短鏈脂肪酸在腫瘤免疫營(yíng)養(yǎng)中的作用演講人2026-01-1201短鏈脂肪酸在腫瘤免疫營(yíng)養(yǎng)中的作用02引言：腫瘤免疫營(yíng)養(yǎng)時(shí)代的“新玩家”——短鏈脂肪酸的登場(chǎng)03短鏈脂肪酸的來(lái)源、代謝及其生物學(xué)特性04短鏈脂肪酸對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境的調(diào)控作用05短鏈脂肪酸在腫瘤免疫營(yíng)養(yǎng)支持中的核心作用06臨床應(yīng)用挑戰(zhàn)與未來(lái)方向07總結(jié)：短鏈脂肪酸——腫瘤免疫營(yíng)養(yǎng)的“黃金介質(zhì)”目錄01短鏈脂肪酸在腫瘤免疫營(yíng)養(yǎng)中的作用ONE02引言：腫瘤免疫營(yíng)養(yǎng)時(shí)代的“新玩家”——短鏈脂肪酸的登場(chǎng)ONE引言：腫瘤免疫營(yíng)養(yǎng)時(shí)代的“新玩家”——短鏈脂肪酸的登場(chǎng)在腫瘤臨床實(shí)踐中，我時(shí)常遇到這樣的困境：同樣的免疫治療方案，為何部分患者療效顯著，而另一些患者卻響應(yīng)甚微？隨著對(duì)腫瘤微環(huán)境的深入研究，答案逐漸指向一個(gè)曾被忽視的維度——營(yíng)養(yǎng)與免疫的交互網(wǎng)絡(luò)。其中，短鏈脂肪酸（Short-ChainFattyAcids,SCFAs）作為腸道菌群發(fā)酵膳食纖維的核心代謝產(chǎn)物，正以“免疫-營(yíng)養(yǎng)調(diào)控樞紐”的身份，成為腫瘤免疫營(yíng)養(yǎng)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。SCFAs主要包括乙酸（C2）、丙酸（C3）和丁酸（C4），占腸道中SCFAs總量的90%以上。它們不僅為宿主提供能量，更通過(guò)表觀(guān)遺傳調(diào)控、細(xì)胞信號(hào)通路激活、免疫細(xì)胞功能調(diào)節(jié)等多重機(jī)制，深刻影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及治療反應(yīng)。近年來(lái)，隨著腸道菌群-腫瘤免疫軸理論的完善，SCFAs在腫瘤免疫營(yíng)養(yǎng)中的作用逐漸明晰——其不僅是連接飲食、菌群與免疫的“分子橋梁”，更是優(yōu)化免疫治療效果、改善患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的關(guān)鍵靶點(diǎn)。本文將從SCFAs的來(lái)源與代謝特征出發(fā)，系統(tǒng)闡述其在腫瘤免疫微環(huán)境調(diào)控、營(yíng)養(yǎng)支持策略及臨床轉(zhuǎn)化中的應(yīng)用與挑戰(zhàn)，以期為腫瘤免疫營(yíng)養(yǎng)實(shí)踐提供理論依據(jù)。03短鏈脂肪酸的來(lái)源、代謝及其生物學(xué)特性O(shè)NESCFAs的來(lái)源：腸道菌群與膳食纖維的“共生產(chǎn)物”SCFAs的產(chǎn)生依賴(lài)于腸道菌群對(duì)膳食不可發(fā)酵成分（主要是膳食纖維）的酵解。健康人結(jié)腸中，每日約產(chǎn)生5-20mmol/kg體重的SCFAs，其中乙酸占60%-70%，丙酸占20%-25%，丁酸占5%-15%。不同菌群對(duì)膳食纖維的利用具有特異性：擬桿菌門(mén)（Bacteroidetes）主要利用抗性淀粉和果膠產(chǎn)生乙酸和丙酸，而厚壁菌門(mén)（Firmicutes）中的羅斯菌屬（Roseburia）、普拉梭菌屬（Faecalibacterium）等則偏好發(fā)酵膳食纖維產(chǎn)生丁酸。值得注意的是，飲食結(jié)構(gòu)是影響SCFAs產(chǎn)量的核心因素。高纖維飲食（如全谷物、蔬菜、水果）可使結(jié)腸SCFAs濃度提升2-3倍，而高脂、高蛋白飲食則通過(guò)改變菌群組成（如減少產(chǎn)丁酸菌豐度）抑制SCFAs生成。此外，宿主基因（如MUC2基因多態(tài)性影響?zhàn)ひ簩雍穸龋?、年齡（老年人菌群多樣性下降，SCFAs產(chǎn)量減少）及藥物（如抗生素可顯著降低產(chǎn)SCFAs菌活性）均參與調(diào)控SCFAs的腸道水平。