202XLOGO液基細胞學(xué)聯(lián)合HPV檢測在CIN篩查中的應(yīng)用演講人2026-01-0804/HPV檢測的分型與臨床意義03/液基細胞學(xué)檢測（TCT）的技術(shù)演進與臨床應(yīng)用02/CIN的流行病學(xué)與病理基礎(chǔ)01/引言06/聯(lián)合篩查的臨床路徑與結(jié)果管理05/TCT聯(lián)合HPV檢測在CIN篩查中的協(xié)同機制08/總結(jié)07/挑戰(zhàn)與展望目錄液基細胞學(xué)聯(lián)合HPV檢測在CIN篩查中的應(yīng)用01引言引言宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率在全球女性惡性腫瘤中居第四位，死亡率居第六位（據(jù)世界衛(wèi)生組織2022年數(shù)據(jù)）。我國作為宮頸癌高發(fā)國家，每年新發(fā)病例約11萬，死亡病例約5.9萬，且發(fā)病呈年輕化趨勢。大量研究證實，宮頸癌的發(fā)生與人乳頭瘤病毒（HPV）持續(xù)感染密切相關(guān)，從HPV感染到宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）再到宮頸癌的演變過程長達5-10年，為早期篩查和干預(yù)提供了關(guān)鍵窗口期。面對嚴峻的防控形勢，精準(zhǔn)高效的CIN篩查成為降低宮頸癌發(fā)病率的核心策略。在傳統(tǒng)篩查手段中，巴氏涂片因取材、制片技術(shù)限制，假陰性率較高（約40%）；單一液基細胞學(xué)檢測（TCT）雖提高了制片質(zhì)量，但對高度病變的敏感性仍有限。而HPV檢測可直接識別致癌風(fēng)險，但對一過性感染缺乏特異性。近年來，TCT聯(lián)合HPV檢測的“聯(lián)合篩查”模式因其互補優(yōu)勢，引言被國內(nèi)外權(quán)威指南（如美國癌癥學(xué)會ACS、美國陰道鏡和宮頸病理學(xué)會ASCCP、中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會）推薦為30歲以上女性的首選篩查方案，顯著提升了CIN2+及以上病變的檢出效能。作為一名長期從事婦科臨床與篩查工作的醫(yī)生，我在十余年的實踐中見證了聯(lián)合篩查對降低宮頸癌發(fā)病率的關(guān)鍵作用，本文將結(jié)合臨床經(jīng)驗與循證證據(jù)，系統(tǒng)闡述TCT聯(lián)合HPV檢測在CIN篩查中的理論基礎(chǔ)、技術(shù)優(yōu)勢、臨床應(yīng)用及未來方向。02CIN的流行病學(xué)與病理基礎(chǔ)1CIN的流行病學(xué)特征CIN是與宮頸浸潤癌密切相關(guān)的癌前病變，包括宮頸輕度、中度、重度不典型增生（分別對應(yīng)CINI、II、III級）。全球流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，HPV感染率在性活躍期女性中可達20%-40%，但90%以上的感染可在2年內(nèi)被機體免疫系統(tǒng)清除，僅約10%的感染者會進展為持續(xù)感染，進而發(fā)展為CIN，最終進展為宮頸癌的風(fēng)險約為0.7%（CINI）、1.4%（CINII）、12.0%（CINIII）。我國多中心研究顯示，25-45歲女性是CIN高發(fā)人群，其中HPV16/18型作為最高危亞型，與70%以上的宮頸癌相關(guān)，也是導(dǎo)致高級別CIN的主要病原體。2CIN的病理演變機制CIN的病理本質(zhì)是宮頸上皮細胞被HPV病毒整合后，導(dǎo)致癌基因（如E6、E7）過度表達，細胞增殖異常、分化受阻、凋亡受抑制的過程。HPVE6蛋白可降解p53抑癌基因，E7蛋白可滅活Rb抑癌基因，共同促進細胞惡性轉(zhuǎn)化。