1.1《質(zhì)量管理發(fā)展及概述》工信部2024年度工業(yè)和信息化質(zhì)量提升與品牌建設(shè)案例2024年，石家莊四藥集團(tuán)憑借獨創(chuàng)的“21235”質(zhì)量風(fēng)險管控模式入選工信部質(zhì)量標(biāo)桿。該模式以參數(shù)放行為核心（制藥行業(yè)最高標(biāo)準(zhǔn)），通過兩套標(biāo)準(zhǔn)、智能評估工具和全流程數(shù)字化支撐，實現(xiàn)從研發(fā)到上市的全鏈條閉環(huán)管理。這也是數(shù)字化時代質(zhì)量管理革新的典型案例。一、質(zhì)量管理發(fā)展進(jìn)程生產(chǎn)者質(zhì)量管理階段（中世紀(jì)）手工業(yè)者憑借多年積累的技藝和經(jīng)驗，對產(chǎn)品從選材到制作全程把控，確保每件產(chǎn)品符合自身對質(zhì)量的高要求。如古代鐵匠，通過反復(fù)錘煉和淬火，憑借手感和火候判斷武器質(zhì)量，質(zhì)量好壞全憑匠人技藝水平。質(zhì)量管理特點：匠人自主把控質(zhì)量01質(zhì)量好壞全憑匠人主觀感受和過往經(jīng)驗，缺乏統(tǒng)一客觀標(biāo)準(zhǔn)，不同匠人制作出的產(chǎn)品質(zhì)量參差不齊。管理方法：主觀經(jīng)驗判斷02如：絲織業(yè)行會、陶瓷與漆器行會、木工與雕刻行會、紡織與日用品行會等。代表組織或人物：各行業(yè)行會03一、質(zhì)量管理發(fā)展進(jìn)程檢驗者質(zhì)量管理階段（19世紀(jì)工業(yè)革命）工業(yè)革命后，機(jī)器大生產(chǎn)出現(xiàn)，產(chǎn)品批量生產(chǎn)，質(zhì)量檢驗從生產(chǎn)環(huán)節(jié)分離，設(shè)立專職檢驗人員。例如在紡織廠，有專人負(fù)責(zé)檢查布匹質(zhì)量，從原材料到成品，逐一檢驗，確保符合要求。質(zhì)量管理特點：質(zhì)量檢驗職能獨立01制定統(tǒng)一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以客觀數(shù)據(jù)和指標(biāo)衡量產(chǎn)品質(zhì)量，如布匹的密度、強(qiáng)度等，不再依賴主觀判斷。不同工廠和批次產(chǎn)品都能按同一標(biāo)準(zhǔn)檢驗，保證產(chǎn)品質(zhì)量一致性，利于市場流通。管理方法：客觀統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)02由弗雷德里克?溫斯洛?泰勒提出，核心是通過科學(xué)方法優(yōu)化作業(yè)流程、制定標(biāo)準(zhǔn)化操作規(guī)范、實行差別計件工資制，以提高生產(chǎn)效率，是現(xiàn)代管理學(xué)的基礎(chǔ)。代表組織或人物：泰勒體系03一、質(zhì)量管理發(fā)展進(jìn)程統(tǒng)計質(zhì)量管理階段（二戰(zhàn)）二戰(zhàn)期間，軍工產(chǎn)品對質(zhì)量要求極高，統(tǒng)計質(zhì)量管理方法在軍工生產(chǎn)中廣泛應(yīng)用，保障武器裝備質(zhì)量。質(zhì)量管理特點：民營企業(yè)轉(zhuǎn)軍工01引入數(shù)理統(tǒng)計方法，通過抽樣檢驗和數(shù)據(jù)分析，預(yù)測產(chǎn)品質(zhì)量波動，提前發(fā)現(xiàn)問題。管理方法：數(shù)理統(tǒng)計方法應(yīng)用021920年代，美國貝爾實驗室的道奇（HaroldF.Dodge）和羅米格（HarryG.Romig）提出抽樣檢驗理論，用于工業(yè)質(zhì)量控制。代表組織或人物：貝爾實驗室03一、質(zhì)量管理發(fā)展進(jìn)程全面質(zhì)量管理階段（二十世紀(jì)中期）強(qiáng)調(diào)質(zhì)量是企業(yè)全員、全過程、全要素共同作用的結(jié)果，需全員參與、全過程控制、全面管理。企業(yè)從原材料采購到產(chǎn)品銷售，每個環(huán)節(jié)都納入質(zhì)量管理體系，形成閉環(huán)。質(zhì)量管理特點：質(zhì)量是體系運行結(jié)果01PDCA循環(huán)即計劃、執(zhí)行、檢查、處理，企業(yè)不斷循環(huán)此過程，持續(xù)改進(jìn)質(zhì)量管理體系。管理方法：PDCA循環(huán)02代表組織或人物：戴明、朱蘭、石川馨03一、質(zhì)量管理發(fā)展進(jìn)程標(biāo)準(zhǔn)化全面質(zhì)量管理階段（全球化時代）從單純結(jié)果質(zhì)量控制轉(zhuǎn)向生產(chǎn)過程標(biāo)準(zhǔn)化，通過嚴(yán)格控制生產(chǎn)過程，確保最終產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可靠。例如藥品生產(chǎn)中，嚴(yán)格控制溫度、濕度、潔凈度等參數(shù)，保證藥品質(zhì)量一致性。質(zhì)量管理特點：過程標(biāo)準(zhǔn)化質(zhì)量01六西格瑪是通過數(shù)據(jù)和統(tǒng)計方法精準(zhǔn)解決高影響問題，適用于追求極致效率與質(zhì)量的組織。ISO9000，通過標(biāo)準(zhǔn)化體系確保組織穩(wěn)定輸出合格產(chǎn)品與服務(wù)，是全球化商業(yè)活動的“通用語言”。管理方法：六西格瑪、ISO900002代表組織或人物：ISO組織、各質(zhì)量協(xié)會03二、質(zhì)量管理相關(guān)概念(

Intemational

Organization

for

Standardiztion,

ISO)

對質(zhì)量的定義：客體的一組固有特性滿足要求的程度。質(zhì)量就是穩(wěn)定，就是產(chǎn)品的所有需要測量的維度能夠穩(wěn)定重復(fù)再現(xiàn)。就是指管理者對所擁有的企業(yè)內(nèi)外部資源進(jìn)行配置，

實現(xiàn)質(zhì)量目標(biāo)(

Quality

Ojective)的全部活動。世界標(biāo)準(zhǔn)化組織質(zhì)量管理業(yè)內(nèi)認(rèn)為質(zhì)量管理業(yè)內(nèi)認(rèn)為三、質(zhì)量體系概念是為確保質(zhì)量管理工作的開展，實現(xiàn)既定的質(zhì)量目標(biāo)，確保產(chǎn)品質(zhì)量滿足規(guī)定的或潛在的要求，由“人、機(jī)、料、法、環(huán)、測”等資源構(gòu)成的有機(jī)體。5M1E法Measurement測Man人Machine機(jī)Material料Method法Environment環(huán)人機(jī)料法環(huán)測是質(zhì)量管理體系中控制生產(chǎn)過程的六大要素。綜合管理和優(yōu)化這些要素，可提升生產(chǎn)效率、保障產(chǎn)品質(zhì)量、降低不良品率，實現(xiàn)生產(chǎn)過程的規(guī)范化與標(biāo)準(zhǔn)化。質(zhì)量管理體系本節(jié)課我們學(xué)習(xí)了質(zhì)量管理發(fā)展的5個階段。需要大家掌握質(zhì)量與質(zhì)量管理的相關(guān)定義。藥品作為一種特殊商品，