SCFAs的代謝與吸收：從腸腔到全身的“旅程”SCFAs在結(jié)腸的吸收具有高效性和組織特異性。約95%的SCFAs通過(guò)結(jié)腸上皮細(xì)胞的單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（MCTs，主要是MCT1和MCT4）被動(dòng)擴(kuò)散或主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收，其中丁酸幾乎被結(jié)腸上皮完全利用（約70%-90%），作為結(jié)腸細(xì)胞的主要能量底物；乙酸和丙酸則通過(guò)門(mén)靜脈循環(huán)進(jìn)入肝臟，參與全身代謝——乙酸可合成膽固醇、脂肪酸或作為肌肉能量來(lái)源，丙酸則是糖異生的前體物質(zhì)，并可通過(guò)抑制組蛋白去乙?；福℉DAC）調(diào)節(jié)基因表達(dá)。未被肝臟完全代謝的SCFAs進(jìn)入外周循環(huán)，作用于遠(yuǎn)端器官（如免疫細(xì)胞、脂肪組織、大腦）。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，SCFAs還可通過(guò)“腸-肝軸”“腸-肺軸”“腸-腦軸”等途徑發(fā)揮系統(tǒng)性調(diào)控作用，這一特性使其成為連接腸道局部與全身免疫狀態(tài)的“信使”。SCFAs的代謝與吸收：從腸腔到全身的“旅程”（三）SCFAs的受體與信號(hào)通路：發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的“分子開(kāi)關(guān)”SCFAs的生物學(xué)功能主要通過(guò)兩種機(jī)制實(shí)現(xiàn)：一是與G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）結(jié)合激活下游信號(hào)通路，二是作為HDAC抑制劑調(diào)控表觀(guān)遺傳修飾。1.GPCRs信號(hào)通路：目前已發(fā)現(xiàn)的SCFAs受體包括GPR41（FFAR2）、GPR43（FFAR3）、GPR109a（HCAR2）等。其中，GPR41和GPR43廣泛分布于免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、T細(xì)胞）和腸內(nèi)分泌細(xì)胞。例如，丁酸激活GPR43可抑制NF-κB信號(hào)通路，減少促炎因子（如IL-6、TNF-α）釋放；丙酸通過(guò)GPR41促進(jìn)腸道L細(xì)胞分泌胰高血糖素樣肽-1（GLP-1），調(diào)節(jié)糖代謝和免疫應(yīng)答。SCFAs的代謝與吸收：從腸腔到全身的“旅程”2.表觀(guān)遺傳調(diào)控：SCFAs（尤其是丁酸和丙酸）是HDAC的天然抑制劑，可通過(guò)抑制HDAC活性，增加組蛋白乙酰化水平，調(diào)控基因表達(dá)。例如，丁酸通過(guò)抑制HDAC9，促進(jìn)CD8+T細(xì)胞的IFN-γ產(chǎn)生；同時(shí)，其可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞中抑癌基因（如p21）的表達(dá)，抑制增殖并促進(jìn)凋亡。這些機(jī)制共同構(gòu)成了SCFAs發(fā)揮免疫調(diào)控和營(yíng)養(yǎng)支持作用的分子基礎(chǔ)，也為其在腫瘤免疫營(yíng)養(yǎng)中的應(yīng)用提供了理論依據(jù)。04短鏈脂肪酸對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境的調(diào)控作用ONE短鏈脂肪酸對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境的調(diào)控作用腫瘤免疫微環(huán)境（TumorMicroenvironment,TME）的紊亂是腫瘤免疫逃逸的核心機(jī)制，而SCFAs通過(guò)多靶點(diǎn)、多通路調(diào)控TME中免疫細(xì)胞的平衡，重塑抗腫瘤免疫應(yīng)答。增強(qiáng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答：激活T細(xì)胞與抗原呈遞1.