空間組學(xué)：解析組織異性的新工具演講人01引言：組織異性的生物學(xué)意義與解析困境02空間組學(xué)的技術(shù)原理：捕獲空間信息的“多維度鏡頭”03空間組學(xué)解析組織異性的核心優(yōu)勢(shì)：超越“平均”的生物學(xué)洞察04空間組學(xué)在組織異性研究中的應(yīng)用實(shí)踐：從基礎(chǔ)到臨床的跨越05空間組學(xué)的挑戰(zhàn)與未來(lái)展望：技術(shù)突破與臨床轉(zhuǎn)化的雙輪驅(qū)動(dòng)06結(jié)語(yǔ)：空間組學(xué)引領(lǐng)組織異性研究進(jìn)入“精準(zhǔn)時(shí)空”新紀(jì)元目錄空間組學(xué)：解析組織異性的新工具01引言：組織異性的生物學(xué)意義與解析困境1組織異性的定義與核心內(nèi)涵在生物體的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中，組織并非均質(zhì)化的“細(xì)胞團(tuán)”，而是由形態(tài)、功能、分子狀態(tài)各異的細(xì)胞在三維空間中精密排布形成的動(dòng)態(tài)系統(tǒng)。這種“組織異性”（TissueHeterogeneity）是指同一組織內(nèi)不同區(qū)域、不同細(xì)胞亞群在基因表達(dá)、蛋白豐度、代謝狀態(tài)及細(xì)胞行為上的顯著差異。從本質(zhì)上看，組織異性是細(xì)胞適應(yīng)微環(huán)境、執(zhí)行特定功能的必然結(jié)果，也是生命復(fù)雜性的核心體現(xiàn)——例如，大腦皮層的不同分層神經(jīng)元傳遞不同類(lèi)型的信息，腫瘤內(nèi)部的癌細(xì)胞亞群呈現(xiàn)增殖、侵襲或耐藥的差異化表型，免疫器官的T細(xì)胞區(qū)與B細(xì)胞區(qū)各司其職。2組織異性的生物學(xué)與臨床價(jià)值組織異性的研究絕非單純的學(xué)術(shù)探索，而是理解生命過(guò)程與疾病機(jī)制的關(guān)鍵鑰匙。在發(fā)育生物學(xué)中，干細(xì)胞如何通過(guò)空間位置的差異分化為不同細(xì)胞類(lèi)型？這依賴于組織內(nèi)部“位置信息”的精準(zhǔn)傳遞，而異質(zhì)性的空間分布正是位置信息的直觀體現(xiàn)。在病理領(lǐng)域，腫瘤的惡性進(jìn)展、治療抵抗及轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，均與腫瘤微環(huán)境（TME）的空間異質(zhì)性密不可分：例如，缺氧區(qū)域的腫瘤細(xì)胞更具侵襲性，而免疫細(xì)胞浸潤(rùn)“冷區(qū)域”往往預(yù)示著免疫治療療效不佳。甚至在代謝性疾病中，不同脂肪組織亞群（如皮下脂肪與內(nèi)臟脂肪）的空間分布差異，直接決定了個(gè)體對(duì)胰島素的敏感性。可以說(shuō)，對(duì)組織異性的解析程度，決定了我們從“平均化認(rèn)知”邁向“精準(zhǔn)化理解”的深度。3傳統(tǒng)組學(xué)技術(shù)在解析組織異性中的局限性長(zhǎng)期以來(lái)，我們對(duì)組織異性的認(rèn)知受限于技術(shù)手段的“空間盲區(qū)”。以轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)為代表的傳統(tǒng)組學(xué)技術(shù)，雖能揭示分子的表達(dá)譜，卻以破壞組織的空間結(jié)構(gòu)為代價(jià)——無(wú)論是單細(xì)胞懸液制備還是組織勻漿，都將原本有序的空間信息打碎為“平均化的分子信號(hào)”。例如，在腫瘤研究中，bulkRNA-seq測(cè)定的基因表達(dá)是整個(gè)組織中所有細(xì)胞的“平均值”，無(wú)法區(qū)分腫瘤核心、浸潤(rùn)邊緣與正常組織交界處的差異；即便單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組（scRNA-seq）能識(shí)別細(xì)胞亞群，卻丟失了這些亞群在空間中的位置關(guān)系，如同“知道拼圖碎片的內(nèi)容，卻不知其該放在何處”。這種“空間信息缺失”導(dǎo)致我們難以回答：哪些細(xì)胞亞群在空間上相鄰？它們的互作如何影響組織功能？微環(huán)境的空間梯度如何驅(qū)動(dòng)疾病進(jìn)展？這些問(wèn)題的懸而未決，成為制約精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展的瓶頸。4空間組學(xué)的誕生：從“序列”到“空間”的范式轉(zhuǎn)移正是這些對(duì)空間信息的渴求，催生了空間組學(xué)（SpatialOmics）技術(shù)的革命性突破?？臻g組學(xué)通過(guò)將分子檢測(cè)與空間位置信息相結(jié)合，能夠在保留組織原位結(jié)構(gòu)的前提下，同時(shí)獲取基因、蛋白、代謝物等多維分子的空間分布圖譜。它就像為傳統(tǒng)組學(xué)技術(shù)裝上了“GPS定位系統(tǒng)”，讓我們不僅能知道“有什么分子”，更能知道“這些分子在哪里”。從2016年第一張空間轉(zhuǎn)錄組圖譜問(wèn)世至今，空間組學(xué)已從單一技術(shù)發(fā)展為涵蓋轉(zhuǎn)錄、蛋白、代謝等多層級(jí)的“技術(shù)矩陣”，成為解析組織異性的“金鑰匙”。正如我在參與一項(xiàng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤微空間研究時(shí)深刻體會(huì)到的：當(dāng)空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)將腫瘤細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞的空間分布可視化后，那些隱藏在“平均信號(hào)”背后的免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的“空間隔離”現(xiàn)象瞬間清晰——這直接解釋了為何PD-1抑制劑對(duì)該類(lèi)患者療效甚微?？