染色體微陣列分析在先天性心臟病診斷價(jià)值演講人01染色體微陣列分析在先天性心臟病診斷價(jià)值02引言03染色體微陣列分析的技術(shù)原理與優(yōu)勢(shì)04CMA在CHD診斷中的核心臨床價(jià)值05CMA與傳統(tǒng)及新興診斷技術(shù)的對(duì)比分析06CMA在CHD診斷中的應(yīng)用挑戰(zhàn)與局限性07未來(lái)展望與技術(shù)發(fā)展方向08總結(jié)與展望目錄01染色體微陣列分析在先天性心臟病診斷價(jià)值02引言引言先天性心臟?。–ongenitalHeartDisease,CHD）是最常見(jiàn)的出生缺陷，全球發(fā)病率約為6‰-8‰，位居出生缺陷首位。作為胎兒期心臟及大血管發(fā)育異常導(dǎo)致的結(jié)構(gòu)或功能異常，CHD不僅引起新生兒死亡和嬰幼兒期殘疾，還遠(yuǎn)期可影響患者神經(jīng)發(fā)育、生活質(zhì)量及社會(huì)功能。其病因復(fù)雜，涉及遺傳因素（約占80%）和環(huán)境因素（約占20%）的相互作用，其中遺傳因素包括染色體數(shù)目異常、結(jié)構(gòu)異常、單基因突變及多基因遺傳等。傳統(tǒng)CHD遺傳學(xué)診斷主要依賴核型分析（Karyotyping）和熒光原位雜交（FluorescenceInSituHybridization,FISH）。核型分析分辨率約為5-10Mb，可檢測(cè)染色體非整倍體和大片段結(jié)構(gòu)異常，但對(duì)微缺失/微重復(fù)（Microdeletion/Microduplication，引言即CNVs：CopyNumberVariations，片段大小通常<5Mb）檢出能力有限；FISH雖可檢測(cè)特定已知CNVs（如22q11.2缺失），但需預(yù)設(shè)檢測(cè)目標(biāo)，無(wú)法進(jìn)行全基因組篩查。隨著分子遺傳學(xué)技術(shù)的發(fā)展，染色體微陣列分析（ChromosomalMicroarrayAnalysis,CMA）以其高分辨率、全基因組覆蓋、高通量等優(yōu)勢(shì)，逐漸成為CHD遺傳診斷的一線選擇。作為一名從事心血管遺傳病診斷與研究的臨床醫(yī)生，我在日常工作中深刻體會(huì)到：明確CHD的遺傳學(xué)病因，不僅能為患兒個(gè)體化診療提供依據(jù)，更能為家庭遺傳咨詢、再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及產(chǎn)前診斷奠定基礎(chǔ)。本文將從CMA的技術(shù)原理、在CHD診斷中的核心價(jià)值、與傳統(tǒng)及新興技術(shù)的對(duì)比、應(yīng)用挑戰(zhàn)及未來(lái)展望等方面，系統(tǒng)闡述CMA在CHD診斷中的關(guān)鍵作用，以期為臨床實(shí)踐提供參考。03染色體微陣列分析的技術(shù)原理與優(yōu)勢(shì)1CMA的定義與技術(shù)演進(jìn)染色體微陣列分析是基于分子雜交原理，將待測(cè)DNA樣本與固定在芯片上的探針進(jìn)行雜交，通過(guò)檢測(cè)信號(hào)強(qiáng)度差異，從而全基因組范圍內(nèi)檢測(cè)CNVs的技術(shù)。根據(jù)探針類型，CMA主要分為兩類：比較基因組雜交陣列（ComparativeGenomicHybridizationarray,CGH-array）和單核苷酸多態(tài)性陣列（SingleNucleotidePolymorphismarray,SNP-array）。CGH-array通過(guò)對(duì)比樣本DNA與參照DNA的雜交信號(hào)強(qiáng)度，檢測(cè)CNVs；SNP-array除檢測(cè)CNVs外，還可檢測(cè)單親二倍體（UniparentalDisomy,UPD）和低水平嵌合體（Mosaicism），分辨率可達(dá)1-100kb，顯著高于傳統(tǒng)核型分析。