ICD誘導(dǎo)的適應(yīng)性免疫應(yīng)答不僅包含效應(yīng)期，更形成長(zhǎng)期免疫記憶，這是防止腫瘤復(fù)發(fā)和清除潛伏感染的關(guān)鍵。3免疫記憶的形成與維持3.1記憶T細(xì)胞的分化與歸巢效應(yīng)CD8+T細(xì)胞在清除抗原后，一部分分化為中央記憶T細(xì)胞（Tcm，CD44highCD62LhighCCR7+），主要定居于淋巴結(jié)和骨髓；另一部分分化為效應(yīng)記憶T細(xì)胞（Tem，CD44highCD62Llow），分布于外周組織和黏膜。ICD誘導(dǎo)的DCs分泌的IL-15和IL-7是促進(jìn)Tcm分化的關(guān)鍵細(xì)胞因子：IL-15通過STAT5信號(hào)上調(diào)Bcl-2表達(dá)，抑制T細(xì)胞凋亡；IL-7則促進(jìn)T細(xì)胞增殖與歸巢受體（如CD62L）表達(dá)。在小鼠黑色素瘤模型中，經(jīng)ICD誘導(dǎo)劑處理后，Tcm/Tem比例可達(dá)1:2，而普通凋亡組僅為1:5，且記憶T細(xì)胞在腫瘤再挑戰(zhàn)時(shí)快速擴(kuò)增（擴(kuò)增倍數(shù)>50倍）。3免疫記憶的形成與維持3.2記憶B細(xì)胞與抗體的產(chǎn)生除T細(xì)胞記憶外，ICD還可通過激活濾泡輔助性T細(xì)胞（Tfh，CXCR5+ICOS+）促進(jìn)B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞和記憶B細(xì)胞。ICD釋放的腫瘤抗原被B細(xì)胞BCR內(nèi)吞，經(jīng)MHC-II類分子提呈給Tfh細(xì)胞，在CD40L-CD40和IL-21信號(hào)的共同作用下，B細(xì)胞發(fā)生類別轉(zhuǎn)換（從IgM轉(zhuǎn)為IgG），產(chǎn)生高親和力抗體。這些抗體可通過調(diào)理作用增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬功能，或通過補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性（CDC）殺傷腫瘤細(xì)胞，形成“體液免疫-細(xì)胞免疫”協(xié)同效應(yīng)。03ICD誘導(dǎo)劑及其在疾病治療中的應(yīng)用ICD誘導(dǎo)劑及其在疾病治療中的應(yīng)用基于ICD的機(jī)制，多種ICD誘導(dǎo)劑被開發(fā)并應(yīng)用于臨床，其中腫瘤免疫治療是最具前景的領(lǐng)域。根據(jù)其來源和作用機(jī)制，ICD誘導(dǎo)劑可分為“傳統(tǒng)治療手段重新定義”和“新型靶向制劑”兩大類。1腫瘤免疫治療中的應(yīng)用1.1化學(xué)藥物：蒽環(huán)類與鉑類藥物蒽環(huán)類（阿霉素、表柔比星）是經(jīng)典的ICD誘導(dǎo)劑，通過拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑作用，導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂，引發(fā)ERS和ROS爆發(fā)，進(jìn)而激活CRT暴露、HMGB1釋放和ATP分泌。臨床研究顯示，蒽環(huán)類聯(lián)合PD-1抑制劑在三陰性乳腺癌中客觀緩解率（ORR）達(dá)45%，顯著高于單藥（ORR=20%）。鉑類（奧沙利鉑、順鉑）則通過誘導(dǎo)DNA加合物的形成，激活A(yù)TM/ATR-Chk1/2信號(hào)，增強(qiáng)ICD效應(yīng)。晚期結(jié)直腸癌患者接受奧沙利鉑化療后，外周血中DAMPs水平與T細(xì)胞浸潤(rùn)度呈正相關(guān)，提示ICD在化療增敏中的重要作用。1腫瘤免疫治療中的應(yīng)用1.2放療與放射增敏劑放療通過電離輻射直接殺傷腫瘤細(xì)胞，并導(dǎo)致“遠(yuǎn)端效應(yīng)”（abscopaleffect），即未照射部位的腫瘤縮小，這一效應(yīng)依賴于ICD誘導(dǎo)的系統(tǒng)性免疫應(yīng)答。然而，傳統(tǒng)放療存在“氧增強(qiáng)比”問題，即在乏氧環(huán)境中效果下降。為此，放射增敏劑（如硝基咪唑類、金納米顆粒）被開發(fā)：金納米顆粒通過增強(qiáng)輻射能量沉積，提高ROS產(chǎn)量，使乏氧腫瘤細(xì)胞的ICD發(fā)生率從15%升至60%。臨床前研究顯示，放療聯(lián)合金納米顆粒在肺癌小鼠模型中，腫瘤完全緩解率達(dá)70%，且形成長(zhǎng)期免疫記憶。1腫瘤免疫治療中的應(yīng)用1.3聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑免疫檢查點(diǎn)（如PD-1/PD-L1、CTLA-4）是腫瘤逃逸的關(guān)鍵機(jī)制。ICD誘導(dǎo)劑通過激活T細(xì)胞，打破“免疫靜默”，而免疫檢查點(diǎn)抑制劑則解除T細(xì)胞的“抑制剎車”，二者具有協(xié)同效應(yīng)。