本次課的主要內(nèi)容：一、胰島素的藥理作用、臨床用途、不良反應(yīng)二、常用的口服降糖藥三、磺酰脲類、雙胍類降糖藥的臨床應(yīng)用第二十九章胰島素及口服降血糖藥糖尿?。菏且葝u素分泌障礙或是胰高血糖素過多所致的代謝紊亂性疾病。以慢性高血糖為主要表現(xiàn)，伴有糖尿、多飲、多尿、多食、消瘦的一種臨床綜合癥可分為：①Ⅰ型糖尿?。↖DDM，胰島素依賴型）。胰島β細(xì)胞破壞，引起胰島素絕對(duì)缺乏。必須用胰島素治療。②Ⅱ型糖尿病（NIDDM，非胰島素依賴型）。由于β細(xì)胞功能低下，胰島素相對(duì)缺乏或胰島素抵抗，多數(shù)經(jīng)嚴(yán)格控制飲食或用口服降血糖藥。占患者總數(shù)的95%以上。藥物：胰島素、口服降糖藥（磺酰脲類、雙胍類、葡萄糖苷酶抑制藥、胰島素增敏藥）概述：第一節(jié)胰島素是一種由兩條多肽鏈組成的酸性蛋白質(zhì)。藥用胰島素多從豬、牛胰腺提取，目前可通過DNA重組技術(shù)人工合成胰島素?！倔w內(nèi)過程】

易被腸道消化酶破壞，口服無效，必須注射給藥（皮下、靜脈注射）。皮下吸收迅速，尤以前臂外側(cè)和腹壁明顯。與血漿蛋白結(jié)合率低，起效快，半衰期約10分鐘，作用可維持?jǐn)?shù)小時(shí)。按作用時(shí)間長(zhǎng)短分三類：短效類：普通胰島素。中效類：無定形胰島素鋅懸液、低精蛋白鋅胰島素、珠蛋白鋅胰島素。長(zhǎng)效類：精蛋白鋅胰島素、結(jié)晶胰島素鋅懸液。胰島素調(diào)節(jié)糖代謝，使血糖維持正常水平，對(duì)脂肪和蛋白質(zhì)代謝也有影響。1.對(duì)糖代謝的影響：使血糖去路增加、來源減少，從而降低血糖。加速葡萄糖的氧化和酵解促進(jìn)糖原的合成和貯存抑制糖原分解和異生【藥理作用】2.對(duì)脂肪代謝的影響：增加脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)脂肪合成并抑制其分解，減少游離脂肪酸和酮體的生成。4．促進(jìn)鉀離子轉(zhuǎn)運(yùn)激活細(xì)胞膜Na+，K+-ATP酶，促進(jìn)鉀離子向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，提高細(xì)胞內(nèi)K+濃度，有利于糾正細(xì)胞缺鉀癥狀。3.對(duì)蛋白質(zhì)代謝的影響：增加氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)和核酸、蛋白質(zhì)的合成，抑制其分解。【臨床應(yīng)用】糖尿?。孩買型糖尿病（IDDM，胰島素依賴型）。②II型糖尿病經(jīng)飲食控制或用口服降血糖藥未能控制者，以及口服降糖藥不能耐受者，最終需用胰島素作聯(lián)合治療或替代治療。③合并重度感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創(chuàng)傷以及手術(shù)的各型糖尿病。給藥后應(yīng)隨時(shí)根據(jù)血糖、尿糖的變化調(diào)整用量。2．糖尿病急性并發(fā)癥

如糖尿病酮癥酸中毒或糖尿病性昏迷。酮癥酸中毒應(yīng)立即給予足夠的胰島素，糾正失水、電解質(zhì)紊亂等異常。對(duì)昏迷患者的治療原則是立即靜脈滴注足量短效胰島素，以糾正高血糖、高滲狀態(tài)及酸中毒，適當(dāng)補(bǔ)鉀。3.其他：與ATP及輔酶A組成能量合劑用于Ⅱ型糖尿病合并肺結(jié)核、腫瘤、肝硬化、心衰等消耗性疾病患者的輔助治療，以增加食欲、恢復(fù)體力?！静涣挤磻?yīng)】低血糖反應(yīng)：原因：胰島素過量，未按時(shí)按量進(jìn)餐或運(yùn)動(dòng)過多，多見于消瘦或病情嚴(yán)重者。水平：正常水平100mg%降到70~80mg%時(shí)，出現(xiàn)饑餓感、脈頻、出汗、心悸、煩躁等先兆癥狀；當(dāng)降到2.77mg%以下可出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)、震顫、昏迷或驚厥、休克，甚至死亡。注意及早發(fā)現(xiàn)和攝食，或飲用糖水等。嚴(yán)重者應(yīng)立即靜脈注射50%葡萄糖。2.過敏反應(yīng)