其質(zhì)量的優(yōu)劣與人們的生命健康密切相關(guān)，因此，藥品的質(zhì)量管理工作成

為醫(yī)藥行業(yè)重要的工作之一?，F(xiàn)在，人類社會對質(zhì)量與質(zhì)量管理的理解已經(jīng)進(jìn)人全面質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)化管理階段，而GMP就是全面質(zhì)量管理的標(biāo)準(zhǔn)化管理在制藥行業(yè)的具體體現(xiàn)。藥品生產(chǎn)企業(yè)只有在進(jìn)行全面質(zhì)量管理工作的同時，貫徹GMP標(biāo)準(zhǔn)，才能夠更好地確保藥品質(zhì)量與質(zhì)量安全，不斷提高藥品質(zhì)量與質(zhì)量安全水平。請結(jié)合歷史實際案例，分析對比中西方藥學(xué)質(zhì)量管理的發(fā)展差異（如中藥現(xiàn)代化與化藥GMP的融合問題），并作出思維導(dǎo)圖。1.2全面質(zhì)量管理中世紀(jì)生產(chǎn)者質(zhì)量管理工業(yè)革命檢驗者質(zhì)量管理二戰(zhàn)統(tǒng)計質(zhì)量管理二十世紀(jì)中期全面質(zhì)量管理全球化標(biāo)準(zhǔn)化全面質(zhì)量管理一、全面質(zhì)量管理定義全面質(zhì)量管理（TotalQualityManagement）TQM：以企業(yè)為主體，建立質(zhì)量體系把全體員工組織起來，綜合運用管理技術(shù)、專業(yè)技術(shù)與現(xiàn)代化管理方法，努力控制各種因素，提高商品、工作服務(wù)管理水平，把企業(yè)內(nèi)各部門的研制質(zhì)量、維持質(zhì)量和提高質(zhì)量的活動構(gòu)成為一體的一種有效的體系，以最經(jīng)濟(jì)的手段，為用戶提供滿意的商品和服務(wù)，并取得良好的社會和經(jīng)濟(jì)效益的全企業(yè)、全員、全過程的科學(xué)質(zhì)量管理活動。二、全面質(zhì)量管理中心思想全過程控制全員參與全方位體系從研發(fā)到售后全鏈條管理，研發(fā)階段注重創(chuàng)新與質(zhì)量平衡。生產(chǎn)環(huán)節(jié)嚴(yán)格把控工藝流程，確保產(chǎn)品符合設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)。售后服務(wù)及時反饋問題，為產(chǎn)品改進(jìn)提供依據(jù)。設(shè)計階段優(yōu)化產(chǎn)品結(jié)構(gòu)，提高產(chǎn)品可靠性。物料采購嚴(yán)格篩選供應(yīng)商，確保原材料質(zhì)量。工藝改進(jìn)提升生產(chǎn)效率與產(chǎn)品質(zhì)量。專題管控針對質(zhì)量問題專項研究，如質(zhì)量改進(jìn)小組。技術(shù)因素：如設(shè)施設(shè)備、材料工藝等。人方面的：即操作者、維護(hù)和管理人員。三、全面質(zhì)量管理的標(biāo)準(zhǔn)化標(biāo)準(zhǔn)：國家質(zhì)量協(xié)會定義標(biāo)準(zhǔn)為對重復(fù)性事物和概念的統(tǒng)一規(guī)定，確保質(zhì)量一致性。此定義強(qiáng)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一性和規(guī)范性，為質(zhì)量管理提供明確依據(jù)。標(biāo)準(zhǔn)化：標(biāo)準(zhǔn)化是穩(wěn)定的質(zhì)量管理系統(tǒng)的保障，是提高產(chǎn)品質(zhì)量和發(fā)展產(chǎn)品品種的重要手段。企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)化的基本任務(wù)就是結(jié)合企業(yè)的各項工作，特別是全面質(zhì)量管理。但是，各個企業(yè)全面質(zhì)量管理的要求不盡相同，為此通過制定和貫徹統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)，比如GMP、ISO9001等，使企業(yè)的生產(chǎn)質(zhì)量管理方面的標(biāo)準(zhǔn)得以統(tǒng)一，更加客觀統(tǒng)一地改進(jìn)質(zhì)量，

從而獲得業(yè)內(nèi)的認(rèn)可，提高效率，降低成本，以最少的投入實現(xiàn)企業(yè)的質(zhì)量目標(biāo)。三、全面質(zhì)量管理的標(biāo)準(zhǔn)化原理名稱核心作用應(yīng)用場景示例最佳協(xié)調(diào)原理平衡生產(chǎn)/設(shè)計/銷售系統(tǒng)車間排產(chǎn)優(yōu)化簡化統(tǒng)一原理復(fù)雜工藝標(biāo)準(zhǔn)化操作滅菌參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)化分解合成原理質(zhì)量要素模塊化管控包材質(zhì)量分項檢測優(yōu)選再現(xiàn)原理最佳實踐固化推廣偏差處理SOP制定穩(wěn)定過渡原理標(biāo)準(zhǔn)迭代保持兼容性GMP版本升級過渡標(biāo)準(zhǔn)化的基本原理三、全面質(zhì)量管理的標(biāo)準(zhǔn)化標(biāo)準(zhǔn)的類型標(biāo)準(zhǔn)的類型總體上可以劃分為3大類：技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)、管理標(biāo)準(zhǔn)和工作標(biāo)準(zhǔn)。技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)包括基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)、方法標(biāo)準(zhǔn)、工藝標(biāo)準(zhǔn)、設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)、安全衛(wèi)生與環(huán)境標(biāo)準(zhǔn)等。管理標(biāo)準(zhǔn)包括管理業(yè)務(wù)標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)，程序標(biāo)準(zhǔn)等。工作標(biāo)準(zhǔn)包括專用工作標(biāo)準(zhǔn)、通用工作標(biāo)準(zhǔn)、管理工作標(biāo)準(zhǔn)等。三、全面質(zhì)量管理的標(biāo)準(zhǔn)化標(biāo)準(zhǔn)化與TQM融合標(biāo)準(zhǔn)化為TQM提供明確的質(zhì)量要求與操作規(guī)范。通過標(biāo)準(zhǔn)化確保產(chǎn)品質(zhì)量一致性，為TQM實施奠定基礎(chǔ)。標(biāo)準(zhǔn)化體系是TQM落地的重要支撐。0102TQM理念推動企業(yè)不斷優(yōu)化標(biāo)準(zhǔn)化體系。通過TQM持續(xù)改進(jìn)，提升標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)性與有效性。TQM與標(biāo)準(zhǔn)化相互促進(jìn)，共同提升企業(yè)質(zhì)量管理水平。以標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)以TQM為動力本節(jié)課我們圍繞全面質(zhì)量管理（TQM）進(jìn)行學(xué)習(xí)，TQM是以顧客為中心，通過全員參與、全過程控制和全方位系統(tǒng)化方法實現(xiàn)質(zhì)量持續(xù)改進(jìn)的管理體系。其標(biāo)準(zhǔn)化以統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)（如GMP）為核心，通過協(xié)調(diào)、簡化、分解等五大原理，建立技術(shù)、管理、工作三類標(biāo)準(zhǔn)，形成穩(wěn)定質(zhì)量體系，實現(xiàn)“過程質(zhì)量”向“標(biāo)準(zhǔn)化質(zhì)量”的躍升，最終達(dá)成質(zhì)量可復(fù)制、可追溯、可優(yōu)化的目標(biāo)。請結(jié)合藥學(xué)專業(yè)知識與實踐，論述全面質(zhì)量管理（TQM）在藥品研發(fā)、生產(chǎn)、流通及臨床使用全生命周期中的核心價值。具體要求：分析至少三個關(guān)鍵環(huán)節(jié)中TQM的具體實施策略，探討如何通過全員參與、全過程控制、全方位系統(tǒng)化管理實現(xiàn)藥品質(zhì)量的持續(xù)改進(jìn)，并結(jié)合當(dāng)前藥學(xué)領(lǐng)域的新技術(shù)（如AI輔助研發(fā)、智能制藥）提出TQM的創(chuàng)新應(yīng)用方向。1.3質(zhì)量控制與質(zhì)量保證2024年，某制藥企業(yè)生產(chǎn)的一批口服固體制劑成品，在放行前的抽檢中被QC部門檢出溶出度不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。該企業(yè)QA部門審核相關(guān)文件后不予以放行。由此避免了的一場藥品質(zhì)量風(fēng)險事故。一、QA與QC的基本概念質(zhì)量保證（QualityAssurance,QA）ISO9000將其定義為質(zhì)量管理的一部分，

