皮膚黑變病的病因與防治演講人皮膚黑變病的病因與防治01皮膚黑變病的防治策略02皮膚黑變病的病因?qū)W解析03總結(jié)與展望04目錄01皮膚黑變病的病因與防治皮膚黑變病的病因與防治在臨床皮膚科工作中，皮膚黑變病作為一種常見的色素障礙性皮膚病，始終是困擾患者與醫(yī)師的重要課題。其特征為皮膚顏色異常加深，呈灰褐色、深褐色或藍黑色斑片，可局限于暴露部位或泛發(fā)全身，不僅影響患者外觀，更可能伴隨瘙癢、干燥等不適，甚至對心理健康造成顯著影響。作為一名長期從事臨床與研究的皮膚科醫(yī)師，我深知深入理解其病因機制、構(gòu)建科學防治體系的重要性。本文將從病因?qū)W角度系統(tǒng)剖析皮膚黑變病的發(fā)病機制，結(jié)合臨床實踐提出多維度防治策略，以期為同行提供參考，為患者帶來福音。02皮膚黑變病的病因?qū)W解析皮膚黑變病的病因?qū)W解析皮膚黑變病的本質(zhì)是皮膚黑素細胞（melanocytes）功能異?；钴S或黑素合成、代謝障礙導致的色素沉著過度。其病因復雜多樣，涉及內(nèi)源性因素（如遺傳、內(nèi)分泌、代謝等）與外源性因素（如物理、化學、藥物等）的相互作用，是多因素共同作用的結(jié)果。深入剖析病因機制，是精準防治的前提。1內(nèi)源性因素內(nèi)源性因素是皮膚黑變病發(fā)生的基礎(chǔ)，往往通過影響黑素細胞的生物學行為或黑素代謝通路，導致色素沉著。1內(nèi)源性因素1.1遺傳因素遺傳易感性在部分皮膚黑變病的發(fā)生中扮演關(guān)鍵角色。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，某些類型的黑變?。ㄈ缂易逍赃M行性色素異常癥）呈常染色體顯性遺傳，與特定基因突變密切相關(guān)。例如，研究表明，MC1R（黑皮質(zhì)素1受體基因）、TYR（酪氨酸酶基因）等位點的多態(tài)性可影響黑素細胞對促黑素刺激的敏感性，增加色素沉著風險。我曾接診過一家三代均出現(xiàn)面部對稱性色素沉著的患者，基因檢測證實為MC1R基因外顯子區(qū)域突變，這為遺傳因素提供了直接證據(jù)。此外，種族差異也提示遺傳背景的作用——深膚色人群的黑素細胞活性普遍高于淺膚色人群，其發(fā)生黑變病的風險相對較低，但色素沉著的程度可能更重。1內(nèi)源性因素1.2內(nèi)分泌與代謝因素內(nèi)分泌系統(tǒng)通過激素調(diào)節(jié)黑素細胞的增殖與黑素合成，當激素水平失衡時，易誘發(fā)或加重黑變病。-性激素變化：妊娠期女性雌激素、孕激素水平顯著升高，可刺激黑素細胞活性，導致“妊娠斑”（黃褐病樣黑變?。?；口服含雌激素避孕藥或激素替代治療的患者，也可能因雌激素促進黑素細胞刺激素（MSH）的釋放，出現(xiàn)面部色素沉著。臨床中，約30%的妊娠期女性會出現(xiàn)面部色素加深，分娩后多能逐漸消退，但部分患者可持續(xù)存在。-甲狀腺功能障礙：甲狀腺激素參與黑素代謝的調(diào)節(jié)，甲狀腺功能亢進（甲亢）或減退（甲減）均可導致色素異常。甲亢患者因交感神經(jīng)興奮，可能促進黑素合成；甲減患者則因皮膚黏多糖沉積、角質(zhì)層含水量增加，出現(xiàn)皮膚色素加深，尤以掌跖、關(guān)節(jié)明顯。我曾遇到一位甲減誤診患者，因“全身皮膚變黑1年”就診，最初被疑診為慢性疾病性黑變病，后經(jīng)甲狀腺功能檢查確診，補充甲狀腺素后色素沉著明顯改善。