癲癇微創(chuàng)手術(shù)與基因編輯神經(jīng)環(huán)路可塑性演講人01癲癇微創(chuàng)手術(shù)與基因編輯神經(jīng)環(huán)路可塑性02引言：癲癇治療的困境與突破方向03癲癇微創(chuàng)手術(shù)：現(xiàn)狀、挑戰(zhàn)與精準(zhǔn)定位的突破04神經(jīng)環(huán)路可塑性：癲癇異常環(huán)路的本質(zhì)與調(diào)控靶點(diǎn)05基因編輯技術(shù)：神經(jīng)環(huán)路可塑性調(diào)控的分子工具06癲癇微創(chuàng)手術(shù)與基因編輯的協(xié)同創(chuàng)新：從精準(zhǔn)定位到環(huán)路重塑07總結(jié)與展望：癲癇治療的“精準(zhǔn)-重塑”新范式目錄01癲癇微創(chuàng)手術(shù)與基因編輯神經(jīng)環(huán)路可塑性02引言：癲癇治療的困境與突破方向引言：癲癇治療的困境與突破方向癲癇作為一種常見(jiàn)的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，全球約有5000萬(wàn)患者，其中約30%為藥物難治性癲癇（drug-resistantepilepsy,DRE）。這類(lèi)患者即使嘗試兩種及以上抗癲癇藥物（AEDs）聯(lián)合治療，仍無(wú)法有效控制發(fā)作，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，甚至因癲癇持續(xù)狀態(tài)導(dǎo)致猝死。傳統(tǒng)開(kāi)顱手術(shù)切除致癇灶雖在部分患者中取得療效，但存在創(chuàng)傷大、功能區(qū)損傷風(fēng)險(xiǎn)高、術(shù)后復(fù)發(fā)率不理想（約20%-40%）等局限。近年來(lái)，隨著神經(jīng)影像、立體定向技術(shù)和分子生物學(xué)的發(fā)展，癲癇微創(chuàng)手術(shù)以其精準(zhǔn)、低創(chuàng)傷的優(yōu)勢(shì)逐漸成為DRE治療的重要選擇，而基因編輯技術(shù)在神經(jīng)環(huán)路可塑性調(diào)控中的突破，則為“從根源糾正異常環(huán)路”提供了全新思路。作為神經(jīng)外科與神經(jīng)科學(xué)交叉領(lǐng)域的研究者，我深刻體會(huì)到：癲癇的治療已從“癥狀控制”邁向“環(huán)路重塑”，微創(chuàng)手術(shù)的“精準(zhǔn)定位”與基因編輯的“分子干預(yù)”相結(jié)合，有望破解DRE的治療困境。本文將從癲癇微創(chuàng)手術(shù)的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)、神經(jīng)環(huán)路可塑性的核心機(jī)制、基因編輯技術(shù)在調(diào)控可塑性中的應(yīng)用，以及兩者協(xié)同創(chuàng)新的路徑與前景四個(gè)維度，系統(tǒng)闡述這一交叉領(lǐng)域的進(jìn)展與展望。03癲癇微創(chuàng)手術(shù)：現(xiàn)狀、挑戰(zhàn)與精準(zhǔn)定位的突破癲癇微創(chuàng)手術(shù)的定義與技術(shù)演進(jìn)癲癇微創(chuàng)手術(shù)是指通過(guò)立體定向技術(shù)、神經(jīng)影像引導(dǎo)、神經(jīng)電生理監(jiān)測(cè)等手段，以最小化腦組織損傷為目標(biāo)，實(shí)現(xiàn)對(duì)致癇網(wǎng)絡(luò)精準(zhǔn)干預(yù)的手術(shù)方式。與傳統(tǒng)開(kāi)顱手術(shù)相比，其核心優(yōu)勢(shì)在于“精準(zhǔn)”——精準(zhǔn)定位致癇灶、精準(zhǔn)保護(hù)功能區(qū)、精準(zhǔn)調(diào)控神經(jīng)環(huán)路。從技術(shù)路徑看，當(dāng)前主流的癲癇微創(chuàng)手術(shù)包括三大類(lèi)：1.