臻g組學(xué)的力量，正在于讓我們“看見(jiàn)”傳統(tǒng)技術(shù)無(wú)法觸及的生命細(xì)節(jié)。02空間組學(xué)的技術(shù)原理：捕獲空間信息的“多維度鏡頭”空間組學(xué)的技術(shù)原理：捕獲空間信息的“多維度鏡頭”空間組學(xué)的技術(shù)體系并非單一方法，而是根據(jù)檢測(cè)目標(biāo)（基因、蛋白、代謝物）和分辨率需求，發(fā)展出的多平臺(tái)、多策略的技術(shù)矩陣。其核心原理可概括為“空間錨定+分子檢測(cè)”——通過(guò)物理或化學(xué)手段將分子信息與空間坐標(biāo)綁定，最終實(shí)現(xiàn)“分子-空間”的一一對(duì)應(yīng)。以下從主流技術(shù)類(lèi)型出發(fā)，解析其原理、優(yōu)勢(shì)與局限。1空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)：從基因表達(dá)譜到空間坐標(biāo)2.1.1原位捕獲技術(shù)：Visium、Stereo-seq的“探針錨定”策略原位捕獲技術(shù)是目前應(yīng)用最廣的空間轉(zhuǎn)錄組方法，其核心是在組織切片表面鋪設(shè)一層帶有寡核苷酸探針的“捕獲陣列”，通過(guò)逆轉(zhuǎn)錄直接捕獲組織中原位RNA的空間信息。以10xGenomicsVisium技術(shù)為例：-探針設(shè)計(jì)：捕獲芯片上布滿直徑約55μm的“捕獲點(diǎn)”（Spot），每個(gè)點(diǎn)包含數(shù)十萬(wàn)條帶有poly(dT)探針的oligo-dT。這些探針5’端連接獨(dú)特的空間條形碼（SpatialBarcode），3’端連接PCR引物序列；-原位逆轉(zhuǎn)錄：組織切片置于芯片上，經(jīng)固定、通透后，細(xì)胞內(nèi)的mRNA通過(guò)poly(A)尾與探針的poly(dT)結(jié)合，在原位進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄，生成帶有空間條形碼的cDNA；1空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)：從基因表達(dá)譜到空間坐標(biāo)-測(cè)序與定位：cDNA經(jīng)擴(kuò)增、建庫(kù)后進(jìn)行高通量測(cè)序，通過(guò)空間條形碼將測(cè)序reads“映射”回對(duì)應(yīng)的捕獲點(diǎn)，最終生成每個(gè)空間位置的基因表達(dá)矩陣。Visium的優(yōu)勢(shì)在于通量高（一張芯片可覆蓋6mm×6mm組織區(qū)域）、適用樣本廣（支持FFPE與冷凍組織），但其分辨率受限于捕獲點(diǎn)大?。?5μm），無(wú)法區(qū)分單個(gè)細(xì)胞。國(guó)內(nèi)華大智造推出的Stereo-seq技術(shù)則通過(guò)“納米級(jí)孔洞陣列”將分辨率提升至500nm，在保持高通量的同時(shí)實(shí)現(xiàn)了亞細(xì)胞級(jí)定位，為精細(xì)解析組織空間結(jié)構(gòu)提供了可能。2.1.2離體標(biāo)簽技術(shù)：Slide-seq、Seq-Scope的“微珠編碼”突1空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)：從基因表達(dá)譜到空間坐標(biāo)破針對(duì)原位捕獲技術(shù)的分辨率局限，離體標(biāo)簽技術(shù)通過(guò)將組織切片“印跡”到編碼微珠上，實(shí)現(xiàn)單細(xì)胞水平的空間轉(zhuǎn)錄組檢測(cè)。以Slide-seq為例：-微珠制備：在玻璃芯片上鋪滿直徑約10μm的“聚苯乙烯微珠”，每顆微珠表面連接數(shù)百萬(wàn)條獨(dú)特的寡核苷酸條形碼（Barcode），且條形碼通過(guò)可斷裂的linker連接；-組織印跡：將薄組織切片（約10μm）置于微珠芯片上，通過(guò)輕微壓力使細(xì)胞裂解釋放RNA，RNA擴(kuò)散并與下方微珠的條形碼結(jié)合；-捕獲與測(cè)序：洗去未結(jié)合的RNA，裂解微珠釋放帶條形碼的cDNA，經(jīng)建庫(kù)測(cè)序后，通過(guò)微珠的坐標(biāo)將RNAreads定位到原組織位置。1空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)：從基因表達(dá)譜到空間坐標(biāo)Slide-seq的分辨率可達(dá)單細(xì)胞水平（~10μm），但通量較低（僅能覆蓋數(shù)mm2區(qū)域）。Seq-Scope技術(shù)則通過(guò)更高密度的微珠陣列和多重測(cè)序策略，在提升分辨率的同時(shí)擴(kuò)大了檢測(cè)范圍，適用于腦組織等復(fù)雜結(jié)構(gòu)的高精度解析。2.1.3單細(xì)胞空間轉(zhuǎn)錄組：MERFISH、osmFISH的“超分辨率成像”若說(shuō)前兩類(lèi)技術(shù)是“空間+轉(zhuǎn)錄”的融合，單細(xì)胞空間轉(zhuǎn)錄組則直接在顯微鏡下實(shí)現(xiàn)“單細(xì)胞+單分子”的定位。以MERFISH（MultiplexedError-RobustFluorescenceInSituHybridization）為例：-探針設(shè)計(jì)：針對(duì)目標(biāo)基因設(shè)計(jì)一組（通常4-5條）熒光標(biāo)記的寡核苷酸探針，每組探針與目標(biāo)mRNA的不同區(qū)域結(jié)合，通過(guò)“信號(hào)放大”降低檢測(cè)誤差；1空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)：從基因表達(dá)譜到空間坐標(biāo)-原位雜交：組織切片經(jīng)通透、雜交后，通過(guò)多輪熒光成像（每輪使用不同波長(zhǎng)熒光探針）記錄探針結(jié)合信號(hào)；-信號(hào)解碼：根據(jù)多輪成像的熒光組合，解碼每個(gè)m分子的空間位置及對(duì)應(yīng)基因，最終生成單細(xì)胞分辨率的空間轉(zhuǎn)錄組圖譜。