1內(nèi)源性因素1.2內(nèi)分泌與代謝因素-代謝性疾?。禾悄虿?、肝腎功能不全等慢性代謝疾病，因體內(nèi)代謝產(chǎn)物蓄積（如晚期糖基化終末產(chǎn)物AGEs、尿素氮等），可刺激黑素細胞或抑制黑素代謝，導致皮膚黑變。例如，糖尿病患者的皮膚微循環(huán)障礙及氧化應激增強，會促進黑素小體合成與轉(zhuǎn)運，形成“糖尿病性黑變病”。1內(nèi)源性因素1.3營養(yǎng)與微量元素失衡特定營養(yǎng)素缺乏或微量元素過量，可直接影響黑素代謝通路，誘發(fā)色素沉著。-維生素缺乏：維生素B族（如B6、B12）是黑素合成過程中的輔酶，缺乏時會導致黑素代謝障礙；維生素C是強抗氧化劑，可抑制酪氨酸酶活性，缺乏時黑素合成增加；維生素E缺乏則通過增強氧化應激，間接促進色素沉著。臨床中，長期節(jié)食、消化功能障礙患者易出現(xiàn)維生素缺乏性黑變病，表現(xiàn)為皮膚干燥、色素加深，伴乏力、口角炎等全身癥狀。-微量元素異常：銅是酪氨酸酶的關(guān)鍵輔因子，銅含量升高可增強酪氨酸酶活性，促進黑素合成（如肝豆狀核變性患者因銅代謝障礙，可出現(xiàn)皮膚色素沉著）；鐵過量則通過催化自由基生成，加劇氧化損傷，導致色素異常。相反，鋅缺乏可抑制黑素體成熟，但部分研究顯示鋅缺乏也可能通過代償機制增加黑素合成，其具體機制仍需進一步研究。1內(nèi)源性因素1.4免疫與炎癥因素皮膚炎癥（如濕疹、接觸性皮炎、痤瘡等）后，常出現(xiàn)“炎癥后色素沉著”（PIH），其本質(zhì)是炎癥反應激活黑素細胞，導致黑素合成與轉(zhuǎn)運增加。此外，自身免疫性疾?。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡、白癜風進展期）也可能通過免疫機制影響黑素細胞功能，導致色素異常。例如，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者因紫外線誘導的免疫復合物沉積，可出現(xiàn)面部“蝶形”紅斑色素沉著；而白癜風進展期的黑素細胞破壞，則可能導致皮膚色素減退與沉著混合出現(xiàn)。2外源性因素外源性因素是皮膚黑變病最常見的誘因，其通過直接刺激、光敏反應或細胞毒性作用，導致皮膚色素沉著，且多數(shù)情況下，外源性因素與內(nèi)源性因素協(xié)同作用，加速疾病進展。2外源性因素2.1物理因素：紫外線輻射紫外線（UV）是皮膚黑變病最重要的外源性誘因，其中UVA（320-400nm）穿透力強，可直達真皮層，通過以下機制導致色素沉著：-直接激活黑素細胞表面的UV受體（如MC1R），促進α-MSH與黑素細胞刺激素受體（MC1R）結(jié)合，激活cAMP信號通路，上調(diào)酪氨酸酶表達；-誘導皮膚氧化應激，產(chǎn)生大量活性氧（ROS），激活MAPK信號通路，進一步促進黑素合成；-破壞皮膚角質(zhì)層屏障功能，導致黑素顆粒向角質(zhì)形成細胞轉(zhuǎn)運增加。長期紫外線暴露是“光老化性黑變病”（如日光性黑子）的主要病因，也是黃褐病、Riehl黑變病等的重要加重因素。臨床中，夏季黑變病患者病情加重、冬季減輕的現(xiàn)象，充分印證了紫外線的關(guān)鍵作用。2外源性因素2.2化學因素：外源性光敏物質(zhì)與刺激物化學性外源性因素通過直接刺激皮膚或光敏反應，導致接觸性黑變病，其類型與接觸物的性質(zhì)、濃度、作用時間密切相關(guān)。