腫瘤相關中性粒細胞異質性在腫瘤微環(huán)境中的雙重作用研究進展2026中性粒細胞作為固有免疫系統的核心效應細胞，傳統認知中主要承擔宿主抗微生物防御職能。研究表明，其功能譜系已顯著拓展至腫瘤調控領域，在惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展中呈現功能多樣性特征[1]。這種多面性在腫瘤微環(huán)境（tumormicroenvironment，TME）中尤為凸顯：腫瘤相關中性粒細胞（tumor-associatedneutrophils，TAN）通過表型可塑性動態(tài)參與腫瘤生物學進程，既可作為抗腫瘤效應細胞直接殺傷腫瘤靶細胞，亦可轉化為促腫瘤表型加速疾病進展[2]。TAN功能異質性的研究范式曾長期受限于N1/N2二元分型框架。然而，隨著單細胞測序技術的突破性進展，該簡化模型正面臨根本性質疑：證據表明中性粒細胞在TME中實際存在連續(xù)表型譜系，其功能狀態(tài)受局部細胞因子濃度梯度、代謝重編程及表觀遺傳修飾等多層次調控網絡的動態(tài)塑造[3]。這種超越二元分型的認知革新，對重新審視TAN在腫瘤免疫編輯中的作用機制具有革命性意義。

在臨床轉化層面，TAN異質性研究正為腫瘤診療困境提供新視角。以卵巢癌為例，現行基于CA125的早期診斷體系存在特異性不足，而液體活檢技術的發(fā)展催生了免疫細胞分型策略的崛起[4]。TAN作為外周血最易富集的免疫細胞群，其亞群比例變化、表面標志物表達譜及功能代謝特征，正成為極具潛力的新型診斷生物標志物。

當前免疫治療時代，TAN異質性對臨床結局的影響日益凸顯。研究表明，促腫瘤型TAN可通過表達程序性死亡配體-1（programmedcelldeath-ligand1，PD-L1）等免疫檢查點分子誘導T細胞耗竭，顯著削弱程序性死亡受體-1（programmedcelldeath-1，PD-1）/PD-L1抑制劑療效。因此，解析TAN亞群轉化機制及其與治療響應的關聯，不僅為靶向促瘤亞群的新型抑制劑（如CXCR2拮抗劑）開發(fā)提供理論依據，更將推動基于免疫分型的精準治療策略構建，最終實現“從實驗室到臨床”的轉化醫(yī)學突破[5]。本文旨在系統綜述TAN的異質性、功能多樣性及其臨床轉化價值，為優(yōu)化腫瘤免疫治療提供新范式。

01TME中性粒細胞的異質性1.1

基于功能狀態(tài)的TAN經典分型在TME中，TAN可根據功能不同分為N1、N2和N0型[6]，具體分型及標志物，見表1。盡管N1/N2二分法在描述TAN功能極化方面具有價值，但無法涵蓋所有活化狀態(tài)的中性粒細胞亞群。近年來，高維單細胞分析技術（如單細胞RNA測序、質譜流式細胞術）的發(fā)展為全面解析TAN異質性提供了強大的工具。通過整合轉錄組、表觀組及蛋白質組數據，可精準識別新型TAN亞群，闡明其表面標志物差異與功能特異性，為開發(fā)靶向TAN的精準免疫治療策略奠定分子基礎。

1.2

穩(wěn)態(tài)條件下中性粒細胞的異質性中性粒細胞的骨髓發(fā)育進程可分為兩個關鍵階段：增殖期：包含粒細胞-單核細胞祖細胞、原始粒細胞、早幼粒細胞及中幼粒細胞；非增殖期：由晚幼粒細胞、帶狀核中性粒細胞和分葉核中性粒細胞構成[5]。基于此經典模型，新提出的發(fā)育分類體系將中性粒細胞劃分為：具有增殖潛能的前體中性粒細胞和前中性粒細胞；無增殖能力的未成熟中性粒細胞和成熟中性粒細胞[1]。成熟中性粒細胞因低表達CXCR4而進入循環(huán)系統，隨著循環(huán)時間延長，其CXCR4表達逐漸升高，同時CXCR2和L-選擇素（CD62L）表達下調，這一遵循晝夜節(jié)律的生物學過程稱為"中性粒細胞老化"。老化中性粒細胞通過CXCR4+表型歸巢至骨髓被清除[7]。這種自然老化進程是中性粒細胞功能異質性的重要形成機制。