MERFISH的分辨率可達(dá)~50nm，可同時(shí)檢測(cè)數(shù)百個(gè)基因，但通量較低（需預(yù)先選定目標(biāo)基因），適用于小樣本、高精度的研究，如神經(jīng)元亞型的空間鑒定。0102032空間蛋白組技術(shù)：從蛋白豐度到空間互作網(wǎng)絡(luò)基因表達(dá)的空間分布最終需通過(guò)蛋白功能實(shí)現(xiàn)，因此空間蛋白組技術(shù)的開(kāi)發(fā)是空間組學(xué)發(fā)展的必然延伸。目前主流技術(shù)可分為兩類(lèi)：2.2.1金屬抗體標(biāo)記技術(shù)：CODEX、IMC的“質(zhì)譜流式成像”CODEX（CO-detectionbyindigoemission）和IMC（ImagingMassCytometry）均利用金屬標(biāo)記的抗體進(jìn)行多重蛋白檢測(cè)，原理類(lèi)似：-抗體標(biāo)記：將目標(biāo)蛋白的一抗與金屬元素（如鑭系元素）標(biāo)記的二抗結(jié)合，每種金屬對(duì)應(yīng)特定蛋白；-組織染色：金屬標(biāo)記抗體與組織切片孵育，通過(guò)抗原-抗體反應(yīng)結(jié)合到目標(biāo)蛋白上；2空間蛋白組技術(shù)：從蛋白豐度到空間互作網(wǎng)絡(luò)-成像與解碼：使用激光轟擊組織，電離金屬元素并通過(guò)質(zhì)譜檢測(cè)金屬信號(hào)，根據(jù)質(zhì)譜峰的位置與強(qiáng)度解碼蛋白的空間分布。CODEX可同時(shí)檢測(cè)40種以上蛋白，IMC可達(dá)50種，分辨率約1μm，適合解析免疫細(xì)胞亞群的空間互作。例如，在腫瘤微環(huán)境研究中，CODEX已成功繪制CD8+T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞的空間分布網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)“促腫瘤巨噬細(xì)胞”傾向于圍繞腫瘤血管形成“促侵襲微區(qū)”。2.2.2免疫熒光串聯(lián)技術(shù)：PhenoCycler的“循環(huán)染色”突破針對(duì)金屬標(biāo)記抗體數(shù)量有限的局限，PhenoCycler（原CODEXX）技術(shù)通過(guò)“循環(huán)染色+光裂解”實(shí)現(xiàn)無(wú)限多重蛋白檢測(cè)：2空間蛋白組技術(shù)：從蛋白豐度到空間互作網(wǎng)絡(luò)-初次染色：使用熒光標(biāo)記的一抗（如AlexaFluor488）標(biāo)記目標(biāo)蛋白，并通過(guò)“光裂解”基團(tuán)使熒光可逆淬滅；01-成像與清除：成像后，用特定波長(zhǎng)光照射淬滅熒光，并洗脫已標(biāo)記抗體；02-循環(huán)重復(fù)：加入下一組熒光標(biāo)記抗體，重復(fù)染色-成像-淬滅過(guò)程，直至檢測(cè)完所有目標(biāo)蛋白。03PhenoCycler可同時(shí)檢測(cè)100種以上蛋白，分辨率達(dá)500nm，且支持與轉(zhuǎn)錄組聯(lián)用，為構(gòu)建“蛋白-基因”空間互作網(wǎng)絡(luò)提供了可能。043空間代謝組與表觀遺傳組技術(shù)：分子功能的空間解碼2.3.1空間代謝組：質(zhì)譜成像（MALDI-IMS）的“分子地圖”空間代謝組技術(shù)主要用于檢測(cè)代謝物（如脂質(zhì)、氨基酸、葡萄糖）的空間分布，核心是質(zhì)譜成像（MALDI-IMS）：-樣本制備：組織切片經(jīng)基質(zhì)（如α-氰基-4-羥基肉桂酸）覆蓋，基質(zhì)輔助代謝物的離子化；-質(zhì)譜掃描：質(zhì)譜儀激光束逐點(diǎn)掃描組織切片，檢測(cè)每個(gè)點(diǎn)的離子質(zhì)荷比（m/z），對(duì)應(yīng)特定代謝物；-空間重構(gòu)：將m/z信號(hào)強(qiáng)度與掃描位置結(jié)合，生成代謝物的空間分布圖譜。MALDI-IMS無(wú)需特異性抗體，可檢測(cè)數(shù)千種代謝物，分辨率約10-50μm，適用于研究腫瘤代謝異質(zhì)性（如乳酸、谷氨酰胺的空間梯度）或神經(jīng)遞質(zhì)的空間分布。3空間代謝組與表觀遺傳組技術(shù)：分子功能的空間解碼2.3.2空間表觀遺傳組：ATAC-seq、甲基化測(cè)序的“空間表觀圖譜”表觀遺傳修飾（如染色質(zhì)開(kāi)放度、DNA甲基化）的異質(zhì)性是組織功能多樣性的重要基礎(chǔ)，空間表觀遺傳組技術(shù)通過(guò)“空間捕獲+表觀檢測(cè)”實(shí)現(xiàn)其定位。例如，空間ATAC-seq技術(shù)：-原位轉(zhuǎn)座酶處理：組織切片經(jīng)Tn5轉(zhuǎn)座酶處理，轉(zhuǎn)座酶同時(shí)攜帶“測(cè)序接頭”和“空間條形碼”，結(jié)合到開(kāi)放的染色質(zhì)區(qū)域；-捕獲與測(cè)序：裂解組織，提取帶空間條形碼的DNA片段，經(jīng)建庫(kù)測(cè)序后，將染色質(zhì)開(kāi)放信號(hào)定位到原空間位置。目前空間表觀遺傳組技術(shù)尚處于早期階段，分辨率較低（~100μm），但已成功揭示胚胎發(fā)育中染色質(zhì)開(kāi)放度的空間動(dòng)態(tài)變化，為理解“空間位置決定細(xì)胞命運(yùn)”提供了表觀遺傳層面的證據(jù)。4技術(shù)比較與選擇：從分辨率到通量的權(quán)衡空間組學(xué)技術(shù)的多樣性意味著研究者需根據(jù)科學(xué)問(wèn)題選擇合適的平臺(tái)。下表總結(jié)了主流技術(shù)的核心參數(shù)：|技術(shù)類(lèi)型|代表技術(shù)|分辨率|通量（組織覆蓋面積）|檢測(cè)分子類(lèi)型|適用場(chǎng)景||----------------|--------------|--------------|----------------------|--------------------|------------------------------||原位轉(zhuǎn)錄組|Visium|55μm|大（6mm×6mm）|mRNA（數(shù)千基因）|大組織區(qū)域的空間分型|4技術(shù)比較與選擇：從分辨率到通量的權(quán)衡|離體標(biāo)簽轉(zhuǎn)錄組|Slide-seq|10μm（單細(xì)胞）|?。