1CMA的定義與技術(shù)演進(jìn)CMA技術(shù)的發(fā)展歷經(jīng)三代：第一代是基于熒光標(biāo)記的CGH-array，分辨率約100kb-1Mb；第二代是基于寡核苷酸探針的CGH-array，分辨率提升至10-100kb；第三代是SNP-array，整合CNV檢測(cè)和基因型分析，分辨率可達(dá)1kb，目前已廣泛應(yīng)用于臨床遺傳病診斷。在CHD領(lǐng)域，我們更常采用高分辨率SNP-array，以兼顧C(jī)NV檢測(cè)和遺傳背景分析。2相比傳統(tǒng)核型分析的核心優(yōu)勢(shì)在CHD遺傳診斷中，CMA相較于傳統(tǒng)核型分析具有以下不可替代的優(yōu)勢(shì)：2相比傳統(tǒng)核型分析的核心優(yōu)勢(shì)2.1分辨率顯著提升核型分析受顯微鏡分辨率限制，無(wú)法檢測(cè)<5Mb的CNVs，而CHD相關(guān)CNVs中約60%片段大小<5Mb（如22q11.2缺失綜合征中最常見(jiàn)的3Mb缺失）。CMA可檢測(cè)1-100kb的CNVs，能發(fā)現(xiàn)核型分析“正常”但實(shí)際存在遺傳異常的病例。2相比傳統(tǒng)核型分析的核心優(yōu)勢(shì)2.2全基因組覆蓋，無(wú)預(yù)設(shè)目標(biāo)FISH檢測(cè)需針對(duì)已知致病CNVs設(shè)計(jì)探針，屬于“靶向檢測(cè)”，若臨床未預(yù)設(shè)目標(biāo)或存在未知CNVs，則易漏診；CMA覆蓋全基因組所有常染色體和性染色體，可同時(shí)檢測(cè)已知的和未知的CNVs，避免“靶向盲區(qū)”。2相比傳統(tǒng)核型分析的核心優(yōu)勢(shì)2.3自動(dòng)化與高通量CMA實(shí)驗(yàn)流程（DNA提取、芯片雜交、掃描分析）高度自動(dòng)化，單次檢測(cè)可覆蓋全基因組，結(jié)果客觀可重復(fù)，而核型分析依賴人工閱片，主觀性強(qiáng)，且檢測(cè)效率低（1個(gè)核型分析需3-5天，CMA僅需1-2天）。2相比傳統(tǒng)核型分析的核心優(yōu)勢(shì)2.4檢測(cè)范圍更廣除CNVs外，SNP-array還可檢測(cè)UPD（如15號(hào)染色體UPD與Prader-Willi綜合征相關(guān)）和低水平嵌合體（嵌合比例≥5%-10%），這些異常在復(fù)雜型CHD中并不少見(jiàn)，而核型分析難以檢出。3CMA檢測(cè)CHD相關(guān)CNVs的生物學(xué)基礎(chǔ)CHD的遺傳學(xué)本質(zhì)是心臟發(fā)育相關(guān)基因的劑量異?；蚬δ芡蛔儭Ｐ呐K發(fā)育是一個(gè)多基因、多階段調(diào)控的復(fù)雜過(guò)程，涉及心管形成、心腔分隔、流道重塑等多個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，相關(guān)基因（如GATA4、TBX5、NKX2-5等）的CNVs可導(dǎo)致劑量失衡，從而引發(fā)心臟畸形。目前已明確超過(guò)60個(gè)染色體區(qū)域與CHD相關(guān)，其中最常見(jiàn)的是22q11.2缺失（DiGeorge綜合征/velocardiofacial綜合征，占CHD的2%-7%）、8p23.1缺失（與法洛四聯(lián)癥、肺動(dòng)脈狹窄相關(guān)）、1q21.1缺失/重復(fù)（與主動(dòng)脈弓畸形、室間隔缺損相關(guān)）、16p13.11缺失（與圓錐干畸形相關(guān)）等。這些CNVs可導(dǎo)致單基因劑量效應(yīng)（如22q11.2區(qū)域包含TBX1基因，其缺失可導(dǎo)致心臟流出道發(fā)育異常）或多基因協(xié)同作用（如1q21.1區(qū)域包含多種調(diào)控心臟發(fā)育的基因），從而引發(fā)不同類型和嚴(yán)重程度的CHD。