1.3

病理狀態(tài)下中性粒細胞的表型多樣性與功能分化N1/N2極化表型的功能解析，傳統觀點認為中性粒細胞壽命短暫（7～20h），但最新追蹤研究表明人類中性粒細胞在循環(huán)中可存活長達5.4天[8]。在炎癥、缺氧或細胞因子刺激下，其壽命進一步延長，為表型重塑提供時間窗口[9]。在肺癌小鼠模型中使用轉化生長因子-β（transforminggrowthfactor-β，TGF-β）抑制劑SMI6可以抑制TGF-β的信號傳導，可促使TAN向N1型轉化，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[10]。此外，Ⅰ型干擾素（typeIinterferon，IFN-I）也可誘導TAN向N1型轉化[11]。所以，TGF-β和IFN-I可以影響N1型和N2型TAN的相互轉換，進而調節(jié)癌癥的發(fā)生發(fā)展。在腫瘤發(fā)生早期，TAN通過調控T細胞功能、自身遷移能力及提高細胞毒性作用來發(fā)揮抗腫瘤作用；在晚期，則通過調控蛋白酶分泌、與其他免疫細胞相互作用以及形成中性粒細胞外誘捕網（neutrophilextracellulartrap，NET）促進腫瘤轉移[12]。這種功能的轉變與TAN的極化狀態(tài)及其招募其他免疫細胞的能力相關，表明TAN在TME中具有高度可塑性[13]。

02TME中性粒細胞的促癌與抑癌的雙重作用1

促腫瘤型TAN的作用及其機制TAN可通過選擇性激活促癌基因的轉錄程序，介導多種促腫瘤生物學效應。研究表明，TAN能通過激活絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）信號通路，增強腫瘤細胞對放射治療的耐受性[14-15]。NET作為TAN的特征性結構，其釋放的復合蛋白網絡可通過激活TGF-β信號軸，誘導腫瘤細胞發(fā)生上皮-間質轉化（epithelial-mesenchymaltransition，EMT），進而介導化療耐藥[16]。此外，NET-DNA可通過與腫瘤細胞表面卷曲螺旋結構域蛋白25（coiled-coildomaincontaining25，CCDC25）受體結合，直接推動腫瘤轉移進程[17]。從免疫抑制到促進轉移，STAT3的持續(xù)激活是TAN轉化的關鍵一步。其不僅能增強中性粒細胞自身的促腫瘤能力，如促進血管生成和形成NETs[18]，還能間接壓制CD8+T細胞抗癌的功能[18]。靶向STAT3被發(fā)現能重塑微環(huán)境，使中性粒細胞改變其功能，并重新激活T細胞，從而抑制腫瘤[18]。除此之外，腫瘤微環(huán)境會影響TAN改變其代謝方式，如在胰腺癌中，BHLHE40基因驅動TAN發(fā)生糖酵解活化，這種代謝重編程使得TAN能更好地在葡萄糖匱乏、缺氧的惡劣腫瘤微環(huán)境中生存，并增強其免疫抑制功能，從而促進腫瘤進展[19]。

2.2

抗腫瘤型TAN的作用及機制2.2.1

抗原呈遞與免疫激活功能TAN可分化為具有抗原呈遞細胞樣特征的功能亞群，通過上調主要組織相容性復合體Ⅱ類分子及共刺激分子（如CD86）的表達，增強抗原特異性CD8+T細胞的活化效率[20]。

2.2.2

腫瘤細胞直接殺傷效應TAN可通過多種細胞毒機制直接抑制腫瘤細胞生長。在抗體依賴的細胞介導細胞毒作用（antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity，ADCC）中，TAN通過CD47-SIRPα信號軸識別腫瘤細胞，啟動殺傷程序[21]；同時，TAN可通過Fas/FasL通路誘導腫瘤細胞周期阻滯，抑制其增殖[22]。在分子機制層面，TAN分泌的中性粒細胞彈性蛋白酶可水解CD95分子，釋放其死亡結構域，通過與組蛋白H1異構體相互作用特異性殺傷癌細胞；釋放的過氧化氫可通過激活瞬時受體電位M2通道誘導Ca2+內流，導致腫瘤細胞死亡[23]。

2.3

雙重作用的動態(tài)調控機制TAN的促癌與抑癌功能平衡受TME多重信號調控。缺氧微環(huán)境可通過缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）上調TAN表面PD-L1表達，而炎癥因子（如IL-6、GM-CSF）可通過JAK-MAPK或IL-6/STAT3通路驅動PD-L1表達[24]。在肺癌組織中，TAN分泌的CCL4可募集巨噬細胞形成免疫抑制微環(huán)境；而在肝癌中，TAN通過引導腫瘤相關巨噬細胞與調節(jié)性T細胞（Treg）聚集，構建免疫抑制網絡[25]。深入解析TAN功能極化的分子機制，可為開發(fā)靶向TAN的腫瘤免疫治療策略提供理論基礎。