促進(jìn)CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)與功能：CD8+T細(xì)胞是抗免疫治療的主力，但TME中常存在其功能耗竭（如表達(dá)PD-1、TIM-3等抑制性分子）。SCFAs可通過(guò)多種途徑逆轉(zhuǎn)這一狀態(tài)：①通過(guò)抑制HDAC，增強(qiáng)T細(xì)胞受體（TCR）信號(hào)通路關(guān)鍵分子（如LCK、ZAP70）的表達(dá)，促進(jìn)T細(xì)胞活化；②上調(diào)T細(xì)胞表面趨化因子受體（如CXCR3），使其更易趨化至腫瘤組織；③減少CD8+T細(xì)胞的耗竭標(biāo)志物表達(dá)，維持效應(yīng)功能。臨床前研究顯示，補(bǔ)充丁酸可顯著提高小鼠腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+T細(xì)胞的數(shù)量和IFN-γ分泌水平，抑制腫瘤生長(zhǎng)。2.調(diào)節(jié)輔助性T細(xì)胞（Th）分化：Th1/Th2平衡是決定免疫應(yīng)答方向的關(guān)鍵。SCFAs（尤其是丁酸）可促進(jìn)初始CD4+T細(xì)胞向Th1分化，增強(qiáng)IL-2、IFN-γ等促炎因子分泌，增強(qiáng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答：激活T細(xì)胞與抗原呈遞同時(shí)抑制Th2分化（減少I(mǎi)L-4、IL-5、IL-13）。此外，SCFAs還通過(guò)誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）分化發(fā)揮雙重作用：一方面，Treg可通過(guò)抑制過(guò)度炎癥反應(yīng)減輕免疫損傷；另一方面，腫瘤微環(huán)境中過(guò)多的Treg會(huì)抑制抗腫瘤免疫。值得注意的是，SCFAs誘導(dǎo)的Treg具有“適應(yīng)性”特征，其Foxp3表達(dá)可被炎癥信號(hào)逆轉(zhuǎn)，避免過(guò)度免疫抑制。3.優(yōu)化樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）功能：DCs是連接先天免疫與適應(yīng)性免疫的“橋梁”。SCFAs通過(guò)GPR43和HDAC抑制，促進(jìn)DCs的成熟（上調(diào)CD80、CD86、MHC-II表達(dá)）和抗原呈遞能力，增強(qiáng)其對(duì)T細(xì)胞的激活作用。同時(shí)，SCFAs可減少DCs分泌IL-12，避免過(guò)度炎癥反應(yīng)，形成“適度激活”的DCs表型，有利于誘導(dǎo)長(zhǎng)效抗腫瘤免疫。調(diào)控固有免疫應(yīng)答：巨噬細(xì)胞極化與NK細(xì)胞活化1.驅(qū)動(dòng)巨噬細(xì)胞M1型極化：腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）常表現(xiàn)為M2型（促腫瘤表型），分泌IL-10、TGF-β等因子，促進(jìn)血管生成和免疫抑制。SCFAs（尤其是丁酸）通過(guò)激活GPR43/NF-κB信號(hào)通路，抑制M2型標(biāo)志物（如CD206、Arg1）表達(dá)，促進(jìn)M1型標(biāo)志物（如iNOS、CD80）表達(dá)，增強(qiáng)TAMs對(duì)腫瘤細(xì)胞的吞噬能力。研究顯示，結(jié)腸癌患者腸道丁酸水平與腫瘤組織M1型巨噬細(xì)胞數(shù)量呈正相關(guān)，且與患者生存期延長(zhǎng)相關(guān)。2.增強(qiáng)NK細(xì)胞細(xì)胞毒性：NK細(xì)胞是先天免疫抗腫瘤的“第一道防線(xiàn)”。SCFAs可通過(guò)上調(diào)NK細(xì)胞表面活化受體（如NKG2D、DNAM-1）和顆粒酶B的表達(dá)，增強(qiáng)其對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷活性。此外，SCFAs還可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群，增加IL-15等NK細(xì)胞生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生，間接擴(kuò)大NK細(xì)胞庫(kù)。