立體腦電圖（SEEG）引導(dǎo)的微創(chuàng)干預(yù)：SEEG通過(guò)微創(chuàng)植入多電極陣列，實(shí)現(xiàn)腦內(nèi)深部結(jié)構(gòu)（如海馬、杏仁核、島葉等）的長(zhǎng)時(shí)間電生理監(jiān)測(cè)，可精準(zhǔn)識(shí)別致癇網(wǎng)絡(luò)的核心節(jié)點(diǎn)。基于SEEG引導(dǎo)，可進(jìn)一步開(kāi)展射頻熱凝（RF-TC）、激光間質(zhì)熱療（LITT）或神經(jīng)調(diào)控（如閉環(huán)響應(yīng)電刺激）等干預(yù)。例如，LITT利用激光光纖通過(guò)顱骨微小通道（直徑約3-4mm）加熱致癇組織，使組織蛋白變性凝固，達(dá)到“切除”效果，其創(chuàng)傷僅相當(dāng)于傳統(tǒng)開(kāi)顱手術(shù)的1/10。癲癇微創(chuàng)手術(shù)的定義與技術(shù)演進(jìn)2.立體定向放射治療（SRT）：如伽瑪?shù)?、射波刀等，通過(guò)高劑量射線聚焦于致癇灶，破壞異常神經(jīng)元的放電能力，適用于深部或功能區(qū)附近的致癇灶（如丘腦中央中核、下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤等）。研究顯示，SRT治療顳葉癲癇的EngelI級(jí)（無(wú)發(fā)作）率可達(dá)60%-70%，且術(shù)后神經(jīng)功能損傷風(fēng)險(xiǎn)低于開(kāi)顱手術(shù)。3.神經(jīng)內(nèi)鏡與機(jī)器人輔助微創(chuàng)手術(shù)：神經(jīng)內(nèi)鏡通過(guò)自然腔道（如腦室）或微小通道進(jìn)入腦內(nèi)，直視下處理致癇灶（如顳葉內(nèi)側(cè)癲癇的海馬硬化灶），避免開(kāi)顱對(duì)腦組織的牽拉；機(jī)器人輔助系統(tǒng)（如ROSA）則通過(guò)術(shù)前規(guī)劃與術(shù)中實(shí)時(shí)導(dǎo)航，提高電極植入或病灶毀損的精度，誤差可小于1mm。癲癇微創(chuàng)手術(shù)的適應(yīng)癥與療效瓶頸盡管微創(chuàng)手術(shù)具有顯著優(yōu)勢(shì)，但其應(yīng)用仍受限于嚴(yán)格的適應(yīng)癥。目前，國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）推薦的微創(chuàng)手術(shù)適應(yīng)癥包括：-致癇灶明確且局限（如顳葉內(nèi)側(cè)硬化、局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良FCDⅡ型）；-致癇灶位于功能區(qū)或深部結(jié)構(gòu)，開(kāi)顱手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高；-患者一般狀況較差，無(wú)法耐受開(kāi)顱手術(shù)。療效方面，微創(chuàng)手術(shù)在部分患者中已取得接近開(kāi)顱手術(shù)的效果，但仍有約30%-40%的患者術(shù)后發(fā)作未得到有效控制。究其原因，核心問(wèn)題在于：致癇網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性。癲癇并非“孤立病灶”的疾病，而是由多個(gè)腦區(qū)（如海馬-杏仁核-顳葉新皮層、丘腦-皮層環(huán)路）構(gòu)成的異常網(wǎng)絡(luò)，微創(chuàng)手術(shù)若僅干預(yù)單一“致癇灶”，難以完全阻斷網(wǎng)絡(luò)異常放電；同時(shí)，術(shù)后神經(jīng)環(huán)路的“異?？伤苄浴笨赡軐?dǎo)致殘余網(wǎng)絡(luò)再生新的致癇節(jié)點(diǎn)，引發(fā)復(fù)發(fā)。例如，顳葉癲癇患者術(shù)后海馬切除區(qū)域周?chē)赡艹霈F(xiàn)苔蘚樣纖維芽生（mossyfibersprouting），形成異常興奮性環(huán)路，這是術(shù)后復(fù)發(fā)的重要機(jī)制之一。