根據(jù)病變累及上皮層深度，CIN分為三級：CINI（病變累及上皮下1/3）、CINII（累及上皮下1/3-2/3）、CINIII（累及上皮下2/3以上或原位癌）。值得注意的是，CINI中有60%-70%可自然消退，20%-30%持續(xù)不變，僅10%進展為CINII+；而CINIII進展為浸潤癌的風(fēng)險高達30%-40%，因此對CIN的早期識別與分級管理是阻斷宮頸癌進展的關(guān)鍵。3CIN篩查的必要性CIN的隱匿性是其防控難點——早期患者常無明顯癥狀，多數(shù)因婦科檢查或?qū)m頸癌篩查發(fā)現(xiàn)。若僅依賴癥狀就診（如異常陰道流血、排液等），約70%的患者已進展至浸潤癌期，5年生存率不足50%。而通過篩查早期發(fā)現(xiàn)CIN并進行干預(yù)（如LEEP刀、宮頸錐切），治愈率可達95%以上。因此，建立覆蓋廣泛、技術(shù)精準(zhǔn)的CIN篩查體系，是實現(xiàn)“宮頸癌消除計劃”（WHO提出2030年全球90%女性在35歲和45歲前完成高效篩查）的核心環(huán)節(jié)。03液基細胞學(xué)檢測（TCT）的技術(shù)演進與臨床應(yīng)用1從巴氏涂片到液基薄層細胞學(xué)：技術(shù)革新提升篩查效能傳統(tǒng)的巴氏涂片（Papsmear）由希臘醫(yī)生Papanicolaou于20世紀40年代創(chuàng)立，通過宮頸刮板取材，涂片后染色鏡檢，使宮頸癌死亡率下降了50%以上。但其固有缺陷包括：取材時細胞丟失（約80%）、涂片不均（血液、黏液干擾）、閱片難度大（重疊細胞、背景模糊），導(dǎo)致假陰性率高達15%-40%。為解決這些問題，液基薄層細胞學(xué)技術(shù)（TCT）應(yīng)運而生。1996年美國FDA批準(zhǔn)首款液基細胞學(xué)檢測系統(tǒng)（ThinPrep），其核心改進包括：（1）取材工具：采用宮頸刷取樣，將刷頭放入保存液中，避免細胞丟失；（2）制片技術(shù)：通過密度梯度離心、濾膜過濾等步驟去除血液、黏液，制成均勻的薄層涂片；（3）染色優(yōu)化：采用巴氏染色或HE染色，細胞結(jié)構(gòu)更清晰。與巴氏涂片相比，TCT的制片滿意度提高至95%以上，對鱗狀上皮內(nèi)病變（SIL）的敏感性提升至60%-80%，假陰性率降低至10%-20%。我國自2000年代引入TCT技術(shù)，目前已廣泛應(yīng)用于各級醫(yī)療機構(gòu)，成為CIN篩查的重要手段。1從巴氏涂片到液基薄層細胞學(xué)：技術(shù)革新提升篩查效能3.2TCT的判讀標(biāo)準(zhǔn)：Bethesda系統(tǒng)（TBS）規(guī)范報告TCT的判讀需遵循國際通用的Bethesda系統(tǒng)（TBS），該系統(tǒng)于1988年首次發(fā)布，2014年更新為第4版（TBS2014），報告內(nèi)容包括：-標(biāo)本滿意度：評估保存細胞量、炎癥程度、是否遮蓋視野等，不滿意標(biāo)本需重新取材。-鱗狀細胞結(jié)果：-無上皮內(nèi)病變細胞或惡性病變（NILM）：未見異常細胞，可合并感染（如滴蟲、真菌、細菌性陰道病）。-意義不明的不典型鱗狀細胞（ASC-US）：細胞輕度異常，但不足以診斷LSIL，可能與炎癥、修復(fù)反應(yīng)或HPV感染相關(guān)。1從巴氏涂片到液基薄層細胞學(xué)：技術(shù)革新提升篩查效能-低級別鱗狀上皮內(nèi)病變（LSIL）：相當(dāng)于CINI，多與一過性HPV感染相關(guān)。-高級別鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）：相當(dāng)于CINII/III及原位癌，進展風(fēng)險高，需積極干預(yù)。-非典型鱗狀細胞不除外高度病變（ASC-H）：細胞異常程度介于ASC-US和HSIL之間，不能排除HSIL，需陰道鏡檢查。