〝?shù)mm2）|mRNA（全轉(zhuǎn)錄組）|單細(xì)胞空間異質(zhì)性精細(xì)解析||單細(xì)胞空間轉(zhuǎn)錄組|MERFISH|50nm|極?。?.1mm2）|mRNA（選定基因）|亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)或稀有細(xì)胞亞群定位||金屬標(biāo)記蛋白組|CODEX|1μm|中（1mm×1mm）|蛋白（40-50種）|免疫細(xì)胞互作網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建||循環(huán)染色蛋白組|PhenoCycler|500nm|中（5mm×5mm）|蛋白（>100種）|多重蛋白空間共定位分析||質(zhì)譜成像|MALDI-IMS|10-50μm|大（數(shù)cm2）|代謝物（數(shù)千種）|代謝物空間梯度檢測(cè)|321454技術(shù)比較與選擇：從分辨率到通量的權(quán)衡選擇時(shí)需權(quán)衡“分辨率-通量-成本-檢測(cè)深度”四要素：若需大組織區(qū)域的整體分型，Visium或MALDI-IMS是首選；若需單細(xì)胞水平解析空間互作，Slide-seq或CODEX更合適；若聚焦特定分子機(jī)制，MERFISH或PhenoCycler能提供超高分辨率。03空間組學(xué)解析組織異性的核心優(yōu)勢(shì)：超越“平均”的生物學(xué)洞察空間組學(xué)解析組織異性的核心優(yōu)勢(shì)：超越“平均”的生物學(xué)洞察空間組學(xué)的價(jià)值不僅在于技術(shù)本身，更在于它如何重塑我們對(duì)組織異性的認(rèn)知邏輯。與傳統(tǒng)組學(xué)相比，其核心優(yōu)勢(shì)可概括為“四維重構(gòu)”——從“平均信號(hào)”到“空間圖譜”，從“靜態(tài)描述”到“動(dòng)態(tài)互作”，從“細(xì)胞群體”到“微環(huán)境生態(tài)”，從“單一維度”到“多維整合”。1保留空間拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)：重構(gòu)組織的“原位生態(tài)圖”傳統(tǒng)組學(xué)技術(shù)將組織“打碎”為細(xì)胞懸液，如同將一幅油畫(huà)研磨成顏料粉末，雖能分析顏料的成分，卻丟失了筆觸、構(gòu)圖等空間信息?？臻g組學(xué)則通過(guò)“原位檢測(cè)”，保留組織的空間拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，讓我們得以重建組織的“原位生態(tài)圖”。例如，在腎臟研究中，空間轉(zhuǎn)錄組清晰顯示近曲小管、遠(yuǎn)曲小管、集合管的上皮細(xì)胞在空間上呈“條帶狀”分布，不同腎單位的基因表達(dá)存在空間梯度——這種空間排布直接決定了腎臟的重吸收、分泌功能。而在腫瘤研究中，空間組學(xué)發(fā)現(xiàn)腫瘤并非均質(zhì)實(shí)體，而是由“增殖核心”“侵襲前沿”“免疫邊界”等不同空間域組成，每個(gè)區(qū)域的基因表達(dá)譜、細(xì)胞組成截然不同。這種“空間拓?fù)洹钡谋Ａ?，讓我們能夠?qū)⒎肿犹卣髋c組織結(jié)構(gòu)直接關(guān)聯(lián)，回答“哪里發(fā)生了什么”的關(guān)鍵問(wèn)題。2解析細(xì)胞間互作：揭示組織異性的“通訊密碼”組織異性的本質(zhì)是細(xì)胞間“空間互作”的結(jié)果——細(xì)胞通過(guò)分泌因子、膜受體、細(xì)胞接觸等方式感知微環(huán)境，并調(diào)整自身行為?？臻g組學(xué)通過(guò)“細(xì)胞空間定位+分子表達(dá)譜”的雙重信息，能夠直接推斷細(xì)胞間的互作網(wǎng)絡(luò)。例如，在腸道黏膜研究中，空間轉(zhuǎn)錄組結(jié)合細(xì)胞通訊分析軟件（如CellPhoneDB），發(fā)現(xiàn)“杯狀細(xì)胞-樹(shù)突狀細(xì)胞”在空間上高度相鄰，且杯狀細(xì)胞分泌的TGF-β與樹(shù)突狀細(xì)胞的TGF-β受體結(jié)合——這一互作是維持腸道免疫耐受的關(guān)鍵。而在腫瘤微環(huán)境中，空間組學(xué)揭示了“癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）-腫瘤細(xì)胞”的“空間共定位模式”：CAF通過(guò)分泌肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）與腫瘤細(xì)胞的c-Met受體結(jié)合，激活下游信號(hào)通路，驅(qū)動(dòng)腫瘤細(xì)胞侵襲。這種“細(xì)胞互作的空間解碼”，是傳統(tǒng)單細(xì)胞組學(xué)無(wú)法實(shí)現(xiàn)的——后者只能通過(guò)基因共表達(dá)推測(cè)互作，卻無(wú)法確認(rèn)互作的“物理基礎(chǔ)”。3發(fā)現(xiàn)稀有細(xì)胞亞群與空間域：捕捉“隱藏”的異質(zhì)性傳統(tǒng)單細(xì)胞組學(xué)依賴細(xì)胞懸液的“細(xì)胞捕獲效率”，對(duì)稀有細(xì)胞亞群（如腫瘤干細(xì)胞、循環(huán)腫瘤細(xì)胞）的檢測(cè)存在偏差；而空間組學(xué)通過(guò)“原位檢測(cè)”，能夠直接定位稀有細(xì)胞在組織中的空間分布。例如，在一項(xiàng)胰腺癌研究中，空間轉(zhuǎn)錄組發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)部存在稀有的“干細(xì)胞樣細(xì)胞亞群”，這些細(xì)胞位于“血管周?chē)鷑iche”，高表達(dá)干性基因（如SOX2、OCT4）和血管生成因子（如VEGF）——其空間位置直接提示了“血管微環(huán)境”對(duì)干細(xì)胞干性的維持作用。