抗生素的神經(jīng)精神副作用

理論上，所有可穿透血腦屏障的藥物均可能導(dǎo)致精神狀態(tài)改變。針對(duì)抗生素誘發(fā)精神狀態(tài)改變這一課題，美國(guó)紐約州阿爾巴尼醫(yī)學(xué)中心AdrienneM.Rouiller和BenM.Lomaestro博士在回顧相關(guān)證據(jù)后進(jìn)行了探討。原文于1月5日發(fā)表于Medscape。以下為主要內(nèi)容：

流行病學(xué)

一旦患者發(fā)生精神狀態(tài)改變，任何情況下均應(yīng)回顧現(xiàn)有藥物，判斷是否存在藥源性可能。其中，抗生素對(duì)精神狀態(tài)的影響常常被忽視；事實(shí)上，此類(lèi)藥物可引發(fā)一系列的神經(jīng)精神癥狀，包括鎮(zhèn)靜、睡眠紊亂、意識(shí)混亂、譫妄、驚厥、心境改變、精神病發(fā)作及幻覺(jué)等。

精神狀態(tài)改變的類(lèi)型及風(fēng)險(xiǎn)因具體藥物而異，高危因素包括使用高劑量、患者現(xiàn)患中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病、高齡、腎功能異常等。氟喹諾酮類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)及大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素誘發(fā)精神狀態(tài)改變的風(fēng)險(xiǎn)可能最高；除一些個(gè)案報(bào)告外，數(shù)據(jù)顯示使用頭孢吡肟的重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）患者中，有15%出現(xiàn)了此類(lèi)現(xiàn)象；在使用高劑量克拉霉素的老年患者中，這一比例超過(guò)50%。

鑒于抗生素的使用頻率很高，臨床醫(yī)師應(yīng)警惕抗生素誘發(fā)精神狀態(tài)改變的風(fēng)險(xiǎn)，并與患者及其家人溝通；有效的識(shí)別及管理有助于減少共病，改善整體轉(zhuǎn)歸。

機(jī)制及病理生理學(xué)

抗生素導(dǎo)致精神狀態(tài)改變的確切機(jī)制仍不明確，包括針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的直接/間接影響。首先，抗生素可通過(guò)改變神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)直接影響神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，例如氟喹諾酮類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)及青霉素類(lèi)抗生素可拮抗GABA能，進(jìn)而造成中樞神經(jīng)效應(yīng)。

精神狀態(tài)改變也可能繼發(fā)于抗生素的其他副作用。例如有報(bào)告稱(chēng)，老年患者或免疫功能缺陷患者使用復(fù)方新諾明時(shí)可發(fā)生無(wú)菌性腦膜炎，進(jìn)而間接誘發(fā)精神狀態(tài)改變。

另外，抗生素還可與聯(lián)用藥物發(fā)生相互作用，進(jìn)而產(chǎn)生中樞神經(jīng)效應(yīng)。例如，利奈唑胺與5-HT能藥物聯(lián)用時(shí)可能誘發(fā)5-HT綜合征；抗生素也可抑制細(xì)胞色素P450酶，進(jìn)而導(dǎo)致其他具有中樞神經(jīng)效應(yīng)藥物的蓄積。

▲氟喹諾酮類(lèi)

2016年5月，美國(guó)食品及藥物管理局（FDA）發(fā)布安全警報(bào)，建議如有其他藥物可供選擇，則應(yīng)避免使用氟喹諾酮類(lèi)藥物治療常見(jiàn)感染；主要原因在于此類(lèi)藥物潛在的副作用，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。FDA建議，用藥患者應(yīng)監(jiān)測(cè)意識(shí)混亂及幻覺(jué)的體征和癥狀。

▲β-內(nèi)酰胺類(lèi)

由于側(cè)鏈不同，β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素引發(fā)精神狀態(tài)改變的風(fēng)險(xiǎn)也存在差異：側(cè)鏈堿性越強(qiáng)，藥物與GABA受體的親和力越強(qiáng)，發(fā)生神經(jīng)毒性反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)越高。這也可以解釋美羅培南的神經(jīng)毒性為何輕于亞胺培南。

針對(duì)神經(jīng)毒性風(fēng)險(xiǎn)較高的個(gè)體，如驚厥障礙患者，神經(jīng)毒性的差異有助于指導(dǎo)治療決策。例如，美羅培南和頭孢他啶的神經(jīng)毒性弱于亞胺培南和頭孢吡肟。

▲頭孢菌素類(lèi)

一項(xiàng)回顧性研究中，研究者評(píng)估了2009-2011年間于ICU內(nèi)靜脈使用頭孢吡肟的100名患者發(fā)生神經(jīng)精神副作用的情況。結(jié)果顯示，15%的患者出現(xiàn)了頭孢吡肟相關(guān)的神經(jīng)毒性；出現(xiàn)毒性的患者既往罹患慢性腎病的比例更高，且未根據(jù)腎功能情況進(jìn)行適宜的劑量調(diào)整。盡管頭孢吡肟的神經(jīng)毒性較頭孢曲松等其他頭孢類(lèi)藥物更常見(jiàn)，但這些副作用往往識(shí)別不足，診斷也存在延遲。

▲甲硝唑

甲硝唑和雙硫侖聯(lián)用時(shí)可引發(fā)精神病性發(fā)作，機(jī)制為兩者共同抑制了乙醛脫氫酶。一項(xiàng)研究納入了58名使用雙硫侖戒酒的男性受試者；在同時(shí)使用甲硝唑的患者中，20%出現(xiàn)急性精神病發(fā)作/混亂狀態(tài)。

甲硝唑的神經(jīng)毒性似乎與藥物蓄積和暴露相關(guān)。考慮到重復(fù)使用該藥的神經(jīng)毒性風(fēng)險(xiǎn)，建議限制其療程。

▲唑烷酮類(lèi)（利奈唑胺）

利奈唑胺可抑制單胺氧化酶（MAO）A和B，與升高5-HT水平的藥物聯(lián)用時(shí)可能導(dǎo)致5-HT綜合征及其他神經(jīng)系統(tǒng)副作用。5-HT綜合征的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)從震顫到精神狀態(tài)改變、昏迷甚至死亡。有25%的感染科醫(yī)生報(bào)告稱(chēng)，曾觀察到利奈唑胺與SSRIs/SNRIs聯(lián)用時(shí)發(fā)生5-HT綜合征。

2011年，F(xiàn)DA發(fā)布了一項(xiàng)針對(duì)利奈唑胺中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用的警告，此后進(jìn)一步升級(jí)，稱(chēng)“利奈唑胺通常不應(yīng)用于使用5-HT能藥物的患者”。然而在臨床實(shí)踐中，避免聯(lián)用上述兩類(lèi)藥物，或在未充分洗脫的情況下使用，在操作上存在難度。

▲唑類(lèi)抗真菌藥

此類(lèi)藥物中，伏立康唑的神經(jīng)毒性似乎最為顯