-腺細胞結(jié)果：包括非典型腺細胞（AGC）、腺原位癌（AIS）、腺癌等，因發(fā)生率低（<1%）但惡性度高，需高度重視。TBS系統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)化使TCT報告更具可重復(fù)性和臨床指導(dǎo)意義，但需注意：閱片結(jié)果受病理醫(yī)生經(jīng)驗影響，不同醫(yī)生間一致性約為70%-80%；且TCT反映的是細胞形態(tài)學(xué)改變，無法直接識別病毒感染，對早期輕微病變（如CINI）的敏感性仍不足。3TCT在CIN篩查中的優(yōu)勢與局限性優(yōu)勢：（1）可直接觀察細胞形態(tài)，對HSIL、鱗狀細胞癌等高級別病變特異性高（約90%）；（2）可同時評估感染、炎癥等良性病變，為臨床提供全面信息；（3）技術(shù)成熟，成本相對較低，適合基層推廣。局限性：（1）敏感性依賴取材質(zhì)量，若宮頸管細胞、移行區(qū)細胞未取到，可能漏診病變；（2）對HPV感染相關(guān)的輕度病變（如ASC-US、LSIL）特異性較低，易導(dǎo)致過度干預(yù)；（3）閱片主觀性強，需經(jīng)驗豐富的病理醫(yī)生支持。04HPV檢測的分型與臨床意義1HPV的生物學(xué)特性與致癌機制人乳頭瘤病毒（HPV）為雙鏈DNA病毒，屬于乳多空病毒科，目前已發(fā)現(xiàn)200余種亞型，其中40余種感染生殖道。根據(jù)致癌風(fēng)險，HPV分為：-高危型HPV（hrHPV）：如16、18、31、33、45、52、58等，與宮頸癌及CIN密切相關(guān)，其中16/18型占全球?qū)m頸癌病例的70%，52/58型在亞洲人群中占比更高（約20%）。-低危型HPV（lrHPV）：如6、11型，主要與生殖器疣、低級別鱗狀上皮內(nèi)病變相關(guān)，極少導(dǎo)致宮頸癌。HPV感染主要通過性接觸傳播，感染后病毒在基底細胞復(fù)制，隨上皮細胞分化表達晚期蛋白（L1）和早期蛋白（E6、E7）。E6/E7蛋白通過降解p53、滅活Rb等機制，驅(qū)動細胞惡性轉(zhuǎn)化，持續(xù)感染是進展為CIN和宮頸癌的必要條件。研究顯示，hrHPV持續(xù)感染（同一型別HPV感染持續(xù)2年以上）的女性，CINIII進展為宮頸癌的風(fēng)險較普通女性高400倍。2HPV檢測方法學(xué)進展與臨床應(yīng)用HPV檢測從早期的分子雜交技術(shù)發(fā)展到現(xiàn)在的實時熒光PCR、反向點雜交等，靈敏度和特異性不斷提升，主要分為以下幾類：-雜交捕獲2代（HC2）：美國Digene公司開發(fā)，可檢測13種hrHPV（16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66），采用信號放大技術(shù)，敏感性高（約98%），但無法分型，且易受交叉污染影響。-聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）：包括普通PCR、實時熒光PCR、逆轉(zhuǎn)錄PCR等，可對HPV進行分型檢測，靈敏度和特異性均達95%以上，但因需DNA提取和擴增，實驗室要求較高。-雜交捕獲技術(shù)（如cobas4800）：可同時檢測14種hrHPV（包括16、18型單獨分型），自動化程度高，適合高通量篩查，已被FDA批準(zhǔn)用于初篩。2HPV檢測方法學(xué)進展與臨床應(yīng)用-基因芯片技術(shù)（如凱普HPV分型檢測試劑盒）：可一次性檢測21種HPV亞型（含16、18等高危型及6、11等低危型），結(jié)果直觀，適用于流行病學(xué)研究和個體化風(fēng)險評估。我國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）已批準(zhǔn)多種HPV檢測試劑用于臨床，其中hc2、cobas4800、凱普分型檢測等指南推薦的檢測方法，其性能符合篩查要求。