胰島素制劑有抗原性，可產(chǎn)生相應(yīng)抗體及過敏反應(yīng)。必要時(shí)用H1-R阻斷劑或糖皮質(zhì)激素處理。輕者出現(xiàn)注射部位瘙癢、腫脹、紅斑，少數(shù)出現(xiàn)蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫，偶見過敏性休克。3.胰島素耐受性（胰島素抵抗）病人血中胰島素含量正常或高于正常，但胰島素的生物效應(yīng)明顯降低。分為：（1）急性型：并發(fā)感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、情緒激動(dòng)等應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，血中抗胰島素物質(zhì)增多引起的。（2）慢性型：指每日需要胰島素200u以上且無并發(fā)癥者。5．局部反應(yīng)皮下注射時(shí)，會(huì)發(fā)生表面發(fā)紅，久用皮下脂肪萎縮、硬結(jié)。4.反應(yīng)性高血糖用量略超，引起調(diào)節(jié)機(jī)制的代償反應(yīng)，如生長(zhǎng)激素、AD、胰高血糖素和糖皮質(zhì)激素分泌增加而形成高血糖，也可出現(xiàn)糖尿至酮尿，易被誤認(rèn)為胰島素用量不足而得不到正確處理。藥物分類：磺酰脲類藥、雙胍類藥、α葡萄糖苷酶抑制藥、胰島素增敏藥及非磺酰脲類胰島素促分泌藥共五類。特點(diǎn)：口服易吸收，作用慢而弱，只適合用于輕、中度糖尿病病人，不能完全代替胰島素。第二節(jié)┃口服降血糖藥

一、磺酰脲類藥

藥物：第一代：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲；第二代：格列本脲（優(yōu)降糖）、格列吡嗪、格列喹酮、格列齊特（達(dá)美康）。體內(nèi)過程：口服吸收迅速而完全，與血漿蛋白結(jié)合率高。肝內(nèi)代謝，經(jīng)腎排泄。但氯磺丙脲由腎小管分泌排泄，作用時(shí)間長(zhǎng)。【藥理作用】降血糖特點(diǎn):（1）直接作用胰島β細(xì)胞，刺激內(nèi)源性胰島素釋放。對(duì)胰島功能完全喪失者或切除胰腺的無效。（2）增強(qiáng)靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性，減少胰高血糖素分泌。機(jī)制：與胰島β細(xì)胞膜上磺酰脲受體結(jié)合，促鈣內(nèi)流。胞內(nèi)游離鈣濃度增加后，觸發(fā)胞吐作用及胰島素的釋放。2.抗利尿作用：氯磺丙脲促抗利尿激素分泌，有抗利尿作用，用于尿崩癥。甲苯磺丁脲無此作用。3.對(duì)凝血功能的影響：第三代磺酰脲類（格列齊特）使BPC數(shù)目減少，粘附力減弱，纖溶酶原活性增加。對(duì)預(yù)防或減輕糖尿病微血管并發(fā)癥有一定作用?！九R床應(yīng)用】1.糖尿?。河糜谝葝u功能尚存在的II型糖尿病飲食控制無效者。2.尿崩癥：氯磺丙脲【不良反應(yīng)】1.常見有胃腸道反應(yīng)，過敏反應(yīng)、血小板減少、溶血性貧血、肝損害等，需要定期檢查肝功能和血象。老年及腎功能不良的糖尿病不宜用氯磺丙脲。2.中樞反應(yīng)：大劑量出現(xiàn)嗜睡、眩暈、共濟(jì)失調(diào)、精神錯(cuò)亂。3.低血糖：少見，但易突發(fā)嚴(yán)重低血糖，引起不可逆的腦損傷，由于引起的低血糖屬持久性，需要反復(fù)注射葡萄糖解救。藥物相互作用

血漿蛋白結(jié)合率高，與其它藥物競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合血漿蛋白，使游離型藥物濃度上升引起低血糖。與氯丙嗪、糖皮質(zhì)激素（肝藥酶誘導(dǎo)）合用，作用減弱?？诜茉兴幨挂葝u素分泌功能下降乙醇抑制糖異生、肝葡萄糖輸出，合用可造成低血糖代表藥物：苯乙福明（苯乙雙胍，降糖靈，）、甲福明（二甲雙胍）。體內(nèi)過程：甲福明口服易吸收，不與血漿蛋白結(jié)合，肝代謝少，大部分以原型從尿中排出。半衰期2-3小時(shí)。作用特點(diǎn)：對(duì)正常人幾乎無作用，對(duì)糖尿病人使血糖明顯降低。其降糖作用不依賴胰島β細(xì)胞的功能。二、雙胍類可能機(jī)制：①

增加組織對(duì)G.S的攝取和利用。②

減少肝細(xì)胞糖異生，降低G.S吸收。③

增加胰島素與其R結(jié)合。④

降低血中胰高血糖素水平。臨床應(yīng)用：輕、中度糖尿病。主要對(duì)單用飲食控制無效，尤其是肥胖病例。常與磺酰脲類或胰島素合用。若單用磺酰脲類無效者加用本藥?！静涣挤磻?yīng)】較磺酰脲類多見。1.一般反應(yīng)：厭食、口苦、口腔金屬味、胃腸刺激，減量或停藥后消失。2.低血糖癥：初期用藥可出現(xiàn)，因此宜從小劑量開始逐漸加大劑量。3.乳酸血癥及酮癥：發(fā)現(xiàn)酮尿立即檢查血糖，以區(qū)別是病情加重還是雙胍類的毒性。【禁忌癥】

慢性心、肝、腎疾病患者及孕婦禁用。由于本類藥物毒性大，現(xiàn)已少用。三.

葡萄糖苷酶抑制劑新型口服降糖藥:阿波卡糖（拜糖平）等機(jī)制在小腸上皮刷狀緣與碳水化合物競(jìng)爭(zhēng)水解碳水化合物的酶阻止1，4-糖苷鍵水解，使葡萄糖生成減少服藥期間增加碳水化合物的比例，并限制單糖攝入量單獨(dú)應(yīng)用或與其他降糖藥合用，可