致力于提供符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品。在標(biāo)準(zhǔn)化全面質(zhì)量管理時代，QA就是指藥品生產(chǎn)企業(yè)按照客戶(包括藥品監(jiān)管部門等)的標(biāo)準(zhǔn)，建立質(zhì)量管理體系，并按照客戶的標(biāo)準(zhǔn)運行這個體系，生產(chǎn)出符合客戶標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品的全部活動(工作)。指為了使產(chǎn)品或服務(wù)符合規(guī)定的質(zhì)量要求，并提供足夠的置信度所必須進(jìn)行的一切有計劃的、系統(tǒng)的活動。一、QA與QC的基本概念質(zhì)量控制（QualityControl,QC）質(zhì)量管理體系、QA體系開始運行后，各個要素、各項功能和指標(biāo)有沒有達(dá)到規(guī)定要求，距離客戶規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)要求差距情況，都必須進(jìn)行不斷的測量和評估，并提出結(jié)論和解決方案，這個過程就是質(zhì)量控制。QC是指QM（質(zhì)量管理）或者QA（質(zhì)量保證）為達(dá)到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所采取的作業(yè)技術(shù)和活動。二、QA與QC的職能定位0102質(zhì)量保證工作性質(zhì)質(zhì)量控制工作性質(zhì)質(zhì)量保證的工作性質(zhì)是預(yù)防性與系統(tǒng)性的，通過建立完善的體系和流程，提前預(yù)防質(zhì)量問題的發(fā)生，從整體架構(gòu)上保障質(zhì)量。質(zhì)量控制的工作性質(zhì)是檢測性與操作性的，主要通過具體的檢測手段和操作流程，對產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量檢測，確保符合要求。工作性質(zhì)對比二、QA與QC的職能定位工作實施階段對比質(zhì)量保證實施階段質(zhì)量保證貫穿全生命周期，從研發(fā)階段開始介入，到生產(chǎn)過程中的把控，再到產(chǎn)品流通環(huán)節(jié)的監(jiān)督，全方位保障質(zhì)量。質(zhì)量控制實施階段質(zhì)量控制主要針對關(guān)鍵節(jié)點，如原料入廠、中間品生產(chǎn)以及成品環(huán)節(jié)，對這些關(guān)鍵點進(jìn)行嚴(yán)格檢測與控制，確保產(chǎn)品質(zhì)量。二、QA與QC的職能定位工作角色對比質(zhì)量保證人員角色質(zhì)量保證涉及質(zhì)量受權(quán)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人，負(fù)責(zé)整體質(zhì)量決策；QA專員，具體執(zhí)行各環(huán)節(jié)質(zhì)量保證相關(guān)工作，把控質(zhì)量體系運行。質(zhì)量控制人員角色質(zhì)量控制有QC檢驗員，負(fù)責(zé)具體的產(chǎn)品質(zhì)量檢測工作；實驗室主管，管理實驗室檢測流程與人員，確保檢測結(jié)果準(zhǔn)確。0102二、QA與QC的職能定位主要方法工具應(yīng)用工具類型QA常用工具QC常用工具流程管理-偏差處理流程（DeviationHandling）

-變更控制（ChangeControl）

-CAPA管理系統(tǒng)。-高效液相色譜（HPLC）

-氣相色譜（GC）

-近紅外光譜（NIR）。數(shù)據(jù)分析-風(fēng)險優(yōu)先級數(shù)（RPN）計算

-趨勢分析（TrendAnalysis）

-質(zhì)量回顧報告（QbR）。-統(tǒng)計過程控制（SPC）

-超標(biāo)結(jié)果（OOS）調(diào)查

-數(shù)據(jù)可靠性（DR）核查。法規(guī)關(guān)聯(lián)-ICHQ9（風(fēng)險管理）

-GMP（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范）

-GDP（數(shù)據(jù)管理規(guī)范）。-ICHQ2（分析方法驗證）

-《中國藥典》

-GLP（實驗室管理規(guī)范）。三、QM、QA、GMP與QC之間的關(guān)系確保方針得以貫徹定義保證質(zhì)量的總方針質(zhì)量保證的一部分GMP的一部分，主要根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)對環(huán)境、設(shè)施、原輔料、產(chǎn)品進(jìn)行檢驗本節(jié)課學(xué)習(xí)了QA與QC定義，QA聚焦體系預(yù)防，通過建立和維護(hù)質(zhì)量管理體系，確保產(chǎn)品質(zhì)量符合法規(guī)要求并提供內(nèi)外部信任。QC專注過程控制，依托各種檢驗技術(shù)實現(xiàn)過程監(jiān)控，確保產(chǎn)品合規(guī)。兩者構(gòu)成藥品質(zhì)量管理的雙重保障。請根據(jù)課程所學(xué)內(nèi)容，繪制一份QA與QC的職能定位的對比思維導(dǎo)圖。1..4質(zhì)量風(fēng)險管理2005

年11月9日，國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會(ICH)發(fā)布了：《質(zhì)量風(fēng)險管理)

》(ICH-09)指南文件。正式在人用藥品領(lǐng)城引人質(zhì)量風(fēng)險管理的概念。2021年11月18日。ICH發(fā)布了新版ICH9(R1)《質(zhì)量風(fēng)險管理》指南，明確制藥企業(yè)必須對藥品整個生命周期根據(jù)科學(xué)知識及經(jīng)驗對質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評估，并最終與保護(hù)患者的目標(biāo)相關(guān)聯(lián)。0藥品質(zhì)量風(fēng)險管理(Qualiy

Risk

Mangret.

QRM)