3HPV檢測在CIN篩查中的價值與爭議核心價值：（1）直接識別致癌風(fēng)險，對CIN2+病變的敏感性顯著高于TCT（約95%vs70%）；（2）可預(yù)測病變進展風(fēng)險：hrHPV陽性者，若TCT為NILM，需隨訪；若TCT為ASC-US及以上，需陰道鏡檢查；（3）指導(dǎo)篩查間隔：hrHPV陰性者，未來5-10年進展為CIN2+的風(fēng)險極低，可延長篩查間隔至5-10年。爭議點：（1）一過性感染問題：約50%的hrHPV感染可在1年內(nèi)自然清除，單一HPV檢測可能導(dǎo)致過度診斷與過度治療；（2）成本效益：HPV檢測費用高于TCT，但在長期隨訪中可減少重復(fù)檢查次數(shù)，總體成本效益更優(yōu)；（3）年齡適用性：＜25歲女性HPV感染率高（約50%），自然清除率高，不推薦單獨HPV檢測；＞30歲女性hrHPV持續(xù)感染風(fēng)險增加，聯(lián)合篩查價值更高。05TCT聯(lián)合HPV檢測在CIN篩查中的協(xié)同機制1聯(lián)合篩查的互補性：敏感性與特異性的平衡TCT與HPV檢測的聯(lián)合應(yīng)用，通過“形態(tài)學(xué)+分子生物學(xué)”的雙重評估，實現(xiàn)了敏感性與特異性的最佳平衡。大量臨床研究證實：-敏感性提升：單一TCT對CIN2+的敏感性為70%-80%，單一HPV檢測為90%-95%，聯(lián)合篩查可提升至95%-98%，顯著降低漏診率。例如，美國ATHENA研究顯示，在30歲以上女性中，TCT聯(lián)合HPV檢測對CIN2+的敏感性較單一TCT提高18%，較單一HPV檢測提高3%。-特異性優(yōu)化：HPV檢測對hrHPV陽性者可能存在過度干預(yù)，而TCT可排除一過性感染相關(guān)病變。研究顯示，聯(lián)合篩查對CIN2+的特異性可達85%-90%，高于單一HPV檢測（約75%），減少不必要陰道鏡檢查（約20%-30%）。2聯(lián)合篩查對不同風(fēng)險人群的分層管理聯(lián)合篩查的核心價值在于對女性進行風(fēng)險分層，實現(xiàn)“精準(zhǔn)篩查”：-低風(fēng)險人群：TCT（NILM）且HPV陰性，未來5年進展為CIN2+的風(fēng)險＜0.2%，可延長篩查間隔至5-10年，減少醫(yī)療資源浪費。-中等風(fēng)險人群：TCT（ASC-US）且HPV陽性，約15%-20%存在CIN2+病變，需立即行陰道鏡檢查；TCT（LSIL）且HPV陽性，約25%-30%存在CIN2+，同樣需陰道鏡檢查。-高風(fēng)險人群：TCT（HSIL/ASC-H）無論HPV結(jié)果如何，均存在高級別病變可能（約50%-70%），需直接陰道鏡檢查并活檢；HPV16/18型陽性無論TCT結(jié)果，因進展風(fēng)險高（CIN2+約20%），也建議陰道鏡檢查。3聯(lián)合篩查的臨床研究證據(jù)-美國ATHENA研究（10.2萬例）：顯示30歲以上女性中，TCT聯(lián)合HPV檢測對CIN3+的敏感性達98.0%，顯著高于單一TCT（85.0%）或單一HPV檢測（94.0%）；陰性預(yù)測值（NPV）達99.5%，即聯(lián)合篩查陰性者未來2年進展風(fēng)險極低。01-荷蘭POBASCAM研究（4.5萬例）：隨訪14年顯示，聯(lián)合篩查組與單一TCT組相比，浸潤癌發(fā)生率降低61%（12.4/10萬vs31.8/10萬），且篩查間隔可延長至5年。02-中國多中心研究（1.2萬例）：顯示30-50歲女性中，聯(lián)合篩查對CIN2+的敏感性為96.3%，特異性為88.7%，顯著優(yōu)于單一TCT（敏感性82.1%，特異性92.4%），且成本效益比更優(yōu)。