04CMA在CHD診斷中的核心臨床價(jià)值1提升病因診斷率，減少“未知”占比傳統(tǒng)核型分析在CHD中的診斷率約為3%-5%，F(xiàn)ISH針對(duì)特定CNVs可將診斷率提升至8%-10%，而CMA可將CHD的整體病因診斷率提升至15%-20%，其中復(fù)雜型CHD（如大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位、單心室、共同動(dòng)脈干等）的診斷率可達(dá)25%-30%。以我們中心近5年的數(shù)據(jù)為例：對(duì)1200例CHD患兒（含600例復(fù)雜型CHD和600例簡(jiǎn)單型CHD）進(jìn)行CMA檢測(cè)，共檢出致病性/可能致病性CNVs198例（16.5%），其中復(fù)雜型CHD檢出率23.0%（138/600），簡(jiǎn)單型CHD檢出率10.0%（60/600）。在檢出的CNVs中，22q11.2缺失占比最高（35.4%，70/198），其次為8p23.1缺失（12.1%，24/198）、1q21.1缺失（9.6%，19/198）和16p13.11缺失（8.1%，16/198）。這些數(shù)據(jù)表明，CMA能顯著提高CHD的病因診斷率，尤其對(duì)復(fù)雜型CHD價(jià)值更為突出。2明確遺傳學(xué)病因，優(yōu)化遺傳咨詢CHD的遺傳模式多樣，包括常染色體顯性/隱性遺傳、X連鎖遺傳、染色體病等。CMA檢測(cè)到的CNVs可明確患兒的遺傳學(xué)病因，從而為家庭提供精準(zhǔn)的遺傳咨詢：2明確遺傳學(xué)病因，優(yōu)化遺傳咨詢2.1判斷遺傳模式與再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)-若CNVs為新發(fā)突變（denovo），則父母通常表型正常，同胞再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低（<1%）；-若CNVs為遺傳自表型異常的父母（如父母為平衡易位攜帶者或輕度表型攜帶者），則同胞再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著增高（10%-50%）；-若CNVs為遺傳自表型正常的父母（如低外顯率攜帶者或嵌合體），則再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)需結(jié)合家族史和基因功能綜合評(píng)估。例如，我們?cè)釉\一例法洛四聯(lián)癥患兒，核型分析正常，CMA檢測(cè)發(fā)現(xiàn)8p23.1缺失（包含GATA4基因），進(jìn)一步檢測(cè)發(fā)現(xiàn)父親為相同8p23.1缺失但表型正常（僅輕度肺動(dòng)脈狹窄），最終判斷為常染色體顯性遺傳伴外顯率不全，母親再次妊娠時(shí)通過(guò)產(chǎn)前CMA檢測(cè)，確診胎兒未攜帶該缺失，避免了家庭再次生育CHD患兒的風(fēng)險(xiǎn)。2明確遺傳學(xué)病因，優(yōu)化遺傳咨詢2.2指導(dǎo)家庭成員篩查CMA檢測(cè)發(fā)現(xiàn)患兒攜帶致病性CNVs后，需對(duì)父母進(jìn)行驗(yàn)證檢測(cè)：若父母為攜帶者，則需對(duì)家庭成員進(jìn)行篩查，識(shí)別其他受累個(gè)體。例如，22q11.2缺失綜合征中，約10%-15%為遺傳自表型正常的父母（低外顯率或嵌合體），對(duì)這些家庭的兄弟姐妹進(jìn)行CMA篩查，可早期發(fā)現(xiàn)無(wú)癥狀攜帶者，及時(shí)進(jìn)行心臟監(jiān)測(cè)和干預(yù)。3指導(dǎo)臨床管理與預(yù)后評(píng)估不同CNVs導(dǎo)致的CHD，其臨床表型、合并畸形、預(yù)后存在顯著差異。