一、質(zhì)量風(fēng)險管理的定義藥品研發(fā)藥品上市藥品生產(chǎn)藥品銷售藥品退市藥品生命周期管理是指在藥品的整個生命周期(包括從最初的研發(fā)、上市、生產(chǎn)、銷售一直到最終從市場消失的全部過程)中對產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行風(fēng)險評估、控制、溝通和審核的系統(tǒng)過程，旨在將各類不確定因素產(chǎn)生的結(jié)果控制在預(yù)期可接受范圍內(nèi)，以確保產(chǎn)品質(zhì)量符合要求。二、質(zhì)量風(fēng)險管理的意義在藥品的整個生命周期內(nèi)，可以將質(zhì)量風(fēng)險管理應(yīng)用于與藥物質(zhì)量相關(guān)的所有方面。包括原料、溶劑、輔料、藥品(醫(yī)療)產(chǎn)品、生物和生物技術(shù)產(chǎn)品中原料、溶劑、輔料、包裝和標(biāo)簽材料的使用，開發(fā)、生產(chǎn)、發(fā)放和檢查及遞交過程。應(yīng)用廣泛質(zhì)量風(fēng)險管理助力科學(xué)決策，降低生產(chǎn)偏差與污染風(fēng)險，如共線生產(chǎn)中通過風(fēng)險評估與控制，保障不同藥品批次質(zhì)量，避免交叉污染，提升生產(chǎn)效率與產(chǎn)品質(zhì)量。科學(xué)決策通過風(fēng)險分級控制，精準(zhǔn)識別藥品質(zhì)量潛在風(fēng)險，采取針對性措施，確保用藥安全，如嚴(yán)格控制高風(fēng)險藥品雜質(zhì)含量，守護(hù)患者健康?；颊弑Ｗo(hù)三、質(zhì)量風(fēng)險管理的基本程序啟動質(zhì)量風(fēng)險管理程序風(fēng)險管理結(jié)果風(fēng)險評估風(fēng)險控制風(fēng)險審核風(fēng)險識別風(fēng)險分析風(fēng)險評價風(fēng)險降低風(fēng)險接受事件審核風(fēng)險的溝通風(fēng)險管理工具不接受質(zhì)量風(fēng)險管理過程包括啟動質(zhì)量風(fēng)險管理過程、風(fēng)險評估、風(fēng)險控制、質(zhì)量風(fēng)險管理程序的輸出/結(jié)果、風(fēng)險回顧以及貫穿管理過程始終的風(fēng)險溝通環(huán)節(jié)。三、質(zhì)量風(fēng)險管理的基本程序風(fēng)險啟動的觸發(fā)條件包括偏差、變更、投訴、新增設(shè)備等，這些因素都可能引發(fā)質(zhì)量風(fēng)險評估的需求。識別：通過分析歷史數(shù)據(jù)、運用風(fēng)險管理工具，識別潛在風(fēng)險。分析：從可能性（O）、嚴(yán)重性（S）、可檢測性（D）三個維度對風(fēng)險進(jìn)行評估。評價：采用定性（高/中/低）或定量（RPN=S×O×D）的方法和工具對風(fēng)險進(jìn)行分級。降低：通過優(yōu)化工藝、增加檢測等措施降低風(fēng)險，如應(yīng)用故障模式與影響分析（FMEA）。接受：當(dāng)風(fēng)險降低至可接受水平時，批準(zhǔn)相關(guān)措施的實施。質(zhì)量風(fēng)險溝通，是指風(fēng)險決策者和其他人員共享質(zhì)量風(fēng)險險管理的相關(guān)信息。各方可在風(fēng)險管理管理過程任何階段進(jìn)行溝通。定期回顧審核已采取措施的有效性，并根據(jù)實際情況更新風(fēng)險評估，以適應(yīng)不斷變化的環(huán)境。風(fēng)險啟動風(fēng)險評估風(fēng)險控制風(fēng)險溝通風(fēng)險回顧四、質(zhì)量風(fēng)險管理的工具失敗模式與效應(yīng)分析（FMEA）FMEA用于工藝或設(shè)備失效分析，通過計算風(fēng)險優(yōu)先數(shù)（RPN=S×O×D），優(yōu)先處理高風(fēng)險項。魚骨圖（石川馨圖）魚骨圖用于根因分析，如偏差調(diào)查，從人、機(jī)、料、法、環(huán)、測六個維度進(jìn)行分析。危害與可操作性分析（HAZOP）HAZOP用于復(fù)雜系統(tǒng)的危害分析，主要應(yīng)用在化工裝置新建和改造涉及過程中，通過系統(tǒng)分析發(fā)現(xiàn)并解決潛在的裝置安全和可操作性問題。危害分析與關(guān)鍵的控制（HACCP）HACCP是關(guān)鍵控制點監(jiān)控的工具，常用于無菌工藝等場景，其7步驟包括危害分析、關(guān)鍵控制點（CCP）確定、限值設(shè)定等。5Why分析法5Why分析法通過連續(xù)追問“為什么”，追溯問題的根本原因。本節(jié)課系統(tǒng)解析藥品質(zhì)量風(fēng)險管理（QRM）定義、質(zhì)量風(fēng)險管理的基本程序與常見工具，質(zhì)量風(fēng)險管理是貫穿藥品生命周期的管理方法，是一個動態(tài)的、持續(xù)改進(jìn)的過程?？茖W(xué)合理的進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險管理能夠培養(yǎng)科學(xué)決策能力，助力合規(guī)生產(chǎn)與風(fēng)險最小化平衡，為藥品質(zhì)量保障提供方法論支撐。請查閱文獻(xiàn)尋找關(guān)于質(zhì)量風(fēng)險管理工具應(yīng)用的案例，通過閱讀文獻(xiàn)，結(jié)合案例情況對文獻(xiàn)中所使用的工具進(jìn)行簡要說明。1.5魚骨圖的應(yīng)用實例分析啟動質(zhì)量風(fēng)險管理程序風(fēng)險管理結(jié)果風(fēng)險評估風(fēng)險控制風(fēng)險審核風(fēng)險識別風(fēng)險分析風(fēng)險評價風(fēng)險降低風(fēng)險接受事件審核風(fēng)險的溝通風(fēng)險管理工具不接受[1]基于質(zhì)量風(fēng)險管理的我國藥品GMP檢查研究[J].沈陽藥科大學(xué)學(xué)報,2024,41(1):121-127.一、魚骨圖的定義魚骨圖（特性要因圖）：就是能一目了然的表示出結(jié)果（產(chǎn)品的特性）、原因（影響特性的要因）二者之間的關(guān)系的圖形魚骨圖由問題特性（魚頭）、要因分類（大骨）、具體原因（小骨）三要素構(gòu)成，清晰呈現(xiàn)問題與原因的關(guān)系。畫出的圖形類似魚骨，所以又稱為魚骨圖。二、魚骨圖的制作5M1E法中要因中要因特性問題中要因中要因中要因中要因中要因中要因測Measurement料Measurement環(huán)Envieronment機(jī)Machine法Methods人man小要因小要因小要因小要因小要因特性（問題點）的判斷畫出大要因（大骨）畫中、小要因（中骨、小骨）確認(rèn)要因篩選真因三、魚骨圖案例設(shè)定及分析事件后果某降壓藥片拆零存放后粘連變色。有效成分降解，患者用藥安全風(fēng)險。三、魚骨圖案例設(shè)定及分析藥品拆零受潮變質(zhì)包裝材料密封性弱環(huán)境人員方法物料設(shè)備藥物具有吸濕性倉庫通風(fēng)設(shè)備老化環(huán)境濕度監(jiān)測儀故障儲存知識培訓(xùn)不足未按照規(guī)定密封藥品質(zhì)量意識薄弱藥品拆零保存的SMP不夠完善拆零儲存SOP不夠完善儲藏環(huán)境未達(dá)到要求運輸過程藥品受潮分裝藥盒密閉性差四、案例事件改進(jìn)措施人員培訓(xùn)加強(qiáng)倉庫管理人員培訓(xùn)，強(qiáng)化操作規(guī)范意識，確保藥品儲存密封操作準(zhǔn)確無誤。01設(shè)備更新及時更換老化通風(fēng)設(shè)備，升級濕度控制系統(tǒng)，保證倉庫濕度符合藥品儲存要求。02包裝優(yōu)化選擇密封性更好的包裝材料，提高藥品抗潮能力，從源頭降低受潮風(fēng)險。03環(huán)境監(jiān)測增設(shè)濕度監(jiān)測設(shè)備，實時監(jiān)控倉庫濕度，遇異常及時預(yù)警并采取措施，保障藥品儲存環(huán)境。04文件更新更新完善藥品拆零保存的SOP文件更新完善藥品拆零保存的SMP文件05本節(jié)課系統(tǒng)講解魚骨圖的定義、制作方法及藥品質(zhì)量風(fēng)險管理應(yīng)用，結(jié)合藥品受潮變質(zhì)案例，通過人、機(jī)、料、法、環(huán)、測六大維度歸因分析，強(qiáng)化ICHQ9工具選擇原則與GMP規(guī)范銜接，培養(yǎng)結(jié)構(gòu)化風(fēng)險根因追溯能力，提升學(xué)生的問題分析能力。某片劑車間生產(chǎn)的藥片硬度不達(dá)標(biāo)，經(jīng)檢查是因為水分過大請以小組討論試分析原因繪制魚骨圖，并制定改進(jìn)措施用魚骨圖分析下面案例2.質(zhì)量控制實驗室藥品檢驗是保證藥品質(zhì)量的重要措施和有效手段，對防止不合格原料或中間體進(jìn)入下一環(huán)節(jié)，杜絕不合格藥品出廠銷售起到重要作用。我國《藥品管理法》規(guī)定，未經(jīng)檢驗的藥品不得銷售，否則，按假藥論處。藥品質(zhì)量控制實驗室是進(jìn)行藥品檢驗的場所。藥品質(zhì)量檢驗的重要性《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）》（2010年版）規(guī)定：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年版）第217條~第227條對質(zhì)量控制實驗室的管理作出了規(guī)定，包括：人員文件取樣檢驗留樣試劑、試液、培養(yǎng)基和檢定菌管理標(biāo)準(zhǔn)品和對照品管理010203一、對人員的要求實驗室應(yīng)具有足夠數(shù)量的檢驗人員。