微創(chuàng)手術(shù)的未來(lái)方向：從“病灶切除”到“網(wǎng)絡(luò)調(diào)控”面對(duì)療效瓶頸，癲癇微創(chuàng)手術(shù)正從“單一病灶毀損”向“網(wǎng)絡(luò)調(diào)控”轉(zhuǎn)型。SEEG引導(dǎo)的閉環(huán)神經(jīng)調(diào)控（如響應(yīng)性神經(jīng)刺激系統(tǒng)RNS）是典型代表：通過(guò)植入電極實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)異常放電，一旦檢測(cè)到癲癇發(fā)作先兆，立即釋放電刺激阻斷放電，實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)打擊、動(dòng)態(tài)調(diào)控”。臨床研究顯示，RNS治療難治性部分性癲癇的發(fā)作頻率減少約50%-60%，且長(zhǎng)期療效穩(wěn)定。此外，術(shù)中磁共振成像（iMRI）、光學(xué)成像等技術(shù)的應(yīng)用，可進(jìn)一步提高術(shù)中定位精度，實(shí)現(xiàn)對(duì)致癇網(wǎng)絡(luò)的“可視化”干預(yù)。然而，即便如此，微創(chuàng)手術(shù)仍難以從根本上糾正神經(jīng)環(huán)路的“分子異?！薄@正是基因編輯技術(shù)有望突破的領(lǐng)域。04神經(jīng)環(huán)路可塑性：癲癇異常環(huán)路的本質(zhì)與調(diào)控靶點(diǎn)神經(jīng)環(huán)路可塑性的核心概念神經(jīng)環(huán)路可塑性（neuralcircuitplasticity）是指神經(jīng)系統(tǒng)通過(guò)調(diào)整突觸連接強(qiáng)度、神經(jīng)元興奮性、環(huán)路結(jié)構(gòu)等，適應(yīng)內(nèi)外環(huán)境變化的能力。這種能力是學(xué)習(xí)、記憶、修復(fù)損傷的基礎(chǔ)，但在癲癇中，可塑性發(fā)生“異常重構(gòu)”，導(dǎo)致環(huán)路過(guò)度興奮和同步化放電，形成致癇網(wǎng)絡(luò)。從分子機(jī)制看，可塑性主要涉及三大層面：1.突觸可塑性：包括長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（LTP）和長(zhǎng)時(shí)程抑制（LTD）。LTP是突觸傳遞強(qiáng)度持續(xù)增強(qiáng)的過(guò)程，常由NMDA受體激活介導(dǎo)，與神經(jīng)元異常興奮相關(guān)；LTD則是突觸傳遞強(qiáng)度減弱，具有“保護(hù)性”作用。癲癇中，興奮性谷氨酸能突觸的LTP增強(qiáng)、抑制性GABA能突觸的LTD減弱，導(dǎo)致興奮-抑制（E/I）平衡失調(diào)。神經(jīng)環(huán)路可塑性的核心概念2.神經(jīng)元intrinsicexcitability可塑性：通過(guò)離子通道表達(dá)或功能的改變，影響神經(jīng)元的放電閾值。例如，電壓門(mén)鈉通道（Nav1.1、Nav1.6）功能增強(qiáng)、鉀通道（KCNQ2/3）功能減弱，可使神經(jīng)元更容易去極化，產(chǎn)生高頻動(dòng)作電位。3.結(jié)構(gòu)可塑性：包括軸突發(fā)芽、突觸重組等。如顳葉癲癇中海馬CA3區(qū)錐體細(xì)胞苔蘚樣纖維向CA1區(qū)異常發(fā)芽，形成新的興奮性突觸，構(gòu)成“自我興奮環(huán)路”；同時(shí)，抑制性中間神經(jīng)元（如basketcells）凋亡或功能喪失，進(jìn)一步破壞E/I平衡。癲癇中異?？伤苄缘年P(guān)鍵機(jī)制與環(huán)路特征癲癇異?？伤苄缘暮诵氖恰癊/I平衡失衡”，其環(huán)路特征表現(xiàn)為“異常同步化放電網(wǎng)絡(luò)”。