匹妥布替尼治療B細胞惡性腫瘤臨床應用指導原則(2025年版)摘要共價布魯頓酪氨酸激酶(BTK)抑制劑目前已尼是全球首個獲批的非共價(可逆)BTK抑制劑，具有高選擇性和較尼已在我國獲批用于既往接受過BTK抑制劑治療的復發(fā)或難治套細臨床研究數據和臨床實踐制定了匹妥布替尼治療B細胞惡性腫瘤臨于臨床，已獲批的以伊布替尼為代表的4款BTK抑制劑均為共價布魯481(C481)殘基結合，阻斷三磷酸腺苷(ATP)結合口袋，抑制B等多種B細胞惡性腫瘤。布替尼治療后有10%～18%的患者出現疾病進展，其中約70%的疾病進展患者出現了C481位點的耐藥突變。此外，磷脂酶Cγ2(PLCG2)基因突變、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)等旁路信BTK抑制劑治療失敗的患者預后較差，尤其是MCL,作為一種罕生存(PFS)時間，但患者一旦復發(fā)即可能出現疾病的快速進展，且間僅為3.9個月，中位總生存(OS)時間為10.3個月。相比MCL,CLL/SLL雖然以惰性發(fā)病為主，但同樣面既往接受至少1種cBTKi治療的患者，停用cBTKi后至下一次治療失敗或死亡的中位時間僅為9.5個月。目前多種針對cBTKi治療失敗患價(可逆)結合的新一代BTK抑制劑，在我國也于近期獲批MCL適應1.1作用機制匹妥布替尼是一種高選擇性、非共價(可逆)的BTK抑制劑，化分子有廣泛的相互作用網絡，與C481沒有直接的相互作用匹妥布替尼能在低濃度下同時抑制野生型(WT)和C481突變型BTK。NN的選擇性比98%的其他人類激酶高300倍以上，降低了潛在的脫靶毒1.2藥代動力學和藥效學特性匹妥布替尼具有良好的藥代動力學特性，在1次/d給藥的情況分別為91300h·ng/ml(變異系數為41%)和6460ng/ml(變異系數為26%)。相較于目前cBTKi的半衰期1.4～6.0h,匹妥布替尼半衰期約為19h,匹妥布替尼谷濃度超過抑制96%BTK靶點所需濃度 2.1適應證制劑)的成年人復發(fā)或難治(R/R)MCL。此前，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA證包括單藥用于既往接受過至少二線系統(tǒng)性治療(含BTK抑制劑)的成年人R/RMCL,以及既往接受過至少二線系統(tǒng)性治療(含BTK抑制劑和bcl-2抑制劑)的成年人CLL/SLL。歐洲藥品管理局(EMA)批2.2用法、用量匹妥布替尼的推薦劑量為200mg,1次/d,物一起服用。如果漏服超過12h,無需補服，按原計劃時間服用下個劑量。I~Ⅱ期多中心、開放標簽、單臂研究，評估了匹妥布替尼在成年人截至2022年7月29日，BRUIN研究入組并治療了166例MCL患并在研究中接受了充分隨訪的90例MCL患者。患者中位年齡70歲，中位既往治療線數為3線(范圍：1～8線)。78%的患者簡易套細胞淋巴瘤國際預后指數(sMIPI)評分為中高危，獨立評審委員會(IRC)評估的90例患者客觀緩解率(ORR)為56.7%(95%CI:45.8%～67.1%),完全緩解(CR)率和部分緩解(PR)率分別為18.9%及37.8%,在重要亞組，如高風險(母細胞樣/多形性、TP53突變、Ki-67陽性指數≥30%及sMIPI評分中高危)患者中均觀察到相似的緩解率。中位緩解持續(xù)時間(DOR)為17.7個月，12個月估計的DOR率為58.2%,中位PFS時間為6.9個月，中位OS時間為23.5個月。在中國人群開展的Ⅱ期橋接研究J2N-MC-JZNJ共納入35例既往至2023年9月26日，IRC評估的ORR為62.9%(95%CI:44.9%～78.5%),12個月DOR率為59.7%,中位PFS時間為6.8個月，中位OS時間為15.5個月，與BRUIN研究結果基本一致。的MCL患者中也初步觀察到了具有前景的療效(表1)。將匹妥布替Ⅲ期試驗BRUINMCL-321(CTR202123個在MCL中開展的非共價BTK抑制劑與全球普遍可及的3款cBTKi的[中位數(范圍)]2線(1～3線)2線(1~8線)1線(1~2線)2線(1～4線)注：MCL為套細胞淋巴瘤；CLI/SLI為慢性淋巴細胞白CLL/SLL患者?；颊咧形荒挲g為69歲，中位既往治療線數為4線(范圍：1～11線)。