質(zhì)量控制負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)具有足夠的管理實驗室的資質(zhì)和經(jīng)驗，可以管理同一企業(yè)的一個或多個實驗室。質(zhì)量控制實驗室的檢驗人員至少應(yīng)當(dāng)具有相關(guān)專業(yè)中專或高中以上學(xué)歷，并經(jīng)過與所從事的檢驗操作相關(guān)的實踐培訓(xùn)且通過考核。二、對文件的要求質(zhì)量控制室文件質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)取樣操作規(guī)程和記錄檢驗操作規(guī)程和記錄檢驗報告或證書必要的環(huán)境監(jiān)測操作規(guī)程、記錄和報告必要的檢驗方法驗證報告和記錄儀器校準(zhǔn)和設(shè)備使用、清潔、維護(hù)的操作規(guī)程及記錄三、對取樣的要求質(zhì)量管理部門的人員有權(quán)進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)和倉儲區(qū)進(jìn)行取樣及調(diào)查按照經(jīng)批準(zhǔn)的操作規(guī)程取樣，操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)詳細(xì)規(guī)定取樣方法應(yīng)當(dāng)科學(xué)、合理，以保證樣品的代表性留樣應(yīng)當(dāng)能夠代表被取樣批次的產(chǎn)品或物料樣品的容器應(yīng)當(dāng)貼有標(biāo)簽樣品應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的貯存要求保存經(jīng)授權(quán)的取樣人所用器具樣品量取樣方法分樣的方法存放樣品容器的類型和狀態(tài)取樣后剩余部分及樣品的處置和標(biāo)識取樣注意事項貯存條件取樣要求取樣器具的清潔方法和貯存要求四、對檢驗的要求檢驗應(yīng)當(dāng)有書面操作規(guī)程，規(guī)定所用方法、儀器和設(shè)備，確保檢驗過程的一致性和可靠性。檢驗操作規(guī)程檢驗的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)有記錄并應(yīng)當(dāng)復(fù)核，確保結(jié)果與記錄一致，所有計算均應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格核對。檢驗記錄要求質(zhì)量控制實驗室應(yīng)當(dāng)建立檢驗結(jié)果超標(biāo)調(diào)查的操作規(guī)程，確保檢驗過程的可追溯性。檢驗可追溯性五、對留樣的要求成品留樣每批藥品均應(yīng)當(dāng)有留樣留樣的包裝形式應(yīng)當(dāng)與藥品市售包裝形式相同，原料藥可采用模擬包裝留樣數(shù)量至少應(yīng)當(dāng)能夠確保完成兩次全檢（無菌檢查和熱原檢查等除外）保存期間內(nèi)至少應(yīng)當(dāng)每年對留樣進(jìn)行一次目檢觀察留樣觀察應(yīng)當(dāng)有記錄留樣應(yīng)當(dāng)按照注冊批準(zhǔn)的貯存條件至少保存至藥品有效期后一年如企業(yè)終止藥品生產(chǎn)或關(guān)閉的，應(yīng)當(dāng)將留樣轉(zhuǎn)交受權(quán)單位保存，并告知當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門，以便在必要時可隨時取得留樣。五、對留樣的要求物料留樣制劑生產(chǎn)用每批原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料均應(yīng)當(dāng)有留樣。物料的留樣量應(yīng)當(dāng)至少滿足鑒別的需要用于制劑生產(chǎn)的原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料的留樣應(yīng)當(dāng)至少保存至產(chǎn)品放行后二年。如果物料的有效期較短，則留樣時間可相應(yīng)縮短物料的留樣應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的條件貯存，必要時還應(yīng)當(dāng)適當(dāng)包裝密封六、對試劑、試液、培養(yǎng)基和檢定菌的管理要求試劑、試液1.應(yīng)當(dāng)從可靠的供應(yīng)商處采購，必要時對供應(yīng)商進(jìn)行評估。2.應(yīng)當(dāng)有接收記錄，必要時，標(biāo)注接收日期。3.應(yīng)當(dāng)按規(guī)定配制、貯存和使用試劑。特殊情況下需要進(jìn)行鑒別或其他檢驗。4.試劑、試液應(yīng)存放在專門的可控制區(qū)域，有專人管理。5.試液應(yīng)當(dāng)標(biāo)注配制批號、配制日期和配制人員姓名。六、對試劑、試液、培養(yǎng)基和檢定菌的管理要求培養(yǎng)基1.應(yīng)當(dāng)有培養(yǎng)基的配制（包括滅菌）記錄和使用記錄。2.配制的培養(yǎng)基應(yīng)當(dāng)進(jìn)行適用性檢查，并有相關(guān)記錄。六、對試劑、試液、培養(yǎng)基和檢定菌的管理要求檢定菌1.應(yīng)建立檢定菌保存、傳代、使用、銷毀的操作規(guī)程和相應(yīng)記錄；2.應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識；3.應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的條件貯存。七、對標(biāo)準(zhǔn)品和對照品的管理要求1.按照規(guī)定貯存和使用2.應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識3.企業(yè)自制標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及制備、鑒別、檢驗、批準(zhǔn)和貯存的操作規(guī)程，并用法定標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌愤M(jìn)行標(biāo)化，并確定有效期。4.通過定期標(biāo)化證明其效價或含量在有效期內(nèi)保持穩(wěn)定。5.標(biāo)化的過程和結(jié)果應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的記錄。質(zhì)量控制實驗室是藥品安全的“守門人”，需嚴(yán)格遵循GMP規(guī)范；人員資質(zhì)、文件完整性、取樣代表性是實驗室管理的三大基石；留樣與試劑管理直接影響檢驗結(jié)果的可信度，需系統(tǒng)化控制。某企業(yè)需對一批新采購的原料藥進(jìn)行取樣，質(zhì)量管理部門人員在取樣時應(yīng)遵守哪些關(guān)鍵要求？請列舉至少3項。1.取樣方法應(yīng)科學(xué)、合理，保證樣品的代表性。2.樣品容器需貼有標(biāo)簽，標(biāo)明必要信息（如批號、取樣日期等）。3.取樣后剩余部分及樣品需按規(guī)定處置和標(biāo)識，并按照規(guī)定的貯存條件保存。參考答案3.持續(xù)穩(wěn)定性考察

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年版）第231條~第239條對持續(xù)穩(wěn)定性考察作出了相關(guān)規(guī)定。一、持續(xù)穩(wěn)定性考察的定義在有效期內(nèi)監(jiān)控已上市藥品的質(zhì)量，以發(fā)現(xiàn)藥品與生產(chǎn)相關(guān)的穩(wěn)定性問題（如雜質(zhì)含量或溶出度特性的變化等），并確定藥品能夠在標(biāo)示的貯存條件下，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項要求。二、持續(xù)穩(wěn)定性考察的要求01020304051.考察目的監(jiān)控已上市銷售藥品的質(zhì)量。2.考察對象主要針對市售包裝，兼顧待包裝產(chǎn)品。3.考察環(huán)境按《中國藥典》規(guī)定條件進(jìn)行。4.考察項目考察項目應(yīng)能反映藥品質(zhì)量變化情況。5.考察批次通常情況下，每種規(guī)格、每種內(nèi)包裝形式的藥品，至少每年應(yīng)當(dāng)考察一個批次，除非當(dāng)年沒有生產(chǎn)。二、持續(xù)穩(wěn)定性考察的要求某些情況下，持續(xù)穩(wěn)定性考察中應(yīng)當(dāng)額外增加批次1.企業(yè)新產(chǎn)品以及合同加工產(chǎn)品確定有效期與貯存運輸條件提供科學(xué)數(shù)據(jù)時。2.為監(jiān)控企業(yè)產(chǎn)品以及合同加工產(chǎn)品在有效期內(nèi)質(zhì)量時。3.由于重大變更或生產(chǎn)和包裝有重大偏差的產(chǎn)品。4.任何采用非常規(guī)工藝重新加工、返工或有回收操作的批次。5.改變主要物料供應(yīng)商時所做驗證的批次。二、持續(xù)穩(wěn)定性考察的要求6.考察時間7.檢測頻次8.樣品用量持續(xù)穩(wěn)定性考察的時間應(yīng)涵蓋藥品有效期。取樣時間參照長期穩(wěn)定性考察時間取樣：每3個月取樣一次，1年后于第18、24、36個月分別取樣檢測，結(jié)果與0月比較。按取樣頻次、考察項目所需的檢驗量、產(chǎn)品批準(zhǔn)上市前預(yù)先確定的產(chǎn)品有效期確定穩(wěn)定性考察所需供試品量。二、持續(xù)穩(wěn)定性考察的要求91011應(yīng)制定考察方案，考察結(jié)果應(yīng)形成報告。用于穩(wěn)定性考察的設(shè)備應(yīng)當(dāng)按要求進(jìn)行確認(rèn)和維護(hù)。關(guān)鍵人員，尤其是質(zhì)量受權(quán)人，應(yīng)了解持續(xù)穩(wěn)定性考察的結(jié)果。1.持續(xù)穩(wěn)定性考察是藥品質(zhì)量全生命周期管理的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其核心目標(biāo)是保障患者用藥安全。2.法規(guī)對考察批次、時間、項目及流程均有嚴(yán)格要求，企業(yè)需制定科學(xué)的方案并嚴(yán)格執(zhí)行。3.需額外增加考察批次的五種情況（如重大變更、返工操作等），體現(xiàn)了風(fēng)險管理與質(zhì)量控制的緊密結(jié)合。根據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年版），請列舉至少三種需要額外增加持續(xù)穩(wěn)定性考察批次的情況，并簡要說明原因。參考答案1.重大變更或生產(chǎn)和包裝的重大偏差：可能影響藥品質(zhì)量穩(wěn)定性，需額外監(jiān)控。2.返工、重新加工或回收操作的批次：非常規(guī)工藝可能引入質(zhì)量風(fēng)險，需針對性考察。3.改變主要物料供應(yīng)商：新供應(yīng)商可能影響物料特性，需驗證批次質(zhì)量穩(wěn)定性。4.變更控制概念