2.4

TAN在不同腫瘤類型中的功能差異在不同類型的腫瘤中，甚至在同一腫瘤的不同階段，TAN都可能扮演截然相反的角色。大量臨床研究表明，TAN的數量和表型與多種癌癥的預后密切相關。其具體的功能及機制，見表2。

03TAN在免疫治療中的雙重作用與策略3.1

TAN在免疫治療中的負面效應TME中的炎性因子網絡可誘導TAN高表達PD-L1[13]?？臻g轉錄組學對肝內膽管癌組織的解析顯示[14]，中性粒細胞是PD-L1的核心表達群體，且PD-L1+TAN在腫瘤侵襲前沿與CD8+T細胞形成免疫突觸，通過PD-1/PD-L1信號軸直接抑制T細胞受體（TCR）信號傳導，導致細胞毒性T淋巴細胞（CTL）功能耗竭，進而介導免疫檢查點抑制劑（immunecheckpointinhibitors，ICIs）治療耐藥。PD-1是T細胞表面的一種共抑制受體，當其與腫瘤細胞或抗原呈遞細胞表面的PD-L1結合后，會引起一系列抑制性信號。這種結合會干擾TCR和CD28介導的早期活化信號，其結果直接抑制了IL-2的生成、T細胞的增殖，并削弱了T細胞的效應功能和存活能力。在腫瘤微環(huán)境中，持續(xù)存在的抗原會促使T細胞表面PD-1持續(xù)高表達，與此同時，腫瘤細胞會上調PD-L1與之配對。當PD-1與PD-L1結合，會強烈抑制T細胞的腫瘤殺傷活性，并可能導致T細胞無反應性。這種長期的抑制信號，是推動T細胞進入耗竭狀態(tài)的關鍵力量。深入探究TAN中PD-L1的表觀遺傳調控及轉錄后修飾機制，將為克服臨床耐藥提供新靶點。

3.2

靶向TAN募集的聯合治療策略CXCR2信號阻斷的協同機制，C-X-C趨化因子受體2（CXCR2）作為中性粒細胞跨內皮遷移的關鍵受體，通過結合CXCL1/CXCL5/CXCL8趨化因子驅動轉移前生態(tài)位形成。抑制CXCR2可降低轉移發(fā)生率并增加CD103+樹突狀細胞浸潤[26]。臨床前藥效學研究表明在胰腺導管腺癌中，使用CXCR2抑制劑（如SX682）可抑制中性粒細胞募集，增強化療效果和T細胞功能，與41BB（又名CD137）激動劑、LAG3（又名CD223）抑制劑三聯方案展示協同抗腫瘤效果[27]。在肺癌中，使用CXCR抑制劑（如SB225002）可減少TAN浸潤，促進CD8+T細胞活化，并增強順鉑的療效[28]。在肝癌中，抑制上游信號分子（如CRKL）可減少通過CXCL1/CXCR2軸募集的PD-L1+TAN，改善CD8+T細胞浸潤，克服PD-1抑制劑的耐藥[29]。

3.3

TAN的免疫正向調控潛能在B16F10黑色素瘤荷瘤小鼠中，TNF-α、CD40激動劑與靶向GD2抗體的三聯療法通過激活中性粒細胞活性氧爆發(fā)，介導71%的腫瘤完全消退；體外實驗證實，經GM-CSF與INN-γ預刺激的人源中性粒細胞，對A375黑色素瘤細胞的殺傷效率達45.3%±6.7%[30]。在HCC模型中，多靶點酪氨酸激酶抑制劑卡博替尼聯合抗PD-1通過誘導CXCL10+TAN募集，促進CD8+T細胞/自然殺傷細胞活化，使客觀緩解率提升至40%[31]。

04結語TAN已成為腫瘤免疫調控網絡中不可或缺的角色，其功能的異質性和可塑性既帶來了研究的復雜性，也提供了豐富的干預靶點。目前，對TAN轉化機制的認知仍在不斷深化，尤其是在不同發(fā)育階段中性粒細胞的功能、人類與小鼠模型的物種差異以及代謝調控等領域。在臨床應用方面，靶向TAN的治療策略，如重編程TAN表型、精準干預特定亞群以及與ICIs等的聯合治療，已展現出潛力。免疫治療背景下，TAN通過PD-L1表達介導耐藥，而靶向CXCR2等策略已展現逆轉耐藥的潛力。通過臨床試驗的推進，標志著CXCR2靶向治療已從概念驗證步入臨床療效探索的新階段，特別是在逆轉耐藥性和改善免疫治療應答方面，盡管前景可觀，CXCR2拮抗劑和TAN耗竭策略的臨床轉化仍面臨挑戰(zhàn)，比如需要克服代償性招募、開發(fā)精準的生物標志物等，未來的成功有賴于合理的聯合策略與精準的患者分層等。TAN不僅