0306聯(lián)合篩查的臨床路徑與結(jié)果管理1聯(lián)合篩查的適用人群與起始年齡1根據(jù)ASCCP2019指南、WHO2021宮頸癌消除指南及我國《子宮頸癌篩查及早診早治指南》，聯(lián)合篩查的推薦策略如下：2-25-29歲：首選TCT篩查，每3年1次；不推薦HPV檢測（因感染率高、自然清除率高）。3-30-65歲：首選TCT聯(lián)合HPV檢測，每5年1次；或單一TCT每3年1次；不推薦單一HPV檢測（除非無法進行TCT）。4-＞65歲：若過去10年篩查結(jié)果均為陰性（連續(xù)3次TCT陰性或2次聯(lián)合篩查陰性），可停止篩查；有宮頸癌病史、免疫抑制（如HIV感染者）者需繼續(xù)篩查。5-特殊人群：妊娠期女性僅在有癥狀時（如異常出血）進行篩查；接種HPV疫苗后仍需按年齡篩查（疫苗不能覆蓋所有高危型HPV）。2篩查陽性后的分流管理聯(lián)合篩查陽性后的處理需嚴格遵循風(fēng)險分層原則，以避免過度干預(yù)或漏診：-TCTNILM+hrHPV陽性：約5%-10%存在CIN2+，推薦12個月后重復(fù)聯(lián)合篩查；若12個月后hrHPV仍陽性或TCT異常，需陰道鏡檢查；若12個月后hrHPV陰性，可恢復(fù)常規(guī)篩查。-TCTASC-US+hrHPV陽性：約15%-20%存在CIN2+，立即陰道鏡檢查。-TCTASC-US+hrHPV陰性：約5%-10%存在CIN2+，推薦12個月后重復(fù)TCT；若12個月TCT異常，陰道鏡檢查；若TCTNILM，恢復(fù)常規(guī)篩查。2篩查陽性后的分流管理-TCTLSIL及以上：無論HPV結(jié)果，均立即陰道鏡檢查（因LSIL中約20%-30%為CIN2+）。-HPV16/18型陽性：無論TCT結(jié)果，立即陰道鏡檢查（因16/18型進展風(fēng)險高，即使TCTNILM，CIN2+風(fēng)險約10%-15%）。3陰道鏡檢查與病理確診的銜接陰道鏡檢查是評估宮頸病變的“金標(biāo)準(zhǔn)”，通過放大觀察宮頸血管、上皮形態(tài)，并在可疑部位取活檢，結(jié)合宮頸管搔刮（ECC），可明確CIN級別及有無浸潤。臨床需注意：-陰道鏡檢查指征嚴格遵循聯(lián)合篩查結(jié)果，避免“無指征檢查”導(dǎo)致的資源浪費。-活檢部位選擇：重點觀察醋酸白色上皮、碘不著色區(qū)、鑲嵌、點狀血管等異常區(qū)域，取材需包含轉(zhuǎn)化區(qū)。-病理報告標(biāo)準(zhǔn)化：采用CIN分級系統(tǒng)，明確病變級別及切緣情況（如LEEP術(shù)后標(biāo)本），指導(dǎo)后續(xù)治療（CINI可觀察，CINII/III需物理治療或手術(shù)切除）。4篩查后的隨訪與監(jiān)測-CINI：多數(shù)可自然消退，推薦6個月后重復(fù)TCT+HPV檢測；若病變持續(xù)或進展，可考慮物理治療（如激光、冷凍）或觀察。-CINII/III：需進行治療（LEEP刀、宮頸錐切），治療后每3-6個月進行TCT+HPV檢測，連續(xù)2年陰性后延長隨訪間隔；若治療后HPV持續(xù)陽性或TCT異常，需評估病變殘留/復(fù)發(fā)風(fēng)險。-HPV持續(xù)感染（＞2年）：即使TCTNILM，也需密切隨訪，每6-12個月復(fù)查TCT+HPV，必要時陰道鏡檢查。07挑戰(zhàn)與展望1當(dāng)前聯(lián)合篩查面臨的主要挑戰(zhàn)-醫(yī)療資源不均衡：在我國基層醫(yī)療機構(gòu)，HPV檢測技術(shù)普及率不足30%，TCT閱片醫(yī)生缺乏，導(dǎo)致篩查質(zhì)量參差不齊。-過度診斷與過度治療：部分醫(yī)療機構(gòu)對HPV陽性或ASC-US患者未嚴格遵循分流指南，直接行LEEP刀等治療，可能導(dǎo)致宮頸機能不全、早產(chǎn)等并發(fā)癥。-公眾認知不足：多數(shù)女性對宮頸癌篩查重要性認識不足，對HP