-光敏性化妝品與護膚品：部分化妝品中的香料（如檸檬醛、肉桂醛）、防腐劑（如甲基異噻唑啉酮MIT）、重金屬（如鉛、汞、砷）等，具有光敏性，經(jīng)UVA照射后可產(chǎn)生光毒反應，誘導黑素細胞活性增加。例如，曾有患者因長期使用含汞“美白霜”，出現(xiàn)面部灰褐色網(wǎng)狀色素沉著，伴瘙癢、脫屑，停用并驅(qū)汞治療后色素逐漸消退。-職業(yè)性化學物質(zhì)：長期接觸焦油、瀝青、石油衍生物、酚類化合物（如橡膠抗氧化劑）的工人，易發(fā)生“職業(yè)性黑變病”。這些物質(zhì)通過直接刺激皮膚或光敏反應，導致暴露部位（面部、頸部、手部）出現(xiàn)色素沉著。我曾接診一位焦化廠工人，面部、頸部出現(xiàn)彌漫性灰褐色斑片，邊界不清，結(jié)合職業(yè)史及斑貼試驗，確診為焦油黑變病，脫離環(huán)境并外用維A酸乳膏后，色素沉著明顯改善。2外源性因素2.2化學因素：外源性光敏物質(zhì)與刺激物-藥物與染發(fā)劑：某些藥物（如抗瘧藥氯喹、抗精神病藥氯丙嗪、化療藥物博來霉素）可沉積于皮膚，或通過光敏反應導致色素沉著；染發(fā)劑中的對苯二胺（PPD）是常見的接觸性致敏原，可引發(fā)接觸性皮炎后色素沉著，長期反復接觸甚至可能導致黑變病樣改變。2外源性因素2.3生活方式與不良習慣現(xiàn)代生活方式中的某些習慣，也成為皮膚黑變病的重要誘因。-長期熬夜與精神壓力：熬夜導致褪黑素分泌減少，而褪黑素具有抑制黑素合成的作用；精神壓力通過下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）激活，釋放糖皮質(zhì)激素和兒茶酚胺，間接促進黑素細胞活性。臨床中，年輕黑變病患者常伴有“熬夜史”“壓力大”等特征，且病情與作息規(guī)律密切相關(guān)。-不當護膚與過度清潔：頻繁使用去角質(zhì)產(chǎn)品、皂基潔面乳等，破壞皮膚屏障功能，使皮膚對外界刺激的敏感性增加，易誘發(fā)炎癥后色素沉著；過度依賴“猛藥”（如高濃度維A酸、果酸），則可能因刺激性皮炎導致色素沉著加重。-吸煙與飲酒：吸煙產(chǎn)生的尼古丁、一氧化碳等物質(zhì)，可導致皮膚微循環(huán)障礙，減少皮膚血流量與氧氣供應，同時增加氧化應激，促進黑素合成；酒精則通過影響肝臟代謝功能，降低維生素A、E等抗氧化物質(zhì)的水平，間接加重色素沉著。3病因的交互作用與復雜性需要強調(diào)的是，皮膚黑變病的病因并非孤立存在，而是內(nèi)源性因素與外源性因素交互作用的結(jié)果。例如，具有遺傳易感性的個體（如MC1R基因突變攜帶者），在長期紫外線暴露下，更易發(fā)生黑變?。惶悄虿』颊撸▋?nèi)源性代謝因素）若合并長期熬夜（外源性生活方式因素），會顯著增加色素沉著的風險。因此，臨床中需全面評估患者的遺傳背景、基礎(chǔ)疾病、生活習慣、職業(yè)暴露等，才能精準識別病因，為個體化防治奠定基礎(chǔ)。03皮膚黑變病的防治策略皮膚黑變病的防治策略皮膚黑變病的防治需遵循“預防為先、病因?qū)颉⒕C合干預”的原則，針對不同病因制定個性化方案，兼顧療效與安全性。結(jié)合臨床經(jīng)驗，其防治體系可分為“預防-診斷-治療”三個環(huán)節(jié)，三者環(huán)環(huán)相扣，缺一不可。1預防：阻斷誘因，降低風險預防是皮膚黑變病防治的關(guān)鍵，尤其對于高危人群（如長期紫外線暴露者、有黑變病家族史者、慢性病患者），通過規(guī)避誘因可有效降低發(fā)病風險或延緩病情進展。