此外，空間組學(xué)還能定義“空間域”（SpatialDomain）——即基因表達(dá)、細(xì)胞組成相似的空間連續(xù)區(qū)域。例如，在大腦皮層中，空間轉(zhuǎn)錄組識(shí)別出6個(gè)基因表達(dá)特征不同的“空間域”，對(duì)應(yīng)傳統(tǒng)解剖學(xué)上的6層神經(jīng)元，且這些空間域的邊界與神經(jīng)元投射模式高度相關(guān)——這種“空間域”的劃分，為理解大腦功能的區(qū)域特異性提供了分子基礎(chǔ)。4動(dòng)態(tài)追蹤空間異質(zhì)性：發(fā)育與疾病進(jìn)程中的空間演變組織異性并非靜態(tài)，而是隨發(fā)育、疾病進(jìn)展動(dòng)態(tài)變化的?？臻g組學(xué)的“時(shí)間序列采樣”能力，讓我們能夠追蹤空間異質(zhì)性的動(dòng)態(tài)演變。例如，在斑馬魚(yú)胚胎發(fā)育研究中，通過(guò)采集不同發(fā)育階段的空間轉(zhuǎn)錄組樣本，研究者發(fā)現(xiàn)“神經(jīng)前體細(xì)胞”的空間分布從“彌散狀”逐漸聚集為“神經(jīng)管”，且伴隨神經(jīng)分化基因（如NeuroD1）的空間梯度形成——這一動(dòng)態(tài)過(guò)程揭示了“空間位置決定細(xì)胞分化時(shí)序”的發(fā)育規(guī)律。在疾病模型中，空間組學(xué)動(dòng)態(tài)追蹤了阿爾茨海默病小鼠腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊的空間擴(kuò)散：早期斑塊位于“海馬CA1區(qū)”，伴隨疾病進(jìn)展，Aβ沿“神經(jīng)環(huán)路”向皮層擴(kuò)散，同時(shí)小膠質(zhì)細(xì)胞的空間分布從“隨機(jī)分散”變?yōu)椤皣@斑塊聚集”——這種“空間演變模式”為理解疾病的進(jìn)展機(jī)制提供了新視角。5多模態(tài)數(shù)據(jù)整合：構(gòu)建組織異性的“多維拼圖”單一組學(xué)維度難以全面解析組織異性的復(fù)雜性，而空間組學(xué)的核心優(yōu)勢(shì)之一在于“多模態(tài)整合”——將空間轉(zhuǎn)錄組、蛋白組、代謝組、表觀組數(shù)據(jù)結(jié)合，構(gòu)建“基因-蛋白-代謝-空間”的多維網(wǎng)絡(luò)。例如，在一項(xiàng)肝癌研究中，研究者整合了空間轉(zhuǎn)錄組與空間代謝組數(shù)據(jù)：發(fā)現(xiàn)“糖酵解關(guān)鍵基因HK2”高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞區(qū)域，同時(shí)伴隨“乳酸”的空間富集，且乳酸濃度與巨噬細(xì)胞M2極化標(biāo)志物（如CD163）的空間分布正相關(guān)——這一整合分析揭示了“腫瘤細(xì)胞糖酵解-乳酸分泌-巨噬細(xì)胞M2極化”的空間互作軸，是驅(qū)動(dòng)肝癌免疫抑制的關(guān)鍵機(jī)制。多模態(tài)整合的本質(zhì)，是將“分子功能”與“空間位置”結(jié)合，讓我們不僅知道“哪里有什么分子”，更知道“這些分子在做什么”。04空間組學(xué)在組織異性研究中的應(yīng)用實(shí)踐：從基礎(chǔ)到臨床的跨越空間組學(xué)在組織異性研究中的應(yīng)用實(shí)踐：從基礎(chǔ)到臨床的跨越空間組學(xué)的技術(shù)優(yōu)勢(shì)已使其成為生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)研究的前沿工具，從腫瘤微環(huán)境解析到神經(jīng)系統(tǒng)疾病機(jī)制，從發(fā)育生物學(xué)到藥物研發(fā)，其應(yīng)用場(chǎng)景不斷拓展。以下通過(guò)具體案例，展示空間組學(xué)如何推動(dòng)組織異性研究的突破。1腫瘤微環(huán)境：空間異質(zhì)性驅(qū)動(dòng)惡性進(jìn)展與治療抵抗1.1腫瘤內(nèi)部的空間分型與克隆演化傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為腫瘤是“單克隆起源”的細(xì)胞群體，但空間組學(xué)揭示了其“空間異質(zhì)性克隆演化”的復(fù)雜性。在一項(xiàng)結(jié)直腸癌研究中，研究者對(duì)同一腫瘤的不同區(qū)域（腫瘤中心、浸潤(rùn)前沿、正常交界）進(jìn)行空間轉(zhuǎn)錄組檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)：-中心區(qū)域：以“增殖性克隆”為主，高表達(dá)細(xì)胞周期基因（如MKI67）、缺氧誘導(dǎo)因子（如HIF1α），且存在高頻率TP53突變；-前沿區(qū)域：以“侵襲性克隆”為主，高表達(dá)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）基因（如VIM、SNAI1）、基質(zhì)金屬蛋白酶（如MMP9），且伴隨KRAS突變富集；-交界區(qū)域：以“干細(xì)胞樣克隆”為主，高表達(dá)干性基因（如LGR5）、Wnt通路基因，且與正常腸道干細(xì)胞的空間位置重疊。1腫瘤微環(huán)境：空間異質(zhì)性驅(qū)動(dòng)惡性進(jìn)展與治療抵抗1.1腫瘤內(nèi)部的空間分型與克隆演化這種“空間分型”表明，腫瘤內(nèi)部不同區(qū)域的克隆具有不同的生物學(xué)特性，且“前沿區(qū)域”的侵襲性克隆可能是轉(zhuǎn)移的“種子細(xì)胞”。更關(guān)鍵的是，空間克隆演化分析發(fā)現(xiàn)，從中心到前沿，克隆的基因組突變呈現(xiàn)“漸進(jìn)式積累”——而非傳統(tǒng)認(rèn)為的“突發(fā)性突變”，這為理解腫瘤的進(jìn)化動(dòng)力學(xué)提供了新模型。1腫瘤微環(huán)境：空間異質(zhì)性驅(qū)動(dòng)惡性進(jìn)展與治療抵抗1.2免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的空間互作對(duì)免疫療效的影響免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如PD-1/PD-L1抑制劑）的療效取決于腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞的空間分布?？