以顳葉內(nèi)側(cè)癲癇（MTLE）為例：-分子層面：海馬硬化組織中，GABA能抑制性神經(jīng)元（如Somatostatin-positiveinterneurons）數(shù)量減少30%-50%，同時(shí)谷氨酸能AMPA/NMDA受體亞基（如GluA1、GluN2B）表達(dá)上調(diào)，增強(qiáng)突觸傳遞強(qiáng)度；-細(xì)胞層面：CA1區(qū)錐體細(xì)胞樹(shù)突棘密度增加，形成異常興奮性突觸；-環(huán)路層面：海馬-杏仁核-皮層環(huán)路中，異常高頻放電通過(guò)海馬傳出纖維擴(kuò)散至皮層，導(dǎo)致全身強(qiáng)直-陣攣發(fā)作（GTCS）。癲癇中異?？伤苄缘年P(guān)鍵機(jī)制與環(huán)路特征值得注意的是，異?？伤苄跃哂小皠?dòng)態(tài)演化”特征：癲癇發(fā)作本身可進(jìn)一步加重可塑性改變（即“癲癇發(fā)生中的可塑性”，epileptogenesis），形成“發(fā)作-異?？伤苄?更多發(fā)作”的惡性循環(huán)。這也是為什么即使通過(guò)手術(shù)切除初始致癇灶，術(shù)后仍可能出現(xiàn)復(fù)發(fā)——?dú)堄嗑W(wǎng)絡(luò)中的異?？伤苄砸选白晕夜袒?。調(diào)控神經(jīng)環(huán)路可塑性的傳統(tǒng)策略與局限目前，調(diào)控神經(jīng)環(huán)路可塑性的主要策略包括藥物治療（如AEDs增強(qiáng)GABA能傳遞、阻斷鈉通道）和神經(jīng)調(diào)控（如迷走神經(jīng)刺激VNS、深部腦刺激DBS）。然而，這些策略存在明顯局限：-AEDs：僅能暫時(shí)抑制神經(jīng)元放電，無(wú)法糾正可塑性的分子基礎(chǔ)，且長(zhǎng)期使用可能導(dǎo)致耐藥性；-神經(jīng)調(diào)控：通過(guò)電刺激調(diào)節(jié)環(huán)路活動(dòng)，但刺激參數(shù)（頻率、強(qiáng)度、靶點(diǎn)）多基于經(jīng)驗(yàn)，缺乏“個(gè)體化精準(zhǔn)調(diào)控”，且療效因人而異。因此，亟需一種能從“分子根源”糾正異?？伤苄?、實(shí)現(xiàn)“長(zhǎng)期穩(wěn)定調(diào)控”的新技術(shù)——基因編輯技術(shù)為此提供了可能。05基因編輯技術(shù)：神經(jīng)環(huán)路可塑性調(diào)控的分子工具基因編輯技術(shù)的發(fā)展與核心工具基因編輯技術(shù)是指通過(guò)人工核酸酶對(duì)基因組DNA進(jìn)行靶向修飾（如敲除、敲入、堿基編輯）的技術(shù)。近年來(lái)，CRISPR-Cas9系統(tǒng)因設(shè)計(jì)簡(jiǎn)單、效率高、成本低的優(yōu)點(diǎn)，成為神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。其核心組件包括：-Cas9蛋白：核酸酶，在向?qū)NA（gRNA）引導(dǎo)下切割目標(biāo)DNA雙鏈，形成DSB（雙鏈斷裂）；-gRNA：識(shí)別基因組中特異序列（20bp靶點(diǎn)序列+相鄰PAM序列）；-供體DNA模板：用于同源重組修復(fù)（HDR），實(shí)現(xiàn)基因敲入或特定堿基替換。除CRISPR-Cas9外，新型編輯工具如堿基編輯器（BaseEditor，實(shí)現(xiàn)A→G或C→T的單堿基替換，無(wú)需DSB）、先導(dǎo)編輯器（PrimeEditor，實(shí)現(xiàn)任意堿基替換、插入、缺失）等，進(jìn)一步提高了編輯精度和安全性，降低了脫靶風(fēng)險(xiǎn)?；蚓庉嬚{(diào)控神經(jīng)環(huán)路可塑性的策略與靶點(diǎn)基因編輯技術(shù)通過(guò)調(diào)控與可塑性密切相關(guān)的基因，實(shí)現(xiàn)E/I平衡重建和環(huán)路功能正?；?。當(dāng)前研究主要集中在以下靶點(diǎn)：1.離子通道基因：調(diào)控神經(jīng)元興奮性。例如，靶向KCNQ2/3基因（編碼M電流鉀通道），通過(guò)增強(qiáng)其表達(dá)可降低神經(jīng)元放電頻率。