1預防：阻斷誘因，降低風險1.1避免或減少外源性刺激-嚴格防曬：紫外線是黑變病最重要的誘因，因此防曬是預防的核心。建議采取“ABC”原則：-Avoid（避免）：盡量避免10:00-16:00的紫外線高峰時段外出，若必須外出，需物理遮擋（戴寬檐帽、穿防曬衣、打遮陽傘）；-Block（遮擋）：使用SPF30+、PA+++以上的廣譜防曬霜，每2小時補涂一次，戶外活動時需使用防水型防曬霜；-Cream（防曬霜）：敏感肌患者可選擇物理防曬劑（含氧化鋅、二氧化鈦），化學防曬劑（含二苯酮-3、奧克立林）可能引發(fā)刺激，需謹慎使用。-規(guī)避光敏物質(zhì)：避免使用含光敏性成分的化妝品（如某些香料、精油）；接觸焦油、瀝青等職業(yè)性化學物質(zhì)時，需穿戴防護服、手套，暴露部位涂抹防曬霜；服用光敏性藥物（如氯喹、四環(huán)素）期間，需嚴格防曬，必要時在醫(yī)師指導下調(diào)整用藥。1預防：阻斷誘因，降低風險1.1避免或減少外源性刺激-合理護膚與用藥：避免頻繁去角質(zhì)、使用刺激性強的護膚品；不自行購買來源不明的“美白產(chǎn)品”（尤其含汞、氫醌等禁用成分的藥物）；需長期服用可能致黑變的藥物時，應定期監(jiān)測皮膚變化，及時與醫(yī)師溝通。1預防：阻斷誘因，降低風險1.2調(diào)整生活方式與基礎(chǔ)疾病管理-規(guī)律作息與心理調(diào)節(jié)：保持每日7-8小時睡眠，避免長期熬夜；通過冥想、運動、心理咨詢等方式緩解精神壓力，維持HPA軸穩(wěn)定。01-積極治療基礎(chǔ)疾?。嚎刂蒲牵ㄌ悄虿』颊撸?、調(diào)整甲狀腺功能（甲亢/甲減患者）、改善肝腎功能（慢性肝腎病患者），通過治療原發(fā)病減少內(nèi)源性因素對黑素代謝的影響。03-均衡營養(yǎng)與補充維生素：多攝入富含維生素C（柑橘、獼猴桃）、維生素E（堅果、植物油）、維生素B族（全谷物、瘦肉）的食物；必要時可在醫(yī)師指導下補充復合維生素B、維生素C、維生素E等抗氧化劑。021預防：阻斷誘因，降低風險1.3高危人群的定期篩查對于有黑變病家族史、長期職業(yè)暴露、慢性基礎(chǔ)疾病的高危人群，建議每6-12個月進行皮膚檢查，重點觀察暴露部位（面部、頸部、手部）的色素變化，早期發(fā)現(xiàn)、早期干預。2診斷：精準識別，明確病因準確的診斷是有效治療的前提，皮膚黑變病的診斷需結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)、輔助檢查，必要時需與色素痣、黃褐斑、雀斑、黑變病型皮肌炎等疾病鑒別。2診斷：精準識別，明確病因2.1病史采集詳細病史采集可提供重要線索，需重點關(guān)注以下內(nèi)容：-發(fā)病時間與進展：詢問色素沉著的起始部位、進展速度（緩慢進展或突然加重）、是否季節(jié)性變化（夏季加重提示光敏因素）；-暴露史：職業(yè)接觸史（焦油、瀝青等）、化妝品使用史（種類、使用時間、近期更換情況）、藥物使用史（尤其抗瘧藥、抗精神病藥、化療藥）；-基礎(chǔ)疾病與生活習慣：有無內(nèi)分泌疾?。谞钕偌膊?、糖尿?。?、自身免疫性疾病，是否熬夜、吸煙、飲酒；-家族史：有無類似疾病患者，有無遺傳病史（如家族性進行性色素異常癥）。2診斷：精準識別，明確病因2.2臨床表現(xiàn)與分型皮膚黑變病的臨床表現(xiàn)因病因不同而異，常見類型包括：-Riehl黑變?。憾嘁娪谥心昱?