CheckMate901研究顯示，晚期尿路上皮癌患者接受阿霉素（ICD誘導(dǎo)劑）聯(lián)合納武利尤單抗（抗PD-1）治療后，中位總生存期（OS）達(dá)15.7個(gè)月，顯著優(yōu)于單純化療（OS=10.5個(gè)月）。這種“ICD激活+免疫檢查點(diǎn)阻斷”的策略已成為腫瘤聯(lián)合治療的標(biāo)準(zhǔn)方案之一。2感染性疾病中的潛在應(yīng)用除腫瘤外，ICD在病毒、細(xì)菌感染性疾病中也展現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。例如，在慢性乙型肝炎（CHB）中，受感染的肝細(xì)胞可通過ICD釋放HBV抗原，激活DCs和HBV特異性CD8+T細(xì)胞，清除病毒復(fù)制模板。研究顯示，經(jīng)奧沙利鉑誘導(dǎo)ICD后，CHB小鼠模型肝組織內(nèi)HBVDNA水平下降2個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)，且血清中HBsAg特異性IgG抗體滴度升高5倍。此外，在結(jié)核分枝桿菌感染中，ICD誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞凋亡可通過CRT暴露增強(qiáng)其抗原提呈功能，促進(jìn)Th1細(xì)胞分化，加速細(xì)菌清除。3疫苗佐劑的應(yīng)用ICD誘導(dǎo)劑可作為新型疫苗佐劑，通過增強(qiáng)抗原的免疫原性，提高疫苗保護(hù)效果。例如，mRNA疫苗（如COVID-19疫苗）中加入ICD誘導(dǎo)劑（如聚I:C），可激活DCs的TLR3-RIG-I信號(hào)，促進(jìn)IFN-α分泌，增強(qiáng)mRNA的翻譯效率和抗原表達(dá)。臨床數(shù)據(jù)顯示，聚I:C佐劑組的mRNA疫苗中和抗體滴度較單純mRNA組高3倍，且記憶B細(xì)胞比例提升2倍。這一策略為腫瘤疫苗（如個(gè)性化新抗原疫苗）的開發(fā)提供了新思路。04挑戰(zhàn)與未來展望挑戰(zhàn)與未來展望盡管ICD在疾病治療中展現(xiàn)出巨大潛力，但其臨床轉(zhuǎn)化仍面臨諸多挑戰(zhàn)：ICD的異質(zhì)性、腫瘤微環(huán)境的抑制性影響、ICD誘導(dǎo)劑的生物安全性等問題亟待解決。未來研究需從以下幾個(gè)方向突破：1ICD的異質(zhì)性與標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)估不同腫瘤細(xì)胞（如黑色素瘤與胰腺癌）對(duì)同一ICD誘導(dǎo)劑的敏感性差異顯著，這與其內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激緩沖能力、ROS清除系統(tǒng)（如谷胱甘肽水平）及DAMPs受體表達(dá)水平有關(guān)。例如，胰腺癌細(xì)胞高表達(dá)GRP78（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶），可抑制UPR通路的激活，導(dǎo)致CRT暴露率不足10%。因此，建立基于腫瘤分子分型的“ICD敏感性預(yù)測(cè)模型”，開發(fā)標(biāo)準(zhǔn)化DAMPs檢測(cè)試劑盒（如便攜式CRT-HMGB1聯(lián)合檢測(cè)試紙），是實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療的前提。2腫瘤微環(huán)境的抑制性影響腫瘤微環(huán)境（TME）中存在多種免疫抑制因素，如Treg細(xì)胞浸潤(rùn)、髓系來源抑制細(xì)胞（MDSCs）擴(kuò)增、血管異常生成等，可削弱ICD誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答。例如，TGF-β可通過抑制DCs的CD80/CD86表達(dá)，阻斷T細(xì)胞活化；缺氧可誘導(dǎo)HIF-1α表達(dá)，抑制DCs的遷移功能。為此，聯(lián)合“TME重塑劑”（如抗TGF-β抗體、抗血管生成藥物貝伐珠單抗）可顯著增強(qiáng)ICD療效。臨床前研究顯示，阿霉素聯(lián)合貝伐珠單抗在肝癌模型中，Treg細(xì)胞比例從25%降至10%，CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)增加3倍。3新型ICD誘導(dǎo)劑的研發(fā)傳統(tǒng)ICD誘導(dǎo)劑（如蒽環(huán)類）存在全身毒性（如心臟毒性）和腫瘤靶向性差的問題。為此，納米遞送系統(tǒng)（如脂質(zhì)體、聚合物納米粒）被用于ICD誘導(dǎo)劑的靶向遞送：通過修飾腫瘤特異性肽（如RGD肽），納米?？芍鲃?dòng)靶向腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞，提高藥物在腫瘤組織的富集效率（從5%提升至4