研究表明，在癲癇動(dòng)物模型（如KCNQ2點(diǎn)突變小鼠）中，AAV載體遞送KCNQ2基因可減少發(fā)作頻率70%以上；靶向SCN1A基因（編碼Nav1.1鈉通道），通過(guò)CRISPR-Cas9修復(fù)突變，可恢復(fù)抑制性神經(jīng)元功能，有效控制Dravet綜合征模型小鼠的發(fā)作。2.神經(jīng)遞質(zhì)受體基因：調(diào)節(jié)突觸傳遞強(qiáng)度。例如，靶向GABA-A受體γ2亞基（GABRG2）基因，通過(guò)CRISPR修復(fù)其突變（如導(dǎo)致常染色體顯性夜間額葉癲癇的R43Q突變），可增強(qiáng)GABA能傳遞；靶向NMDA受體NR2B亞基（GRIN2B）基因，通過(guò)堿基編輯降低其表達(dá)，可抑制過(guò)度興奮的LTP，減少癲癇發(fā)作?；蚓庉嬚{(diào)控神經(jīng)環(huán)路可塑性的策略與靶點(diǎn)3.突觸相關(guān)基因：調(diào)控突觸結(jié)構(gòu)可塑性。例如，靶向PSD-95基因（突觸后致密物蛋白），通過(guò)CRISPR敲低其表達(dá)，可減少異常突觸芽生；靶向BDNF基因（腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子），通過(guò)AAV遞送編輯后的BDNF，促進(jìn)抑制性突觸形成，重建E/I平衡。4.表觀遺傳調(diào)控基因：通過(guò)調(diào)控DNA甲基化、組蛋白修飾等，影響可塑性相關(guān)基因的表達(dá)。例如，靶向DNMT1基因（DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1），通過(guò)CRISPR敲低其表達(dá)，可降低GABA-A受體基因的甲基化水平，上調(diào)其表達(dá)，增強(qiáng)抑制性傳遞?；蚓庉嬙诎d癇動(dòng)物模型中的驗(yàn)證與挑戰(zhàn)在多種癲癇動(dòng)物模型中，基因編輯已展現(xiàn)出顯著療效：-顳葉癲癇模型：海馬CA1區(qū)注射AAV-CRISPR-Cas9靶向NMDA受體NR2B亞基，可減少發(fā)作頻率60%-80%，且海馬苔蘚樣纖維芽生明顯減少；-遺傳性癲癇模型：如SCN1A突變小鼠，胚胎期注射CRISPR-Cas9修復(fù)突變，可完全預(yù)防癲癇發(fā)作，且成年后學(xué)習(xí)記憶功能正常；-點(diǎn)燃模型：通過(guò)反復(fù)電刺激誘導(dǎo)的癲癇點(diǎn)燃模型，杏仁核注射AAV-堿基編輯器靶向KCNQ2基因，可阻斷點(diǎn)燃形成，發(fā)作敏感性降低50%。盡管如此，基因編輯應(yīng)用于臨床仍面臨諸多挑戰(zhàn)：基因編輯在癲癇動(dòng)物模型中的驗(yàn)證與挑戰(zhàn)-遞送效率與靶向性：如何將編輯工具（如Cas9mRNA、gRNA）精準(zhǔn)遞送至腦內(nèi)特定腦區(qū)（如海馬、丘腦）且避免off-target效應(yīng)是關(guān)鍵。目前主要依賴AAV載體，但其容量有限（<4.7kb），難以包裝大尺寸的Cas9蛋白（如SpCas9約4.2kb）；此外，AAV的免疫原性可能引發(fā)炎癥反應(yīng)。-脫靶效應(yīng)：CRISPR-Cas9可能切割基因組中與靶點(diǎn)序列相似的位點(diǎn)，導(dǎo)致基因突變。新型編輯工具（如高保真Cas9變體、堿基編輯器）可降低脫靶風(fēng)險(xiǎn)，但仍需進(jìn)一步優(yōu)化。-長(zhǎng)期安全性：基因編輯的效應(yīng)是否可逆？長(zhǎng)期表達(dá)Cas9是否增加致癌風(fēng)險(xiǎn)？動(dòng)物模型中的長(zhǎng)期數(shù)據(jù)仍不足，需更多臨床前研究驗(yàn)證。06癲癇微創(chuàng)手術(shù)與基因編輯的協(xié)同創(chuàng)新：從精準(zhǔn)定位到環(huán)路重塑協(xié)同策略的核心理念：“雙精準(zhǔn)”閉環(huán)調(diào)控21癲癇微創(chuàng)手術(shù)與基因編輯的協(xié)同，本質(zhì)是“空間精準(zhǔn)”與“分子精準(zhǔn)”的結(jié)合：這一策略可概括為“先定位、后干預(yù)、再重塑”：手術(shù)明確“哪里異常”，基因編輯解決“如何糾正”，最終實(shí)現(xiàn)神經(jīng)環(huán)路的功能重塑。