，與長期使用劣質(zhì)化妝品或光敏物質(zhì)有關(guān)，表現(xiàn)為面部、頸部出現(xiàn)灰褐色網(wǎng)狀色素沉著，伴輕度瘙癢、干燥；-焦油黑變?。郝殬I(yè)性暴露導致，暴露部位（面部、頸部、前臂）出現(xiàn)彌漫性灰褐色斑片，邊界不清，可伴毛囊角化；-Civatte皮膚異色癥：多見于絕經(jīng)期女性，表現(xiàn)為頸部、鎖骨上方出現(xiàn)紅褐色網(wǎng)狀色素沉著，伴毛細血管擴張和皮膚萎縮；-藥物性黑變?。河伤幬铮ㄈ缈汞懰?、化療藥）引起，全身泛發(fā)色素沉著，以面部、口腔黏膜、掌跖明顯，停藥后可逐漸消退；-炎癥后色素沉著：繼發(fā)于濕疹、接觸性皮炎、痤瘡等炎癥后，表現(xiàn)為邊界清晰的色素斑片，顏色呈褐色或黑色。2診斷：精準識別，明確病因2.3輔助檢查-皮膚鏡檢查：可觀察色素沉著的模式（網(wǎng)狀、球狀、環(huán)狀等）、血管形態(tài)、色素顆粒分布，有助于鑒別良惡性色素性疾??；例如，Riehl黑變病的皮膚鏡下可見灰褐色網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，伴毛細血管擴張；-皮膚活檢與病理檢查：是診斷的金標準，可觀察黑素細胞的數(shù)量、形態(tài)、黑素顆粒分布，以及真皮炎癥、纖維化等改變。例如，焦油黑變病的病理可見基底層黑素增多，真皮噬黑素細胞浸潤；-實驗室檢查：根據(jù)可疑病因選擇，如甲狀腺功能（TSH、T3、T4）、血糖（空腹血糖、糖化血紅蛋白）、肝腎功能、維生素水平（維生素B12、維生素C）、血清銅/鋅等，有助于發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性因素；-光斑貼試驗：懷疑光敏性黑變病時，可進行光斑貼試驗，明確光敏物質(zhì)的存在。2診斷：精準識別，明確病因2.4鑒別診斷A皮膚黑變病需與以下疾病鑒別：B-黃褐斑：對稱分布于面部顴部、頰部，呈蝶形褐色斑片，邊界不清，壓不褪色，與雌激素、紫外線相關(guān)；C-雀斑：幼年起病，面部散在針尖至米粒大小褐色斑點，夏季加深，冬季變淺，有遺傳傾向；D-色素痣：局限性色素斑片，邊界清晰，表面光滑，可稍隆起，皮膚鏡下可見特定模式；E-黑變病型皮肌炎：伴肌肉無力、血清肌酶升高，Gottron丘疹等特征性皮損，抗Jo-1抗體陽性。3治療：個體化綜合干預皮膚黑變病的治療需根據(jù)病因、病情嚴重程度、患者需求制定個體化方案，主要包括外用藥物、系統(tǒng)藥物、物理治療、中醫(yī)治療及聯(lián)合治療。3治療：個體化綜合干預3.1外用藥物治療外用藥物是黑變病的一線治療，通過抑制酪氨酸酶活性、阻斷黑素合成或促進黑素代謝，改善色素沉著。-酪氨酸酶抑制劑：-氫醌（Hydroquinone）：經(jīng)典的酪氨酸酶抑制劑，通過抑制酪氨酸酶活性，減少黑素合成。常用濃度為2%-4%，每晚1次，療程不超過3個月，長期使用可引起接觸性皮炎、外源性褐黃?。∣chronosis），需在醫(yī)師指導下使用；-壬二酸（Azelaicacid）：濃度15%-20%，可抑制酪氨酸酶活性、減少角質(zhì)形成細胞內(nèi)黑素轉(zhuǎn)運，對炎癥性黑變?。ㄈ琊畀徍驪IH）效果較好，安全性高，妊娠期可使用；3治療：個體化綜合干預3.1外用藥物治療-維A酸類（Tretinoin、Adapalene）：通過促進表皮更新、加速黑素代謝，改善色素沉著。0.025%-0.1%維A酸乳膏每晚1次，初始可能出現(xiàn)刺激反應（紅斑、脫屑），需從低濃度開始，配合保濕劑使用。