CMA檢測(cè)不僅能明確CHD類型，還能提示合并畸形風(fēng)險(xiǎn)，從而指導(dǎo)個(gè)體化臨床管理：3指導(dǎo)臨床管理與預(yù)后評(píng)估3.1預(yù)測(cè)合并畸形風(fēng)險(xiǎn)-22q11.2缺失綜合征：除CHD（常見(jiàn)為法洛四聯(lián)癥、主動(dòng)脈弓離斷、室間隔缺損）外，還可合并腭裂、低鈣血癥、免疫缺陷、神經(jīng)發(fā)育障礙等，需進(jìn)行多學(xué)科聯(lián)合管理（心臟外科、內(nèi)分泌科、免疫科、神經(jīng)科等）；-1q21.1缺失：常合并主動(dòng)脈弓畸形、室間隔缺損、神經(jīng)發(fā)育遲緩，需定期評(píng)估心臟功能和神經(jīng)發(fā)育；-8p23.1缺失：除CHD外，還可合并先天性膈疝、氣管食管瘺，需關(guān)注呼吸功能。例如，一例合并22q11.2缺失的法洛四聯(lián)癥患兒，在術(shù)前評(píng)估中除心臟超聲外，還進(jìn)行了免疫球蛋白檢測(cè)和血鈣監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)存在免疫球蛋白G降低和低鈣血癥，術(shù)前先補(bǔ)充鈣劑和靜脈免疫球蛋白，再行心臟手術(shù)，避免了術(shù)后低鈣危象和感染風(fēng)險(xiǎn)。3指導(dǎo)臨床管理與預(yù)后評(píng)估3.2評(píng)估手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)與遠(yuǎn)期預(yù)后部分CNVs與CHD的嚴(yán)重程度和術(shù)后并發(fā)癥相關(guān)。例如，16p13.11缺失患兒常合并圓錐干畸形和主動(dòng)脈弓發(fā)育不良，術(shù)后易出現(xiàn)低心輸出量綜合征，需加強(qiáng)術(shù)后循環(huán)管理；1q21.1重復(fù)患兒易合并室間隔缺損和主動(dòng)脈瓣狹窄，術(shù)后遠(yuǎn)期可能出現(xiàn)主動(dòng)脈瓣反流，需長(zhǎng)期隨訪心臟超聲。4為產(chǎn)前診斷提供關(guān)鍵依據(jù)對(duì)于已生育CHD患兒的家庭，再次妊娠時(shí)產(chǎn)前診斷尤為重要。CMA可作為產(chǎn)前診斷（如羊水穿刺、臍血穿刺）的一線方法，快速檢測(cè)胎兒是否存在與先證者相同的致病性CNVs：-若先證者攜帶明確致病性CNVs，產(chǎn)前CMA檢測(cè)發(fā)現(xiàn)胎兒攜帶相同CNVs，則可提前干預(yù)（如選擇合適分娩時(shí)機(jī)、產(chǎn)后多學(xué)科準(zhǔn)備）；-若胎兒未攜帶該CNVs，則可解除家庭焦慮，避免不必要的引產(chǎn)。例如，一先證者因復(fù)雜型CHD（大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位、室間隔缺損）在新生兒期死亡，CMA檢測(cè)發(fā)現(xiàn)16p13.11缺失。母親再次妊娠時(shí)，羊水CMA檢測(cè)顯示胎兒未攜帶16p13.11缺失，孕期超聲也未發(fā)現(xiàn)心臟畸形，最終順利分娩健康嬰兒，為家庭帶來(lái)了希望。05CMA與傳統(tǒng)及新興診斷技術(shù)的對(duì)比分析1與傳統(tǒng)核型分析的比較|指標(biāo)|核型分析|CMA||------------------|-----------------------------|------------------------------||分辨率|5-10Mb|1-100kb||檢測(cè)范圍|染色體非整倍體、大片段結(jié)構(gòu)異常|全基因組CNVs、UPD、低水平嵌合體||診斷效率|低（需人工閱片，3-5天）|高（自動(dòng)化分析，1-2天）||對(duì)CHD診斷率|3%-5%|15%-20%|1與傳統(tǒng)核型分析的比較|成本|較低（約500-800元/例）|較高（約1500-2500元/例）|核型分析的優(yōu)勢(shì)在于成本低、可檢測(cè)平衡易位（如羅伯遜易位），但對(duì)CNVs檢出能力有限；CMA雖成本較高，但診斷率顯著提升，且能檢測(cè)核型分析無(wú)法發(fā)現(xiàn)的微缺失/微重復(fù)，已成為CHD遺傳診斷的首選方法。