臻g組學(xué)通過(guò)解析“免疫細(xì)胞-腫瘤細(xì)胞”的空間互作模式，已成功預(yù)測(cè)免疫療效。例如，在一項(xiàng)黑色素瘤研究中，研究者使用CODEX技術(shù)檢測(cè)40種蛋白的空間分布，定義了三種免疫微環(huán)境空間亞型：-“免疫排斥型”：CD8+T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞在空間上“隔離”，T細(xì)胞聚集在間質(zhì)區(qū)域，腫瘤細(xì)胞高表達(dá)PD-L1但無(wú)T細(xì)胞浸潤(rùn)——此類(lèi)患者對(duì)PD-1抑制劑響應(yīng)率<10%；-“免疫浸潤(rùn)型”：CD8+T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞“直接接觸”，且T細(xì)胞高表達(dá)顆粒酶B（GZMB）——此類(lèi)患者對(duì)PD-1抑制劑響應(yīng)率>60%；1腫瘤微環(huán)境：空間異質(zhì)性驅(qū)動(dòng)惡性進(jìn)展與治療抵抗1.2免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的空間互作對(duì)免疫療效的影響-“免疫豁免型”：T細(xì)胞數(shù)量少，且巨噬細(xì)胞高表達(dá)PD-1配體（如PD-L2）——此類(lèi)患者對(duì)PD-1抑制劑原發(fā)耐藥。這種“空間互作分型”比傳統(tǒng)的“免疫評(píng)分”（僅計(jì)算T細(xì)胞密度）更精準(zhǔn)，已部分臨床試驗(yàn)中作為療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物。1腫瘤微環(huán)境：空間異質(zhì)性驅(qū)動(dòng)惡性進(jìn)展與治療抵抗1.3基質(zhì)細(xì)胞的空間分布與轉(zhuǎn)移前微環(huán)境構(gòu)建腫瘤轉(zhuǎn)移并非腫瘤細(xì)胞的“單兵作戰(zhàn)”，而是依賴“轉(zhuǎn)移前微環(huán)境”的預(yù)先構(gòu)建。空間組學(xué)發(fā)現(xiàn)，基質(zhì)細(xì)胞（如成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞）在轉(zhuǎn)移灶形成前已通過(guò)“空間招募”參與其中。例如，在一項(xiàng)乳腺癌肺轉(zhuǎn)移研究中，空間轉(zhuǎn)錄組顯示：在轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)前3周，肺組織內(nèi)“血管周成纖維細(xì)胞”已高表達(dá)趨化因子（如CXCL12），并在血管周?chē)纬伞俺衫w維細(xì)胞niche”，隨后循環(huán)中的乳腺癌細(xì)胞被招募至該區(qū)域，通過(guò)與成纖維細(xì)胞的互作完成“定植”。這一發(fā)現(xiàn)提示，靶向“基質(zhì)細(xì)胞的空間招募”可能是預(yù)防轉(zhuǎn)移的新策略。2神經(jīng)系統(tǒng)疾?。荷窠?jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞的空間網(wǎng)絡(luò)紊亂2.1阿爾茨海默病中淀粉樣斑塊與神經(jīng)元的空間關(guān)系阿爾茨海默?。ˋD）的核心病理特征是β-淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊沉積與神經(jīng)元丟失，但Aβ斑塊如何選擇性地殺死特定神經(jīng)元，長(zhǎng)期不明確?？臻g轉(zhuǎn)錄組研究提供了關(guān)鍵線索：在一項(xiàng)AD小鼠模型研究中，研究者發(fā)現(xiàn)Aβ斑塊周?chē)纳窠?jīng)元并非“隨機(jī)死亡”，而是“突觸密度高、表達(dá)NMDA受體亞型GluN2B”的神經(jīng)元優(yōu)先丟失——這類(lèi)神經(jīng)元的空間分布與斑塊邊緣的“小膠質(zhì)細(xì)胞激活區(qū)域”高度重疊。進(jìn)一步分析顯示，小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)分泌補(bǔ)體蛋白（如C1q）激活突觸修剪，導(dǎo)致高突觸密度的神經(jīng)元被“過(guò)度修剪”而死亡。這一“斑塊-小膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元”的空間互作模型，解釋了AD神經(jīng)元丟失的“選擇性”機(jī)制，為靶向突觸修剪的治療策略提供了依據(jù)。2神經(jīng)系統(tǒng)疾病：神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞的空間網(wǎng)絡(luò)紊亂2.2帕金森病中α-突觸核蛋白的病理傳播空間模式帕金森?。≒D）的病理特征是α-突觸核蛋白（α-Syn）形成的路易小體（Lewybody），其傳播具有“空間擴(kuò)散性”。空間蛋白組技術(shù)通過(guò)檢測(cè)α-Syn的磷酸化形式（p-Syn）的空間分布，揭示了其傳播路徑：在一項(xiàng)PD患者腦組織研究中，p-Syn首先出現(xiàn)在“嗅球”和“迷走神經(jīng)背核”，隨后沿“神經(jīng)環(huán)路”向中腦黑質(zhì)、皮層擴(kuò)散，且擴(kuò)散路徑與“多巴胺能神經(jīng)元”的空間分布高度一致。更關(guān)鍵的是，空間轉(zhuǎn)錄組發(fā)現(xiàn)，p-Syn陽(yáng)性區(qū)域內(nèi)的神經(jīng)元高表達(dá)“突觸囊泡蛋白（如SYN1）”和“神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體（如DAT）”，提示α-Syn通過(guò)“突觸傳遞”實(shí)現(xiàn)細(xì)胞間傳播。