抑制免疫抑制性細(xì)胞與因子：打破免疫逃逸腫瘤免疫微環(huán)境中存在多種免疫抑制機(jī)制，SCFAs可通過(guò)靶向這些機(jī)制，解除免疫抑制狀態(tài)：-髓源抑制細(xì)胞（MDSCs）：MDSCs是抑制T細(xì)胞功能的主要細(xì)胞群。SCFAs通過(guò)抑制HDAC，減少M(fèi)DSCs的擴(kuò)增，并促進(jìn)其分化為成熟巨噬細(xì)胞，降低其免疫抑制活性。-腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）：CAFs通過(guò)分泌細(xì)胞外基質(zhì)和因子（如TGF-β、HGF）形成物理屏障，阻礙免疫細(xì)胞浸潤(rùn)。SCFAs可抑制CAFs的活化，減少ECM沉積，改善T細(xì)胞浸潤(rùn)。-免疫檢查點(diǎn)分子：SCFAs可下調(diào)PD-L1在腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞中的表達(dá)（通過(guò)抑制HDAC和STAT3信號(hào)通路），增強(qiáng)PD-1抑制劑的治療效果。臨床前研究顯示，聯(lián)合丁酸與PD-1抗體可顯著提高小鼠黑色素瘤模型的完全緩解率。05短鏈脂肪酸在腫瘤免疫營(yíng)養(yǎng)支持中的核心作用ONE短鏈脂肪酸在腫瘤免疫營(yíng)養(yǎng)支持中的核心作用腫瘤患者常存在營(yíng)養(yǎng)不良（發(fā)生率約40%-80%），其與免疫功能低下、治療耐受性差及預(yù)后不良密切相關(guān)。SCFAs通過(guò)調(diào)節(jié)代謝、維持屏障功能、改善營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)等多重機(jī)制，成為腫瘤免疫營(yíng)養(yǎng)支持的關(guān)鍵分子。SCFAs作為能量底物：優(yōu)化腫瘤與宿主代謝1.為腸上皮細(xì)胞供能，維持腸道屏障：丁酸是結(jié)腸上皮細(xì)胞的優(yōu)先能源，占其能量需求的70%以上。其通過(guò)促進(jìn)線(xiàn)粒體氧化磷酸化，增強(qiáng)腸上皮細(xì)胞緊密連接蛋白（如occludin、claudin-1）的表達(dá)，維持腸道機(jī)械屏障完整性。屏障功能破壞可導(dǎo)致細(xì)菌移位和內(nèi)毒素（LPS）入血，引發(fā)慢性炎癥和免疫抑制——這正是腫瘤進(jìn)展的“推手”。SCFAs通過(guò)強(qiáng)化屏障，減少LPS入血，降低血清炎癥因子水平（如IL-6、CRP），間接改善免疫狀態(tài)。2.調(diào)節(jié)宿主能量代謝，對(duì)抗腫瘤代謝重編程：腫瘤細(xì)胞通過(guò)“瓦博格效應(yīng)”（Warburgeffect）大量攝取葡萄糖，抑制免疫細(xì)胞的能量代謝。SCFAs可通過(guò)以下途徑逆轉(zhuǎn)這一失衡：①抑制腫瘤細(xì)胞糖酵解關(guān)鍵酶（如HK2、PKM2），減少葡萄糖攝?。虎诖龠M(jìn)免疫細(xì)胞氧化磷酸化，增強(qiáng)其能量代謝效率。例如，丁酸可激活CD8+T細(xì)胞的AMPK信號(hào)通路，促進(jìn)線(xiàn)粒體生物合成，維持其長(zhǎng)期殺傷功能。SCFAs改善營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)：減少惡液質(zhì)，維持肌肉功能腫瘤惡液質(zhì)是以進(jìn)行性體重下降、肌肉萎縮為特征的代謝綜合征，是患者死亡的主要原因之一。SCFAs通過(guò)多靶點(diǎn)干預(yù)延緩惡液質(zhì)進(jìn)展：01-抑制肌肉蛋白分解：SCFAs（尤其是丙酸）通過(guò)激活GPR41，抑制泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）和自噬-溶酶體通路，減少肌肉蛋白降解；同時(shí)促進(jìn)肌肉蛋白合成（通過(guò)mTOR信號(hào)通路），維持肌肉質(zhì)量。02-調(diào)節(jié)食欲與能量攝入：SCFAs促進(jìn)腸道L細(xì)胞分泌GLP-1和肽YY（PYY），抑制胃排空和食欲中樞，但與惡液質(zhì)患者的“食欲下降”不同，其作用是“避免過(guò)度消耗”——通過(guò)改善能量平衡，減少體重丟失。