患者既往治療方案包括抗CD20單抗(89%)、化療(81%)、bcl-2抑制劑(45%)等。匹妥布替尼在所有cBTKi經治患76.5%～85.9%)。其中128例既往接受過cBTKi和bcl-2抑制劑患者 為19.4個月，24個月OS率為73.2%。用于R/RCLL/SLL也初步觀察到了有效性(表1)。目前，多項全球Ⅲ期研究正在進行中，探索匹妥布替尼單藥在初治或cBTKi-N聯(lián)合維奈克拉和利妥昔單抗用于R/RCLL/SLL(NCT04965493)的療3.3匹妥布替尼治療其他R/RB細胞淋巴瘤前景的獲益(表2)。基于目前有限的臨床數據，臨床應用需謹慎，表2匹妥布替尼在其他B細胞淋巴瘤中的臨床研究既往接受過BTKi患者占比既往治療線數[中位數(范圍)]中位DOR(月)3線(1～11線)3線(2～10線)83線(1～12線)4線(0~13線)注：BTKi為布魯頓酪氨酸激酶抑制劑；ORR為客觀緩解率；DOR為緩解持續(xù)時在I~Ⅱ期BRUIN研究中，共納入773例B細胞惡性腫瘤患者接受匹妥布替尼單藥治療，其中，在I期階段接受了25～/d匹妥布替尼治療組未觀察到劑量限制性毒性，也未達到最大耐受劑量；Ⅱ期階段接受200mg1次/d治療。截至2022年7月29日，中位治療持續(xù)時間9.6個月，其中326例患者持續(xù)接受治療至少12個月。所有患者中僅2.6%的患者因治療相關不良事件(TRAE)終止≥15%)包括乏力、腹瀉、中性粒細胞減少癥、挫傷、咳嗽、新型冠4.1感染17%的患者發(fā)生了3級以上感染(包括COVID-19),4.1%的患者發(fā)生了致命性感染，肺炎是最常見的感染類型(9%)。感染(尤其是非COVID-19)主要發(fā)生在治療早期階段，在326例治療時長至少12個月的患者中，中位初次感染發(fā)生時間為治療開始后的7.4個月，中位COVID-19發(fā)生時間為14.3個月。與cBTKi相比，未發(fā)現新的時暫停用藥或調整匹妥布替尼劑量(表3)。目前暫未發(fā)現匹妥布替表3匹妥布替尼應用中因不良反應而進行劑量調整的推薦■數(0.5~<1×10°/L,伴發(fā)熱和(或)感染；中重新開始治療性粒細胞絕對計數<0.5×10°/L且持續(xù)≥7d;暫停匹妥布替尼治療，直至不良反應恢復至1級或1次/d重新開始治療暫停匹妥布替尼治療，直至不良反應恢復至1級1次/d重新開始治療非血液學不良反應，在以起始劑量重新開始治療前建4.2出血在臨床試驗中，2.4%服用匹妥布替尼的患者發(fā)生大出血(定義為≥3級出血或任何中樞神經系統(tǒng)出血),其中僅3例為臟器出血并考慮與藥物相關(2例上消化道出血，1例肺出血),1例患者發(fā)生致抗血栓類藥物，沒有患者因出血事件終止匹妥布替尼治療，僅1例未重程度調整匹妥布替尼的劑量(表3)。4.3血細胞減少癥部分接受匹妥布替尼治療的患者發(fā)生了3級或4級血細胞減少癥，包括中性粒細胞減少癥(24%)、貧血(11%)和血小板減少癥(11%)。326例持續(xù)治療至少12個月的患者中，3級或4級貧血和血小板減少和中國臨床腫瘤學會(CSCO)相關指南細胞計數(CBC),并根據血細胞減少癥嚴重程度調整匹妥布替尼劑4.4心律失常服用匹妥布替尼的患者中，有2.7%出現心房顫動或心房撲動。在接受匹妥布替尼治療的164例MCL患者中，17例(10.4%)入組時有心房顫動或心房撲動病史，在報告心房顫動或心房撲動的6例 (3.7%)患者中，3例有心房顫動病史。只有2例3級心房顫動或心往心律失常，治療期間需要關注心律失常的體征和癥狀(如心悸、頭暈、暈厥、呼吸困難),根據指征接受心電圖檢查，并依據病情嚴重程度進行匹妥布替尼劑量管理(表3),必要時請心血管?？漆t(yī)生會4.5第二原發(fā)惡性腫瘤目前包括BTK抑制劑在內的靶向藥物已經改變了CLL/M善，其他競爭性的長期健康風險(包括繼發(fā)性惡性腫瘤)受到越來越黑色素瘤皮膚癌是臨床試驗中報告最多的惡性腫瘤(3.8%);其他惡4.6腫瘤溶解綜合征(TLS)淋巴結長徑≥5cm和(或)淋巴細胞絕對計數>25×10?/L和(或)關指南也對TLS的風險識別、預防措施及治療管理給出了建議。5.1腎功能損害患者用藥濾過率(eGFR)為15～29ml/min