-抗氧化劑：-維生素C（L-ascorbicacid）：濃度10%-20%，可還原已生成的黑素、抑制酪氨酸酶活性，且具有抗氧化作用，適合聯(lián)合其他藥物使用（如維生素C+氫醌）；-維生素E（Tocopherol）：與維生素C聯(lián)合使用，可增強抗氧化效果，減少黑素細胞的氧化損傷。-遮光劑：含氧化鋅、二氧化鈦的物理遮光劑，可反射紫外線，減少色素沉著的加重，需作為基礎(chǔ)治療長期使用。3治療：個體化綜合干預3.2系統(tǒng)藥物治療對于泛發(fā)性或嚴重黑變病患者，可聯(lián)合系統(tǒng)藥物治療，尤其適用于內(nèi)源性因素（如內(nèi)分泌疾病、代謝疾?。┫嚓P(guān)的黑變病。-抗氧化劑：-維生素C：靜脈滴注（2.5-5.0g/次，每周2-3次）或口服（1.0g/次，每日3次），可清除自由基，抑制黑素合成；-谷胱甘肽（Glutathione）：靜脈滴注（1.2-1.8g/次，每周2-3次），通過還原型谷胱甘肽的巰基結(jié)合黑素中間體，減少黑素生成，同時具有肝臟解毒作用。3治療：個體化綜合干預3.2系統(tǒng)藥物治療-中藥治療：根據(jù)辨證論治，給予中藥內(nèi)服。例如，肝郁氣滯型（伴情緒抑郁、胸脅脹痛）予逍遙散加減（柴胡、當歸、白芍、茯苓等）；肝腎陰虛型（伴腰膝酸軟、五心煩熱）予六味地黃丸加減（熟地、山藥、山茱萸等）；氣滯血瘀型（伴面色晦暗、舌質(zhì)紫暗）予血府逐瘀湯加減（桃仁、紅花、川芎、赤芍等）。臨床中，中西醫(yī)結(jié)合治療可顯著提高療效，減少復發(fā)。-對因治療：對于內(nèi)分泌疾?。ㄈ缂诇p、庫欣綜合征）、代謝疾病（如糖尿?。┫嚓P(guān)的黑原病，需積極治療原發(fā)病，通過糾正激素水平、控制血糖，從根本上改善色素沉著。3治療：個體化綜合干預3.3物理與美容治療物理治療適用于外用藥物效果不佳或期望快速改善的患者，需在病情穩(wěn)定后進行（避免活動性炎癥期治療）。-激光治療：-Q開關(guān)激光：如Q開關(guān)Nd:YAG激光（1064nm）、Q開關(guān)紅寶石激光（694nm），通過選擇性光熱作用，破壞黑素細胞或黑素顆粒，適用于色素沉著較深者。需注意，治療參數(shù)需個體化，避免能量過高導致色素減退或瘢痕形成；-皮秒激光：如皮秒Nd:YAG激光（755nm、532nm），通過超短脈寬產(chǎn)生光機械效應，將黑素顆粒粉碎成更小顆粒，加速代謝，減少熱損傷，安全性更高，適合淺表性色素沉著。3治療：個體化綜合干預3.3物理與美容治療-強脈沖光（IPL）：廣譜光源（560-1200nm），可同時作用于黑素顆粒和血紅蛋白，改善色素沉著和毛細血管擴張，適用于光老化性黑變病、炎癥后色素沉著。需注意，治療時需使用濾光片，避免UVA/UVB損傷。-化學剝脫術(shù)：使用果酸（甘醇酸、乳酸）、水楊酸、三氯醋酸等，剝脫表皮，促進黑素代謝。低濃度（20%-30%）果酸適合淺表性色素沉著，高濃度（50%-70%）需由專業(yè)醫(yī)師操作，避免灼傷。治療后需嚴格防曬，預防炎癥后色素沉著加重。3治療：個體化綜合干預3.4聯(lián)合治療與長期管理皮膚黑變病的治療往往需要聯(lián)合多種方法，以提高療效、減少復發(fā)。例如，外用氫醌+維生素C+防曬，聯(lián)合Q開關(guān)激光治療，可同時抑制黑素合成、促進黑素代謝、阻斷誘因。此外，黑變病是一種慢性復發(fā)性疾病，需長期管理：-治療周