03-改善腸道吸收功能：SCFAs促進(jìn)腸上皮細(xì)胞增殖和修復(fù)，增加營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收面積，提高蛋白質(zhì)、維生素等營(yíng)養(yǎng)素的利用效率。04SCFAs協(xié)同免疫治療：提升營(yíng)養(yǎng)支持的“免疫增效”作用免疫營(yíng)養(yǎng)支持的目標(biāo)不僅是改善營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，更是通過(guò)營(yíng)養(yǎng)素調(diào)節(jié)免疫，增強(qiáng)治療敏感性。SCFAs在這一過(guò)程中發(fā)揮“橋梁”作用：-高纖維飲食+SCFAs補(bǔ)充：臨床研究顯示，接受免疫治療的非小細(xì)胞肺癌患者，采用高纖維飲食（30g/天）聯(lián)合丁酸鈉補(bǔ)充后，腸道丁酸水平顯著升高，客觀(guān)緩解率（ORR）較對(duì)照組提高2倍，且免疫相關(guān)不良反應(yīng)（如結(jié)腸炎）發(fā)生率降低。-益生菌/元生物制劑聯(lián)合策略：通過(guò)補(bǔ)充產(chǎn)SCFAs益生菌（如普拉梭菌、羅斯菌屬）或元生物制劑（如抗性淀粉、菊粉），可定向增加腸道SCFAs產(chǎn)量，彌補(bǔ)因菌群失調(diào)導(dǎo)致的SCFAs不足。例如，一項(xiàng)結(jié)直腸癌輔助治療研究顯示，聯(lián)合產(chǎn)丁酸益生菌與化療可顯著降低患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，且3年生存率提高15%。06臨床應(yīng)用挑戰(zhàn)與未來(lái)方向ONE臨床應(yīng)用挑戰(zhàn)與未來(lái)方向盡管SCFAs在腫瘤免疫營(yíng)養(yǎng)中展現(xiàn)出巨大潛力，但其臨床轉(zhuǎn)化仍面臨諸多挑戰(zhàn)：個(gè)體差異與精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)策略不同患者的腸道菌群組成、代謝能力及腫瘤類(lèi)型導(dǎo)致SCFAs反應(yīng)存在顯著差異。例如，攜帶APC基因突變的結(jié)直腸癌患者，其腸道產(chǎn)丁酸菌豐度較低，對(duì)SCFAs治療的敏感性也較差。因此，基于菌群檢測(cè)和代謝組學(xué)的“精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)干預(yù)”是未來(lái)方向——通過(guò)宏基因組測(cè)序評(píng)估患者菌群功能，結(jié)合SCFAs血清/糞便水平監(jiān)測(cè)，制定個(gè)體化膳食纖維補(bǔ)充方案或SCFAs制劑劑量。SCFAs制劑的開(kāi)發(fā)與遞送口服SCFAs（如丁酸鈉）存在吸收快、易被肝臟代謝、局部濃度不足等問(wèn)題。新型遞送系統(tǒng)（如pH敏感包衣納米粒、腸溶微球）可保護(hù)SCFAs通過(guò)胃酸，靶向結(jié)腸釋放，提高局部生物利用度。此外，SCFAs前體藥物（如三丁酸甘油酯）和類(lèi)似物（如表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯，EGCG）的開(kāi)發(fā)，也為臨床應(yīng)用提供了更多選擇。安全性評(píng)估與雙刃劍效應(yīng)高濃度SCFAs可能對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生“雙重作用”：例如，丁酸在結(jié)直腸癌中通過(guò)誘導(dǎo)凋亡抑制腫瘤，但在某些晚期腫瘤中可能通過(guò)激活HIF-1α促進(jìn)血管生成。此外，SCFAs誘導(dǎo)的Treg分化過(guò)度可能加劇免疫抑制。因此，需明確不同腫瘤類(lèi)型、分期的SCFAs“治療窗”，避免促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。多學(xué)科協(xié)作與臨床指南制定腫瘤免疫營(yíng)養(yǎng)涉及腫瘤科、營(yíng)養(yǎng)科、微生物組學(xué)、免疫學(xué)等多學(xué)科