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年版）第240條~第246條對變更控制作出了相關(guān)規(guī)定。一、變更的概念“變更”是指對已批準(zhǔn)的藥品生產(chǎn)工藝、設(shè)備、物料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法、操作規(guī)程、廠房設(shè)施等任何可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的要素進(jìn)行的修改或調(diào)整?！白兏刂啤笔荊MP質(zhì)量管理體系的核心組成部分，其目的是確保任何變更均經(jīng)過科學(xué)評估和嚴(yán)格審批，避免對藥品質(zhì)量、安全性或有效性產(chǎn)生負(fù)面影響。二、變更的類型變更類型對產(chǎn)品質(zhì)量的影響典型示例審批要求微小變更沒有影響職責(zé)變更、文件變更企業(yè)控制主要變更有直接或間接影響關(guān)鍵生產(chǎn)條件變更、物料供應(yīng)商變更企業(yè)風(fēng)險評估，報藥監(jiān)部門備案重大變更有重大影響生產(chǎn)工藝變更、直接接觸藥品包裝材料變更報藥監(jiān)部門批準(zhǔn)三、變更的流程相關(guān)部門（如生產(chǎn)、質(zhì)量、研發(fā)）提出變更需求，填寫《變更申請單》質(zhì)量管理部門組織跨部門風(fēng)險評估，確定變更等級經(jīng)質(zhì)量受權(quán)人及高層管理者審批，必要時需提交藥監(jiān)部門根據(jù)變更類型進(jìn)行工藝驗證、分析方法驗證或穩(wěn)定性考察所有變更文件需完整存檔，確?？勺匪葑兏鼘嵤┖笮璩掷m(xù)監(jiān)控產(chǎn)品質(zhì)量，定期回顧變更效果變更申請直接風(fēng)險評估審核與批準(zhǔn)實施與驗證記錄與歸檔監(jiān)控與回顧四、變更控制的要求01020304企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立變更控制系統(tǒng)，對所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更進(jìn)行評估和管理。需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的變更應(yīng)當(dāng)在得到批準(zhǔn)后方可實施。應(yīng)當(dāng)建立操作規(guī)程，規(guī)定變更的申請、評估、審核、批準(zhǔn)和實施。質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)指定專人負(fù)責(zé)變更控制。變更實施時，應(yīng)當(dāng)確保與變更相關(guān)的文件均已修訂。質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)保存所有變更的文件和記錄。四、變更控制的要求變更都應(yīng)當(dāng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將變更分類。判斷變更所需的驗證、額外的檢驗以及穩(wěn)定性考察應(yīng)當(dāng)有科學(xué)依據(jù)。1.任何可能影響藥品質(zhì)量的修改（如工藝、物料、設(shè)備等）均需納入變更控制體系。2.按影響程度分為微小、主要、重大變更，需科學(xué)評估風(fēng)險。3.嚴(yán)格遵循“申請→評估→審批→實施→記錄”流程，確保變更可追溯、可控制。4.重大變更需藥監(jiān)部門批準(zhǔn)。某藥企計劃將片劑包裝從鋁塑板更換為雙鋁箔包裝（直接接觸藥品的包裝材料變更）。請根據(jù)GMP要求分析：1.該變更屬于哪種類型？2.是否需要穩(wěn)定性考察？為什么？參考答案1.屬于“重大變更”，因為直接接觸藥品的包裝材料變更可能影響產(chǎn)品密封性、防潮性等關(guān)鍵質(zhì)量屬性。2.需要進(jìn)行穩(wěn)定性考察。因包裝材料變更可能影響藥品在有效期內(nèi)的穩(wěn)定性（如吸濕性變化），需通過穩(wěn)定性考察驗證其長期質(zhì)量。5.偏差處理概念

GMP檢查缺陷案例：某實驗室在含量檢測中發(fā)現(xiàn)兩次平行結(jié)果偏差超標(biāo)，調(diào)查報告僅歸因為‘檢驗員未重視異?！?，但未記錄培訓(xùn)及效果評估。若你是QA人員，會如何完善這份報告？”

