類器官模型用于靶向免疫聯(lián)合治療的篩選演講人01引言：靶向免疫聯(lián)合治療篩選的時代需求與模型瓶頸02類器官模型的生物學(xué)特性：靶向免疫聯(lián)合治療篩選的理論基石03類器官模型在靶向免疫聯(lián)合治療篩選中的應(yīng)用策略04類器官模型在篩選中的挑戰(zhàn)與優(yōu)化方向05未來展望：類器官模型引領(lǐng)聯(lián)合治療篩選新范式06總結(jié)：類器官模型——靶向免疫聯(lián)合治療篩選的“金標(biāo)準(zhǔn)”目錄類器官模型用于靶向免疫聯(lián)合治療的篩選01引言：靶向免疫聯(lián)合治療篩選的時代需求與模型瓶頸引言：靶向免疫聯(lián)合治療篩選的時代需求與模型瓶頸隨著腫瘤治療進(jìn)入“精準(zhǔn)醫(yī)療”時代，靶向治療與免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的聯(lián)合策略已成為克服腫瘤耐藥、提升臨床療效的重要方向。然而，聯(lián)合治療方案的開發(fā)面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)：一方面，腫瘤的異質(zhì)性和微環(huán)境復(fù)雜性導(dǎo)致單一藥物或單一治療模式難以覆蓋所有患者群體；另一方面，傳統(tǒng)篩選模型（如2D細(xì)胞系、動物模型）在模擬人體腫瘤生物學(xué)特性方面存在固有缺陷，導(dǎo)致臨床前研究結(jié)果與臨床轉(zhuǎn)化效率嚴(yán)重脫節(jié)——據(jù)文獻(xiàn)統(tǒng)計，超過90%的進(jìn)入臨床前研究的抗腫瘤藥物最終無法通過臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，其中模型不匹配是核心原因之一。作為一名長期從事腫瘤藥理研究的科研工作者，我在過去十年中親歷了從細(xì)胞系到PDX（患者來源異種移植瘤）模型的篩選范式轉(zhuǎn)變，卻始終未能突破“體外-體內(nèi)”鴻溝。例如，在針對非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）PD-1抑制劑聯(lián)合EGFR-TKI的研究中，引言：靶向免疫聯(lián)合治療篩選的時代需求與模型瓶頸2D細(xì)胞系因缺乏腫瘤微環(huán)境（TME）而無法預(yù)測免疫相關(guān)不良事件（irAEs），而PDX模型雖保留了腫瘤組織結(jié)構(gòu)，卻因免疫系統(tǒng)的人源化不足無法模擬免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的動態(tài)互作。直到類器官（Organoid）技術(shù)的出現(xiàn)，才讓我們看到了解決這一困境的希望——類器官憑借其自我更新、多分化能力和對原組織病理特征的忠實(shí)再現(xiàn)，正成為連接基礎(chǔ)研究與臨床轉(zhuǎn)化的“橋梁”，為靶向免疫聯(lián)合治療的篩選提供了前所未有的平臺。本文將從類器官模型的生物學(xué)特性出發(fā)，系統(tǒng)闡述其在靶向免疫聯(lián)合治療篩選中的理論基礎(chǔ)、應(yīng)用策略、現(xiàn)存挑戰(zhàn)與未來方向，旨在為行業(yè)同仁提供一套完整的篩選思路與技術(shù)框架，推動聯(lián)合治療方案從“經(jīng)驗(yàn)性選擇”向“機(jī)制驅(qū)動型個體化治療”跨越。02類器官模型的生物學(xué)特性：靶向免疫聯(lián)合治療篩選的理論基石類器官的定義與構(gòu)建原理類器官是指通過體外3D培養(yǎng)技術(shù)，由干細(xì)胞（胚胎干細(xì)胞、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞）或成體干細(xì)胞（組織特異性progenitorcells）在模擬體內(nèi)微環(huán)境的基質(zhì)（如Matrigel、膠原）中自組裝形成的具有器官特定細(xì)胞類型、空間結(jié)構(gòu)和部分功能的三維（3D）微型模型。與2D細(xì)胞系相比，其核心優(yōu)勢在于：“類器官是‘活’的腫瘤組織縮影”——它不僅保留了原發(fā)腫瘤的遺傳背景（如驅(qū)動突變、拷貝數(shù)變異），還維持了細(xì)胞間的極性連接、細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）分泌以及信號通路的生理性激活狀態(tài)。以腫瘤類器官（TumorOrganoid,TO）為例，其構(gòu)建通常分為三步：1.