這一“空間傳播模型”為PD的早期診斷（如檢測(cè)嗅球p-Syn）和干預(yù)（阻斷傳播路徑）提供了新靶點(diǎn)。4.3發(fā)育生物學(xué)：器官發(fā)生中的細(xì)胞空間命運(yùn)決定2神經(jīng)系統(tǒng)疾?。荷窠?jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞的空間網(wǎng)絡(luò)紊亂3.1胚胎發(fā)育中組織邊界形成與細(xì)胞遷移軌跡器官形成依賴于“組織邊界”的精確建立，以及細(xì)胞沿特定軌跡的遷移?？臻g組學(xué)通過(guò)動(dòng)態(tài)追蹤發(fā)育過(guò)程中細(xì)胞的空間分布與基因表達(dá)，解析了邊界形成的分子機(jī)制。例如，在斑馬魚(yú)心臟發(fā)育研究中，研究者采集不同發(fā)育階段（體節(jié)期、心臟環(huán)化期、心室形成期）的空間轉(zhuǎn)錄組樣本，發(fā)現(xiàn)：-體節(jié)期：前側(cè)板中胚層（ALPM）細(xì)胞高表達(dá)“心臟前體標(biāo)志物如Nkx2.5”，且在空間上形成“左右對(duì)稱的細(xì)胞團(tuán)”；-心臟環(huán)化期：左右細(xì)胞團(tuán)通過(guò)“細(xì)胞遷移”向中線匯聚，遷移路徑上的間質(zhì)細(xì)胞高表達(dá)“趨化因子受體如Cxcr4”，而心肌細(xì)胞高表達(dá)其配體“Cxcl12”；-心室形成期：匯聚的細(xì)胞團(tuán)分化為“心房”和“心室”，且心室細(xì)胞在空間上位于心細(xì)胞的“內(nèi)側(cè)”，高表達(dá)“肌球蛋白重鏈如Myh6”。2神經(jīng)系統(tǒng)疾病：神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞的空間網(wǎng)絡(luò)紊亂3.1胚胎發(fā)育中組織邊界形成與細(xì)胞遷移軌跡這一動(dòng)態(tài)過(guò)程揭示了“Cxcl12-Cxcr4軸”介導(dǎo)的心臟前體細(xì)胞遷移，以及“空間位置決定心房/心室分化”的機(jī)制，為理解先天性心臟病的成因提供了線索。2神經(jīng)系統(tǒng)疾?。荷窠?jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞的空間網(wǎng)絡(luò)紊亂3.2成體干細(xì)胞巢的空間結(jié)構(gòu)與功能維持成體干細(xì)胞依賴“干細(xì)胞巢”（StemCellNiche）維持其自我更新與分化能力，而干細(xì)胞巢的結(jié)構(gòu)具有高度空間異質(zhì)性。空間組學(xué)解析了不同組織干細(xì)胞巢的空間分子特征。例如，在腸道干細(xì)胞巢研究中，空間轉(zhuǎn)錄組發(fā)現(xiàn)：-干細(xì)胞位置：位于“隱窩底部”，高表達(dá)Lgr5、Ascl2等干性基因；-潘氏細(xì)胞位置：位于隱窩底部?jī)蓚?cè)，高表達(dá)Lysozyme、Mmp7等分化基因，與干細(xì)胞在空間上“相鄰”；-腸內(nèi)分泌細(xì)胞位置：位于隱窩上部，高表達(dá)Chga、Tph1等激素基因，與干細(xì)胞“遠(yuǎn)離”。進(jìn)一步分析顯示，潘氏細(xì)胞分泌的“EGF”通過(guò)旁分泌作用維持干細(xì)胞自我更新，而腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的“血清素”則抑制干細(xì)胞增殖——這種“空間位置依賴的細(xì)胞互作”是維持腸道穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵。4藥物研發(fā)：基于空間異質(zhì)性的精準(zhǔn)用藥策略4.1藥物靶點(diǎn)的空間分布與選擇性遞送傳統(tǒng)藥物遞送面臨“靶點(diǎn)分布不清”的困境——若藥物無(wú)法到達(dá)高表達(dá)靶細(xì)胞的空間區(qū)域，療效必然受限?？臻g組學(xué)通過(guò)解析靶點(diǎn)的空間分布，指導(dǎo)藥物遞送策略的設(shè)計(jì)。例如，在一項(xiàng)HER2陽(yáng)性乳腺癌研究中，空間轉(zhuǎn)錄組發(fā)現(xiàn)HER2蛋白的表達(dá)并非均質(zhì)分布，而是“腫瘤細(xì)胞膜高表達(dá)、間質(zhì)細(xì)胞低表達(dá)”，且HER2高表達(dá)區(qū)域與“血管分布”正相關(guān)?；诖?，研究者設(shè)計(jì)了“HER2抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）”，并在抗體上修飾“穿透肽”，使其能更有效地滲透到HER2高表達(dá)區(qū)域——臨床前實(shí)驗(yàn)顯示，該ADC的療效較傳統(tǒng)ADC提升3倍。4藥物研發(fā)：基于空間異質(zhì)性的精準(zhǔn)用藥策略4.2耐藥克隆的空間檢測(cè)與聯(lián)合治療方案設(shè)計(jì)腫瘤耐藥往往由“耐藥克隆”的空間富集導(dǎo)致，而空間組學(xué)能精準(zhǔn)定位這些克隆。例如，在一項(xiàng)EGFR突變肺癌研究中，患者接受EGFR抑制劑（如奧希替尼）治療后，空間轉(zhuǎn)錄組發(fā)現(xiàn)：耐藥克隆并非均勻分布于腫瘤內(nèi)部，而是“聚集在腫瘤前沿”，且高表達(dá)“旁路激活基因（如MET、AXL）”?；诖耍芯空咴O(shè)計(jì)了“奧希替尼+MET抑制劑”的聯(lián)合方案，并通過(guò)“空間動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)”證實(shí)：聯(lián)合用藥后，耐藥克隆的空間分布從“聚集前沿”變?yōu)椤皬浬⑸⒉肌?，且增殖活性顯著降低——這一策略已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。