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年版）第247條~第251條對偏差處理作出了相關(guān)規(guī)定。一、偏差的概念偏差實驗室檢驗結(jié)果偏差生產(chǎn)過程偏差實驗室檢驗結(jié)果偏差也稱為OOS，是指經(jīng)檢驗得到的偏離預(yù)定范圍的結(jié)果，是對“規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)”的偏離，屬于結(jié)果性偏差。生產(chǎn)過程偏差是指藥品生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的除檢驗結(jié)果之外的所有偏差。生產(chǎn)過程偏差中是對“批準(zhǔn)指令”的偏離，屬操作性偏差;偏差(Devialion)是指對批準(zhǔn)指令或規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)的偏離。二、偏差的類型偏差類型對產(chǎn)品質(zhì)量的影響典型示例處理要求微小偏差不足以影響產(chǎn)品質(zhì)量記錄筆誤無需深入調(diào)查，立即采取糾正措施。主要偏差可能對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生實際或潛在的影響設(shè)備短暫參數(shù)波動必須深入調(diào)查，查明原因，采取糾正措施。重大偏差可能對產(chǎn)品質(zhì)量、安全性或有效性產(chǎn)生嚴(yán)重后果，或可能導(dǎo)致產(chǎn)品報廢滅菌溫度失控必須深入調(diào)查，查明原因，采取糾正措施，并建立長期的預(yù)防性措施。三、偏差處理的流程發(fā)現(xiàn)偏差事件發(fā)起偏差事件報告報告部門負(fù)責(zé)人和QA質(zhì)量部評估微小偏差實施預(yù)防措施主要或重大偏差成立調(diào)查小組調(diào)查組開展根本原因的調(diào)查調(diào)查小組根據(jù)調(diào)查結(jié)果提出糾正措施實施計劃質(zhì)量部門或質(zhì)量受權(quán)人批準(zhǔn)評估預(yù)防措施的有效性緊急處理偏差關(guān)閉無需進(jìn)入根本原因調(diào)查四、偏差處理的要求企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立偏差處理的操作規(guī)程，規(guī)定偏差的報告、記錄、調(diào)查、處理以及所采取的糾正措施，并有相應(yīng)的記錄。任何偏差都應(yīng)當(dāng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)偏差的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將偏差分類（如重大、次要偏差），對重大偏差的評估還應(yīng)當(dāng)考慮是否需要對產(chǎn)品進(jìn)行額外的檢驗以及對產(chǎn)品有效期的影響，必要時，應(yīng)當(dāng)對涉及重大偏差的產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。0102四、偏差處理的要求任何偏離生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法、操作規(guī)程等的情況均應(yīng)當(dāng)有記錄，并立即報告主管人員及質(zhì)量管理部門，應(yīng)當(dāng)有清楚的說明，重大偏差應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門會同其他部門進(jìn)行徹底調(diào)查，并有調(diào)查報告。偏差調(diào)查報告應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門的指定人員審核并簽字。企業(yè)還應(yīng)當(dāng)采取預(yù)防措施有效防止類似偏差的再次發(fā)生。03四、偏差處理的要求0405質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)負(fù)責(zé)偏差的分類，保存偏差調(diào)查、處理的文件和記錄。各部門負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)確保所有人員正確執(zhí)行生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法和操作規(guī)程，防止偏差的產(chǎn)生。1.偏差是對標(biāo)準(zhǔn)或指令的偏離，需按影響程度分為微小、主要、重大偏差。2.發(fā)現(xiàn)偏差→報告→評估→調(diào)查→糾正措施→效果驗證→關(guān)閉，重大偏差需跨部門協(xié)作。3.所有偏差均需記錄、評估潛在影響，并采取預(yù)防措施防止復(fù)發(fā)。4.質(zhì)量部門主導(dǎo)、調(diào)查需徹底、培訓(xùn)與評估不可缺失。某藥企生產(chǎn)注射劑時，發(fā)現(xiàn)灌裝線壓力短暫超出工藝范圍（10秒后自動恢復(fù)），但中間產(chǎn)品檢驗結(jié)果合格。質(zhì)量部評估認(rèn)為屬于“微小偏差”，僅要求設(shè)備部校準(zhǔn)儀器。問題：此處理是否符合GMP要求？原因是什么？參考答案不符合GMP要求未記錄偏差細(xì)節(jié)（如壓力波動時間、設(shè)備校準(zhǔn)記錄）未評估潛在影響（如短暫壓力變化是否影響產(chǎn)品密封性）未制定預(yù)防措施（如設(shè)備維護(hù)計劃或操作員培訓(xùn)）原因6.藥品不良反應(yīng)90年代統(tǒng)計，我國聾、啞兒童達(dá)180余萬人。其中藥物致耳聾者占60%，約100萬人，并每年以2-4萬遞增。原因主要是抗生素致聾，氨基糖甙類(包括慶大霉素，卡那霉素等)占80%。例如“千手觀音”21位演員中18人因藥致聾。藥物性耳聾《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年版）第269條~第277條對投訴與不良反應(yīng)報告作出了相關(guān)規(guī)定。一、相關(guān)概念藥品不良反應(yīng)（ADR）新的藥品不良反應(yīng)藥品說明書中未載明的不良反應(yīng)。藥品群體不良事件同一藥品在使用過程中，在相對集中的時間、區(qū)域內(nèi)，對一定數(shù)量人群的身體健康或者生命安全造成損害或者威脅，需要予以緊急處置的事件。合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。010203一、相關(guān)概念藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測藥品不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)、報告、評價和控制的過程。5.藥品重點監(jiān)測為進(jìn)一步了解藥品的臨床使用和不良反應(yīng)發(fā)生情況，研究不良反應(yīng)的發(fā)生特征嚴(yán)重程度、發(fā)生率等，開展的藥品安全性監(jiān)測活動。0405二、藥品不良反應(yīng)報告的要求0102應(yīng)當(dāng)建立藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理制度，設(shè)立專門機(jī)構(gòu)并配備專職人員負(fù)責(zé)管理。應(yīng)當(dāng)主動收集藥品不良反應(yīng)，對不良反應(yīng)應(yīng)當(dāng)詳細(xì)記錄、評價、調(diào)查和處理，及時采取措施控制可能存在的風(fēng)險，并按照要求向藥品監(jiān)督管理部門報告。二、藥品不良反應(yīng)報告的要求發(fā)現(xiàn)或獲知新的藥品不良反應(yīng)應(yīng)當(dāng)在15日內(nèi)報告，其他藥品不良反應(yīng)應(yīng)當(dāng)在30日內(nèi)報告，有隨訪信息的應(yīng)當(dāng)及時報告。死亡病例必須立即報告,在15日內(nèi)完成調(diào)查報告，報藥品生產(chǎn)企業(yè)所在地的省級藥品不良反應(yīng)監(jiān)測機(jī)構(gòu)。藥品群體不良事件，應(yīng)當(dāng)立即報所在地的縣級藥品監(jiān)督管理部門、衛(wèi)生行政部門和藥品不良反應(yīng)監(jiān)測機(jī)構(gòu)，必要時可以越級報告;并立即開展調(diào)查,在7日內(nèi)完成調(diào)查報告。二、藥品不良反應(yīng)報告的要求新藥監(jiān)測期內(nèi)的國產(chǎn)藥品應(yīng)當(dāng)報告該藥品的所有不良反應(yīng)；其他國產(chǎn)藥品，報告新的和嚴(yán)重的不良反應(yīng)。進(jìn)口藥品自首次獲準(zhǔn)進(jìn)口之日起5年內(nèi)，報告該進(jìn)口藥品的所有不良反應(yīng)；滿5年的，報告新的和嚴(yán)重的不良反應(yīng)。制度、機(jī)構(gòu)、人員缺一不可，主動監(jiān)測是核心企業(yè)責(zé)任15日、30日、立即報告——時間就是生命線時效性15日、30日、立即報告——時間就是生命線分類管理某藥企生產(chǎn)的進(jìn)口降壓藥（首次進(jìn)口時間為2018年1月）在2023年3月收到多例患者用藥后出現(xiàn)嚴(yán)重頭暈的報告。經(jīng)核查，說明書未提及此反應(yīng)。1.此情況是否屬于“新的藥品不良反應(yīng)”？是否需要報告？2.根據(jù)法規(guī)要求，企業(yè)應(yīng)在多少日內(nèi)完成報告？是否需要提交所有不良反應(yīng)？問題參考答案1.屬于新的藥品不良反應(yīng)。原因：該頭暈反應(yīng)未在藥品說明書中載明，符合“新的藥品不良反應(yīng)”定義。2.需在發(fā)現(xiàn)后15日內(nèi)報告，進(jìn)口藥首次進(jìn)口已滿5年（2018年1月-2023年3月），因此僅需報告新的和嚴(yán)重的不良反應(yīng)。本例中頭暈為新的嚴(yán)重反應(yīng)，需上報。7.確認(rèn)與驗證概念

20世紀(jì)70年代，美國發(fā)生多起因污染輸液導(dǎo)致的敗血癥事件。FDA調(diào)查發(fā)現(xiàn)，涉事藥企雖進(jìn)行了無菌檢查且未違規(guī)投放不合格產(chǎn)品，但未對生產(chǎn)系統(tǒng)（如滅菌系統(tǒng)、制水系統(tǒng)）進(jìn)行確認(rèn)，導(dǎo)致工藝失控、污染風(fēng)險激增。FDA將這類問題歸為“過程失控”，F(xiàn)DA在調(diào)查后采取了一個重要的過程控制措施——驗證。這一事件直接推動了“驗證”概念在藥品生產(chǎn)中的應(yīng)用。

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年版）第138條~第149條對確認(rèn)與驗證作出了相關(guān)規(guī)定。一、確認(rèn)與驗證的概念確認(rèn)是證明廠房、設(shè)施、設(shè)備能正確運行并可達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動。驗證是證明任何操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動。二、確認(rèn)與驗證的類型按驗證方式按驗證對象0102首次驗證同步驗證回顧性驗證再驗證分析方法驗證清潔驗證計算機(jī)系統(tǒng)的驗證廠房設(shè)施與設(shè)備儀器驗證生產(chǎn)工藝與操作方法的驗證三、驗證和確認(rèn)的程序提出驗證要求建立驗證組織制訂驗證計劃制定驗證方案審批驗證方案實施驗證方案撰寫驗證報告審批驗證報告發(fā)放驗證證書驗證文件歸檔四、驗證與確認(rèn)的要求0102確認(rèn)和驗證不是一次性的行為。首次確認(rèn)或驗證后，應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進(jìn)行再確認(rèn)或再驗證。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行再驗證，確保其能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果。企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定驗證總計劃，以文件形式說明確認(rèn)與驗證工作的關(guān)鍵信息。四、驗證與確認(rèn)的要求030405驗證總計劃或其他相關(guān)文件中應(yīng)當(dāng)作出規(guī)定，確保廠房、設(shè)施、設(shè)備、檢驗儀器、生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法等能夠保持持續(xù)穩(wěn)定。應(yīng)當(dāng)根據(jù)確認(rèn)或驗證的對象制定確認(rèn)或驗證方案，并經(jīng)審核、批準(zhǔn)。確認(rèn)或驗證方案應(yīng)當(dāng)明確職責(zé)。應(yīng)當(dāng)根據(jù)確認(rèn)或驗證的對象制定確認(rèn)或驗證方案，并經(jīng)審核、批準(zhǔn)。確認(rèn)或驗證方案應(yīng)當(dāng)明確職責(zé)。

確認(rèn)是針對廠房、設(shè)施、設(shè)備，證明其“能正確運行并達(dá)預(yù)期結(jié)果”，驗證是針對工藝、方法、系統(tǒng)，證明其“可穩(wěn)定實現(xiàn)預(yù)期結(jié)果”?！禛MP》對變更控制、文件體系、持續(xù)改進(jìn)等方面作出了詳細(xì)的要求。確認(rèn)與驗證是藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制的基石，通過“事前預(yù)防”替代“事后檢驗”，實現(xiàn)風(fēng)險前移與全程可控。某藥企計劃對現(xiàn)有注射劑生產(chǎn)線的滅菌工藝進(jìn)行升級改造。請問：改造后需進(jìn)行“確認(rèn)”還是“驗證”？為什么？參考答案

需進(jìn)行驗證原因：滅菌工藝屬于“生產(chǎn)工藝”范疇，驗證的目的是證明升級后的工藝能穩(wěn)定達(dá)到預(yù)期滅菌效果（如殺滅指定微生物）。8.委托生產(chǎn)與委托檢驗案例：2013年，央視曝光廣西盈康藥業(yè)委托廣東寶山堂生產(chǎn)維C銀翹片時，出現(xiàn)工業(yè)硫磺熏制山銀花、使用無效枝葉入藥等違規(guī)行為。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，委托方未對受托方生產(chǎn)全過程實施質(zhì)量監(jiān)控，違反GMP規(guī)定，最終導(dǎo)致委托方GMP證書被收回。