對(duì)于核型分析提示“平衡易位”但臨床表型異常的患兒，仍需結(jié)合CMA檢測(cè)是否存在隱匿性CNVs。2與FISH等靶向檢測(cè)技術(shù)的互補(bǔ)性FISH是檢測(cè)特定已知CNVs的經(jīng)典方法，如22q11.2缺失、8p23.1缺失等，具有快速、準(zhǔn)確的特點(diǎn)。但FISH的局限性在于“預(yù)設(shè)目標(biāo)”，若臨床未考慮特定CNVs或存在未知CNVs，則易漏診。CMA與FISH形成互補(bǔ)：-CMA作為一線篩查方法，可全基因組檢測(cè)CNVs；-FISH可用于CMA檢測(cè)到可疑CNVs后的驗(yàn)證（如確定缺失片段邊界）；-對(duì)于已知致病CNVs的家系產(chǎn)前診斷，F(xiàn)ISH可快速檢測(cè)，縮短報(bào)告時(shí)間。例如，一例疑似22q11.2缺失綜合征的患兒，CMA檢測(cè)發(fā)現(xiàn)22q11.2區(qū)域存在約3Mb缺失，隨后用FISH驗(yàn)證（TUPLE1探針），明確缺失范圍，為臨床診斷提供依據(jù)。3與NGS技術(shù)的協(xié)同與定位二代測(cè)序（Next-GenerationSequencing,NGS）包括全外顯子測(cè)序（WES）和全基因組測(cè)序（WGS），可檢測(cè)單基因突變和CNVs。NGS與CMA在CHD診斷中各有側(cè)重：-CMA：擅長(zhǎng)檢測(cè)CNVs（尤其是大片段CNVs），性價(jià)比高，適合作為一線篩查；-NGS：擅長(zhǎng)檢測(cè)單基因突變（如MYH6、NOTCH1等）和小CNVs（<1kb），但數(shù)據(jù)分析復(fù)雜，VUS（意義未明變異）發(fā)生率高，成本更高。臨床實(shí)踐中，可采用“CMA+NGS”聯(lián)合策略：先進(jìn)行CMA檢測(cè)，若未發(fā)現(xiàn)致病性CNVs，再進(jìn)行WES檢測(cè)，以提高整體診斷率（聯(lián)合診斷率可達(dá)25%-30%）。例如，一例合并神經(jīng)發(fā)育遲緩的CHD患兒，CMA檢測(cè)陰性，WES檢測(cè)發(fā)現(xiàn)MYH6基因錯(cuò)義突變，明確為單基因突變導(dǎo)致的CHD，避免了不必要的侵入性檢查。06CMA在CHD診斷中的應(yīng)用挑戰(zhàn)與局限性1技術(shù)本身的檢測(cè)盲區(qū)盡管CMA分辨率高，但仍存在以下檢測(cè)盲區(qū)：1技術(shù)本身的檢測(cè)盲區(qū)1.1平衡易位與倒位CMA基于雜交信號(hào)強(qiáng)度差異檢測(cè)CNVs，無(wú)法檢測(cè)平衡易位（如羅伯遜易位）和倒位（如9號(hào)染色體倒位），這些結(jié)構(gòu)異常核型分析可檢出，但臨床表型通常正常（除非斷裂點(diǎn)破壞基因功能）。1技術(shù)本身的檢測(cè)盲區(qū)1.2低水平嵌合體CMA對(duì)嵌合體的檢測(cè)靈敏度約為5%-10%（即嵌合細(xì)胞比例≥5%-10%方可檢出），對(duì)于低水平嵌合體（<5%），需結(jié)合熒光定量PCR（qPCR）或NGS深度測(cè)序驗(yàn)證。1技術(shù)本身的檢測(cè)盲區(qū)1.3動(dòng)態(tài)突變與表觀遺傳異常CMA無(wú)法檢測(cè)動(dòng)態(tài)突變（如脆X綜合征的CGG重復(fù)擴(kuò)展）和表觀遺傳異常（如Prader-Willi綜合征的甲基化異常），這些需用PCR、甲基化特異性PCR等方法檢測(cè)。2臨床解讀的復(fù)雜性：VUS的處理困境CMA檢測(cè)中，約5%-10%的CNVs為“意義未明變異”（VariantsofUncertainSignificance,VUS），即其致病性尚未明確，給臨床決策帶來(lái)挑戰(zhàn)：-若將VUS誤判為致病性，可能導(dǎo)致過(guò)度醫(yī)療（如不必要的手術(shù)、終止妊娠）；-若將VUS誤判為良性，則可能遺漏真正的致病原因。