-微創(chuàng)手術(shù)實(shí)現(xiàn)空間精準(zhǔn)：通過(guò)SEEG、神經(jīng)導(dǎo)航等技術(shù)，精準(zhǔn)定位致癇網(wǎng)絡(luò)的核心節(jié)點(diǎn)（如海馬CA3區(qū)、杏仁核中央核）；-基因編輯實(shí)現(xiàn)分子精準(zhǔn)：基于手術(shù)定位的靶點(diǎn)，通過(guò)基因編輯調(diào)控該節(jié)點(diǎn)神經(jīng)元的可塑性相關(guān)基因，從根本上糾正環(huán)路異常。43協(xié)同路徑的具體實(shí)現(xiàn)方式1.術(shù)中基因編輯聯(lián)合微創(chuàng)毀損/調(diào)控：在SEEG引導(dǎo)的微創(chuàng)手術(shù)中，通過(guò)植入的電極同時(shí)遞送基因編輯工具（如AAV-CRISPR-Cas9），在術(shù)中實(shí)時(shí)定位致癇網(wǎng)絡(luò)后，直接向靶點(diǎn)注射編輯載體，實(shí)現(xiàn)“定位-編輯”一體化。例如，對(duì)于顳葉內(nèi)側(cè)癲癇患者，可先通過(guò)SEEG確認(rèn)海馬硬化為致癇核心，隨后向海馬CA3區(qū)注射AAV-Cas9/gRNA（靶向NR2B基因），既通過(guò)激光熱毀損減少異常神經(jīng)元數(shù)量，又通過(guò)基因編輯抑制剩余神經(jīng)元的過(guò)度興奮，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。2.術(shù)后基因編輯預(yù)防癲癇發(fā)生：對(duì)于術(shù)后存在高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者（如致癇網(wǎng)絡(luò)廣泛、殘留異常放電），可在微創(chuàng)手術(shù)植入電極（如RNS系統(tǒng)）的同時(shí)，遞送“可調(diào)控”的基因編輯工具（如化學(xué)誘導(dǎo)型Cas9）。術(shù)后通過(guò)口服小分子藥物（如他莫昔芬）激活Cas9表達(dá)，編輯致癇相關(guān)基因，從分子層面阻斷癲癇再發(fā)生的可塑性基礎(chǔ)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，這種“手術(shù)+基因編輯”策略的復(fù)發(fā)率可降低至10%以下，顯著低于單純手術(shù)的30%-40%。協(xié)同路徑的具體實(shí)現(xiàn)方式3.個(gè)體化編輯策略的優(yōu)化：基于患者的基因測(cè)序數(shù)據(jù)（如SCN1A、KCNQ2突變）和神經(jīng)影像特征（如海馬萎縮程度、網(wǎng)絡(luò)連接模式），制定個(gè)體化基因編輯方案。例如，對(duì)于SCN1A突變的Dravet綜合征患者，可通過(guò)微創(chuàng)手術(shù)將編輯工具遞送至丘腦中央中核（抑制性神經(jīng)元聚集區(qū)），修復(fù)突變基因，恢復(fù)抑制性神經(jīng)環(huán)路功能。協(xié)同策略的優(yōu)勢(shì)與臨床轉(zhuǎn)化前景與單一治療相比，微創(chuàng)手術(shù)與基因編輯的協(xié)同具有三大優(yōu)勢(shì)：-療效疊加：手術(shù)快速減少異常神經(jīng)元數(shù)量，基因編輯糾正分子層面的可塑性異常，從“量”和“質(zhì)”兩方面阻斷致癇網(wǎng)絡(luò)；-創(chuàng)傷最小化：無(wú)需開(kāi)顱，通過(guò)微創(chuàng)通道完成基因編輯遞送，降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)；-個(gè)體化精準(zhǔn)：結(jié)合患者的基因型和表型，實(shí)現(xiàn)“一人一策”的治療。目前，該策略已進(jìn)入臨床前轉(zhuǎn)化階段。例如，美國(guó)FDA已批準(zhǔn)“AAV-CRISPR-Cas9治療難治性癲癇”的IND（新藥臨