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年版）第278條~第292條對委托生產(chǎn)與委托檢驗作出了相關(guān)規(guī)定。一、委托生產(chǎn)的概念藥品委托生產(chǎn)是指藥品生產(chǎn)企業(yè)在因技術(shù)改造暫不具備生產(chǎn)條件和能力或產(chǎn)能不足暫不能保障市場供應(yīng)的情況下，將其持有藥品批準(zhǔn)文號的藥品委托其他藥品生產(chǎn)企業(yè)全部生產(chǎn)的行為(不包括部分工序的委托加工)。一、委托生產(chǎn)的概念麻醉藥品、精神藥品、藥品類易制毒化學(xué)品及其復(fù)方制劑、醫(yī)療用毒性藥品，生物制品、多組分生化藥品，中藥注射劑和原料藥不得委托生產(chǎn)。放射性藥品的委托生產(chǎn)按照有關(guān)法律法規(guī)規(guī)定辦理。二、委托檢驗的概念指質(zhì)量檢驗機(jī)構(gòu)接受其他企業(yè)的委托，按照委托方的要求和藥品質(zhì)量標(biāo)淮以及國家法律法規(guī)等依據(jù)，以標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的檢驗方法，在規(guī)定的環(huán)境條件下對藥品的樣品質(zhì)量進(jìn)行檢驗，并出具合法有效的檢驗報告的質(zhì)量檢驗活動。二、委托檢驗的概念除動物實驗暫可委托檢驗外，其余各檢驗項目不得委托其他單位進(jìn)行。菌、疫苗制品的動物實驗不得委托檢驗。藥品生產(chǎn)企業(yè)對進(jìn)廠原輔料、包裝材料的檢驗中，如遇使用頻次較少的大型檢驗儀器設(shè)備（如核磁、紅外等），相應(yīng)的檢驗項目可以向具有資質(zhì)的單位進(jìn)行委托檢驗。三、委托生產(chǎn)管理1.委托方管理要求委托方是產(chǎn)品質(zhì)量的第一責(zé)任人，因此委托方應(yīng)與受托方建立類似供應(yīng)商評估樣的評估程序，監(jiān)督受托方按照雙方合同履行受托職責(zé)，降低委托生產(chǎn)存在的風(fēng)險，在簽訂委托生產(chǎn)合同前，委托方應(yīng)當(dāng)對受托方的生產(chǎn)條件、生產(chǎn)技術(shù)水平和質(zhì)量管理狀況進(jìn)行詳細(xì)考查。三、委托生產(chǎn)管理2.受托方應(yīng)具備的條件受托方，首先必須是具有《藥品生產(chǎn)許可證》且持有與其受托生產(chǎn)的藥品相適應(yīng)的GMP認(rèn)證證書的藥品生產(chǎn)企業(yè)。（1）有與藥品生產(chǎn)相適應(yīng)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和衛(wèi)生環(huán)境及保障設(shè)施。應(yīng)該具備以下條件（2）有能對所生產(chǎn)藥品進(jìn)行質(zhì)量管理和質(zhì)量檢驗的機(jī)構(gòu)、人員。（3）有能對所生產(chǎn)藥品進(jìn)行質(zhì)量管理和質(zhì)量檢驗的各類儀器設(shè)備。（4）有能對所生產(chǎn)藥品的質(zhì)量進(jìn)行保證且符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求的規(guī)章制度。三、委托生產(chǎn)管理3.受托方管理要求委托生產(chǎn)開始前，受托方應(yīng)確保用于生產(chǎn)的設(shè)施設(shè)備符合委托生產(chǎn)合同的規(guī)定目已按GMP要求進(jìn)行清潔、維修和保養(yǎng)，并適用于預(yù)定用途。委托生產(chǎn)過程中，受托方應(yīng)確保所有收到的物料、中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品適用于預(yù)定用途，生產(chǎn)完成后應(yīng)完整地退還所有多余物料。此外，受托方不得從事任何可能對委托生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量有不利影響的活動，應(yīng)嚴(yán)格按照委托方提供的生產(chǎn)流程和GMP的要求進(jìn)行生產(chǎn)和質(zhì)量控制，并按規(guī)定及時、真實、準(zhǔn)確地記錄生產(chǎn)過程中的各項數(shù)據(jù)，及時向委托方提供符合GMP要求的批生產(chǎn)記錄。委托生產(chǎn)與委托檢驗關(guān)鍵原則在于合法性和質(zhì)量可控。委托生產(chǎn)與檢驗是行業(yè)分工的產(chǎn)物，但“委托不脫責(zé)”，雙方需通過嚴(yán)格的資質(zhì)審核、過程監(jiān)控和文件管理，確保藥品質(zhì)量始終處于可控狀態(tài)。某生物制藥企業(yè)計劃將旗下口服固體制劑（非中藥注射劑）委托給A企業(yè)生產(chǎn)，同時將原輔料的紅外光譜檢驗委托給B檢測公司。請問：該委托生產(chǎn)是否符合GMP規(guī)定？為什么？參考答案

委托生產(chǎn)不符合規(guī)定。原因：生物制品屬于GMP明確禁止委托生產(chǎn)的品種（麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品、生物制品、中藥注射劑、原料藥均不得委托生產(chǎn)）。9.產(chǎn)品發(fā)運與召回案例：某藥企因生產(chǎn)工藝缺陷導(dǎo)致某批次降壓藥存在劑量不準(zhǔn)確風(fēng)險，雖已流入市場但未造成嚴(yán)重后果。企業(yè)啟動召回后發(fā)現(xiàn)，因發(fā)運記錄不全，無法精準(zhǔn)追蹤藥品流向，最終耗時兩周才完成全部召回。

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年版）第293條~第305條對產(chǎn)品發(fā)運與召回作出了相關(guān)規(guī)定。一、產(chǎn)品發(fā)運管理藥品發(fā)運是指藥品生產(chǎn)企業(yè)將產(chǎn)品發(fā)送到經(jīng)銷商或用戶的一系列操作，如配貨、運輸?shù)取Ｋ幤钒l(fā)運管理出庫管理運輸管理（一）出庫管理1.符合“先進(jìn)先出”和“近效期先出”的原則。2.每批產(chǎn)品均應(yīng)當(dāng)有發(fā)運記錄。發(fā)運記錄內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括：產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號、數(shù)量、收貨單位和地址、聯(lián)系方式、發(fā)貨日期、運輸方式等。發(fā)運記錄應(yīng)當(dāng)至少保存至藥品有效期后一年。

3.藥品發(fā)運的零頭包裝只限兩個批號為一個合箱，合箱外應(yīng)當(dāng)標(biāo)明全部批號，并建立合箱記錄。一、產(chǎn)品發(fā)運管理（一）出庫管理一、產(chǎn)品發(fā)運管理

不能出庫發(fā)貨的情況：藥品包裝內(nèi)有異常響動和液體滲漏；外包裝出現(xiàn)破損、封口不牢、襯墊不實、封條嚴(yán)重?fù)p壞等現(xiàn)象；包裝標(biāo)識模糊不清或脫落；藥品已超出有效期等。（二）運輸管理一、產(chǎn)品發(fā)運管理1.運輸管理原則：及時、準(zhǔn)確、安全、經(jīng)濟(jì)。2.運輸要求：運輸機(jī)構(gòu)或人員必須具備一定的資質(zhì)，運輸人員應(yīng)經(jīng)過相應(yīng)的有關(guān)藥品及藥品監(jiān)管法律法規(guī)知識的培訓(xùn)，并按照規(guī)定的程序和管理制度運輸藥品。（一）產(chǎn)品召回定義藥品召回是指藥品生產(chǎn)企業(yè)按照規(guī)定的程序收回已上市銷售的存在安全隱患的藥品。

安全隱患：是指由于研發(fā)、生產(chǎn)等原因可能使藥品具有的危及人體健康和生命安全的不合理危險的藥品。二、產(chǎn)品的召回管理1.企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立產(chǎn)品召回系統(tǒng)，必要時可迅速、有效地從市場召回任何一批存在安全隱患的產(chǎn)品。2.應(yīng)當(dāng)制定召回操作規(guī)程，確保召回工作的有效性。3