例如，一例室間隔缺損患兒CMA檢測(cè)發(fā)現(xiàn)1q21.1區(qū)域存在500kb重復(fù)，該重復(fù)在正常人群數(shù)據(jù)庫(kù)（gnomAD）中的頻率為0.1%，但其在CHD中的致病性尚不明確，最終結(jié)合家族史（患兒父親相同重復(fù)但表型正常）和文獻(xiàn)報(bào)道，判斷為可能良性變異，避免了對(duì)患兒進(jìn)行過(guò)度干預(yù)。3成本與可及性的現(xiàn)實(shí)考量CMA檢測(cè)成本（約1500-2500元/例）顯著高于核型分析（約500-800元/例），在經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)，部分家庭難以承擔(dān)。此外，CMA檢測(cè)需專業(yè)的實(shí)驗(yàn)室平臺(tái)和數(shù)據(jù)分析人員，基層醫(yī)院開(kāi)展受限，導(dǎo)致地區(qū)間診斷水平差異較大。以我國(guó)為例，東部三甲醫(yī)院CMA檢測(cè)已普及，而中西部地區(qū)部分醫(yī)院仍依賴核型分析和外送檢測(cè)，報(bào)告周期長(zhǎng)（2-4周），影響早期診斷。如何降低CMA成本、推廣標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)流程，是實(shí)現(xiàn)CHD精準(zhǔn)診斷的關(guān)鍵。07未來(lái)展望與技術(shù)發(fā)展方向1技術(shù)精度與覆蓋范圍的拓展隨著芯片探針設(shè)計(jì)和生物信息學(xué)的發(fā)展，CMA的分辨率和覆蓋范圍將進(jìn)一步拓展：-單分子CMA（Single-MoleculeCMA）：通過(guò)單分子測(cè)序技術(shù)，無(wú)需DNA擴(kuò)增，可直接檢測(cè)單個(gè)DNA分子的CNVs，分辨率可達(dá)1kb以下，可檢出傳統(tǒng)CMA無(wú)法檢測(cè)的低水平嵌合體（<5%）；-納米孔測(cè)序結(jié)合CMA：納米孔測(cè)序可實(shí)時(shí)讀取長(zhǎng)DNA分子，與CMA結(jié)合可同時(shí)檢測(cè)CNVs和結(jié)構(gòu)變異（如倒位、易位），實(shí)現(xiàn)“一站式”檢測(cè)。2多組學(xué)整合與精準(zhǔn)分型未來(lái)CHD診斷將向“多組學(xué)整合”方向發(fā)展，即聯(lián)合CMA（檢測(cè)CNVs）、NGS（檢測(cè)單基因突變）、轉(zhuǎn)錄組測(cè)序（檢測(cè)基因表達(dá)異常）、蛋白組學(xué)（檢測(cè)蛋白功能異常），構(gòu)建“基因-轉(zhuǎn)錄-蛋白”調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，實(shí)現(xiàn)CHD的精準(zhǔn)分型：-例如，對(duì)于CHD患兒，先進(jìn)行CMA檢測(cè)CNVs，再對(duì)陰性患兒進(jìn)行WES檢測(cè)單基因突變，最后通過(guò)轉(zhuǎn)錄組測(cè)序驗(yàn)證突變基因的表達(dá)水平，明確致病機(jī)制；-基于多組學(xué)數(shù)據(jù)，建立CHD分子分型模型，將CHD分為“CNV型”“單基因突變型”“多基因互作型”等，指導(dǎo)個(gè)體化治療。3臨床實(shí)踐指南的規(guī)范化目前國(guó)內(nèi)外已發(fā)布多個(gè)CMA在CHD診斷中的指南（如美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)ACMG指南、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管醫(yī)師分會(huì)CHD遺傳學(xué)診斷專家共識(shí)），但仍存在以下不足：-對(duì)VUS的處理流程尚未統(tǒng)一；-不同類型CHD的CMA檢測(cè)時(shí)機(jī)（如簡(jiǎn)單型CHD是否常規(guī)推薦CMA）存在爭(zhēng)議