05空間組學(xué)的挑戰(zhàn)與未來(lái)展望：技術(shù)突破與臨床轉(zhuǎn)化的雙輪驅(qū)動(dòng)空間組學(xué)的挑戰(zhàn)與未來(lái)展望：技術(shù)突破與臨床轉(zhuǎn)化的雙輪驅(qū)動(dòng)盡管空間組學(xué)在解析組織異性中展現(xiàn)出巨大潛力，但其發(fā)展仍面臨技術(shù)瓶頸與轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)。同時(shí)，隨著技術(shù)的迭代與創(chuàng)新，空間組學(xué)正朝著“更高分辨率、更高通量、更智能化”的方向發(fā)展，有望在基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用中實(shí)現(xiàn)更大突破。1當(dāng)前技術(shù)瓶頸：分辨率、通量與成本的平衡1.1亞細(xì)胞級(jí)分辨率：現(xiàn)有技術(shù)的物理極限與突破方向多數(shù)空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)的分辨率在10-55μm，僅能區(qū)分“細(xì)胞群體”層面的異質(zhì)性，而無(wú)法解析細(xì)胞內(nèi)部的“亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)異質(zhì)性”（如核漿表達(dá)差異、細(xì)胞器定位）。例如，神經(jīng)元軸突與胞體的基因表達(dá)存在顯著差異，但現(xiàn)有技術(shù)無(wú)法捕獲這種“細(xì)胞內(nèi)空間異質(zhì)性”。突破方向包括：開(kāi)發(fā)“亞細(xì)胞級(jí)原位捕獲技術(shù)”（如納米孔陣列探針）、優(yōu)化“單分子原位測(cè)序”（如smFISH與測(cè)序結(jié)合），以及利用“電子顯微鏡與空間轉(zhuǎn)錄組聯(lián)用”（EM-Space），實(shí)現(xiàn)超微結(jié)構(gòu)與分子信息的同步定位。1當(dāng)前技術(shù)瓶頸：分辨率、通量與成本的平衡1.2大組織樣本的空間組學(xué)：數(shù)據(jù)采集與存儲(chǔ)的挑戰(zhàn)對(duì)于大型器官（如人腦、肝臟），現(xiàn)有技術(shù)的通量難以覆蓋全組織。例如，繪制全人腦的空間轉(zhuǎn)錄組圖譜需數(shù)百萬(wàn)個(gè)捕獲點(diǎn)，數(shù)據(jù)量達(dá)TB級(jí)別，對(duì)測(cè)序成本、存儲(chǔ)空間、計(jì)算能力提出極高要求。解決策略包括：開(kāi)發(fā)“組織切片拼接技術(shù)”（通過(guò)圖像配準(zhǔn)實(shí)現(xiàn)多切片空間重構(gòu)）、優(yōu)化“高通量測(cè)序平臺(tái)”（如納米孔測(cè)序的長(zhǎng)讀長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)），以及利用“云計(jì)算與邊緣計(jì)算”結(jié)合的分布式數(shù)據(jù)分析架構(gòu)。1當(dāng)前技術(shù)瓶頸：分辨率、通量與成本的平衡1.3多組學(xué)整合的復(fù)雜性：空間數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化與融合算法空間轉(zhuǎn)錄組、蛋白組、代謝組等數(shù)據(jù)的“維度不匹配”（如空間分辨率、檢測(cè)深度、數(shù)據(jù)類(lèi)型）給多組學(xué)整合帶來(lái)挑戰(zhàn)。例如，空間轉(zhuǎn)錄組的分辨率（10μm）與空間代謝組（50μm）不一致，難以直接關(guān)聯(lián)。此外，不同平臺(tái)的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化方法缺失，導(dǎo)致跨平臺(tái)數(shù)據(jù)可比性差。未來(lái)需建立“空間多組學(xué)數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)”（如空間坐標(biāo)系統(tǒng)、數(shù)據(jù)格式規(guī)范），開(kāi)發(fā)“多模態(tài)融合算法”（如深度學(xué)習(xí)中的跨模態(tài)注意力機(jī)制），實(shí)現(xiàn)“基因-蛋白-代謝-空間”的高效整合。2未來(lái)發(fā)展方向：智能化、多維化與臨床化2.1超高分辨率空間組學(xué)：納米級(jí)空間分子圖譜的繪制未來(lái)空間組學(xué)將向“納米級(jí)分辨率”邁進(jìn)，實(shí)現(xiàn)“亞細(xì)胞-單細(xì)胞-組織”多尺度的空間分子圖譜繪制。例如，“原位全轉(zhuǎn)錄組測(cè)序（ISSAT）”技術(shù)有望同時(shí)檢測(cè)單細(xì)胞內(nèi)所有基因的空間表達(dá)位置；“冷凍電子斷層掃描+空間轉(zhuǎn)錄組聯(lián)用”技術(shù)可在保持超微結(jié)構(gòu)的同時(shí)，解析分子表達(dá)的空間分布。這些技術(shù)將讓我們理解“細(xì)胞器互作”“信號(hào)傳導(dǎo)的空間動(dòng)態(tài)”等生命現(xiàn)象的本質(zhì)。2未來(lái)發(fā)展方向：智能化、多維化與臨床化2.2動(dòng)態(tài)空間組學(xué)：活體組織空間異質(zhì)性的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)當(dāng)前空間組學(xué)多基于“固定組織”，無(wú)法捕捉活體組織的動(dòng)態(tài)變化。未來(lái)“活體空間組學(xué)”技術(shù)（如植入式微流控芯片結(jié)合原位檢測(cè)、光聲成像結(jié)合分子探針）將實(shí)現(xiàn)對(duì)活體動(dòng)物空間異質(zhì)性的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)。例如，通過(guò)植入式微型空間轉(zhuǎn)錄組芯片，可動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)腫瘤微環(huán)境在藥物治療過(guò)程中的空間演變，為“實(shí)時(shí)療效評(píng)估”提供依據(jù)。2未來(lái)發(fā)展