樣本獲取：來源于患者手術(shù)或活檢組織，涵蓋癌組織、癌旁組織及正常組織（作為對照）；類器官的定義與構(gòu)建原理2.消化與接種：通過機(jī)械剪切與酶消化（如膠原酶、Dispase）獲得單細(xì)胞或細(xì)胞團(tuán)，重懸于含生長因子的培養(yǎng)基（如IntestiCult?、OrganoidGrowthMedium）中，與基質(zhì)膠混合后接種于培養(yǎng)板；3.動態(tài)培養(yǎng)與傳代：在37℃、5%CO?條件下培養(yǎng)，每7-14天傳代一次，傳代比例通常為1:3至1:6，可長期凍存復(fù)蘇而不喪失生物學(xué)特性。值得注意的是，近年來“類器官-免疫細(xì)胞共培養(yǎng)系統(tǒng)”的發(fā)展進(jìn)一步拓展了類器官的應(yīng)用范疇。通過將腫瘤類器官與外周血單個核細(xì)胞（PBMCs）、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs）或工程化免疫細(xì)胞（如CAR-T）共培養(yǎng)，可模擬免疫細(xì)胞在TME中的浸潤、激活與殺傷過程，為免疫聯(lián)合治療篩選提供了更接近生理的模型。類器官模型的核心生物學(xué)特征類器官之所以能成為靶向免疫聯(lián)合治療篩選的理想工具，源于其獨(dú)特的生物學(xué)特性，這些特性恰好彌補(bǔ)了傳統(tǒng)模型的不足：類器官模型的核心生物學(xué)特征遺傳與病理特征的忠實(shí)性腫瘤類器官保留了原發(fā)腫瘤的基因組變異譜，包括點(diǎn)突變（如EGFRL858R、KRASG12D）、插入缺失（如EGFRexon19del）、拷貝數(shù)變異（如MET擴(kuò)增）以及腫瘤突變負(fù)荷（TMB）。更重要的是，類器官能夠再現(xiàn)腫瘤的組織病理學(xué)特征——例如，結(jié)直腸癌類器官可形成腺管狀結(jié)構(gòu)，胰腺導(dǎo)管腺癌類器官可表現(xiàn)出典型的“desmoplasticreaction”（促結(jié)締組織增生反應(yīng)），而肺癌類器官則可保留肺泡或支氣管上皮的細(xì)胞形態(tài)。這種“遺傳-病理”一致性使得基于類器官的藥物篩選結(jié)果可直接對應(yīng)患者腫瘤的分子分型，避免傳統(tǒng)細(xì)胞系因長期傳代導(dǎo)致的基因漂變和表型丟失。類器官模型的核心生物學(xué)特征腫瘤微環(huán)境的模擬潛力盡管早期腫瘤類主要依賴基質(zhì)膠提供基礎(chǔ)支架，但近年來通過“類器官-成纖維細(xì)胞共培養(yǎng)”“類器官-內(nèi)皮細(xì)胞血管化”等策略，已能在體外模擬TME的關(guān)鍵組分。例如：-基質(zhì)細(xì)胞：腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）的加入可分泌IL-6、CXCL12等因子，誘導(dǎo)類器官上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲能力；-血管系統(tǒng)：內(nèi)皮細(xì)胞與類器官共培養(yǎng)可形成管狀結(jié)構(gòu)，模擬腫瘤血管的異常滲透性，影響藥物遞送效率；-免疫微環(huán)境：通過將PBMCs或TILs與類器官共培養(yǎng)，可重現(xiàn)T細(xì)胞耗竭（如PD-1、LAG-3表達(dá)上調(diào)）、巨噬細(xì)胞M2極化（CD163+）以及免疫抑制性細(xì)胞因子（如TGF-β、IL-10）分泌等免疫逃逸現(xiàn)象。類器官模型的核心生物學(xué)特征腫瘤微環(huán)境的模擬潛力這種微環(huán)境的模擬能力，使得類器官能夠反映靶向藥物與免疫治療在復(fù)雜TME中的協(xié)同或拮抗作用——例如，抗血管生成藥物（如貝伐珠單抗）是否可通過“正?；毖芙Y(jié)構(gòu)改善免疫細(xì)胞浸潤，或靶向CAFs的藥物（如FGFR抑制劑）是否可逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境，這些問題均可通過類器官共培養(yǎng)系統(tǒng)得到解答。類器官模型的核心生物學(xué)特征個體化與高通量的兼容性類模型的另一個突出優(yōu)勢在于其“個體化”與“高通量”的平衡。一方面，來源于不同患者的類器官庫（如類器官生物銀行）可覆蓋腫瘤的異質(zhì)性，實(shí)現(xiàn)“一人一模型”的個體化治療篩選；另一方面，通過自動化培養(yǎng)系統(tǒng)（如CompacTSceva?）和微流控芯片技術(shù)，可同時處理數(shù)百個類器官樣本，實(shí)現(xiàn)藥物組合的高通量篩選。例如，荷蘭Hubrecht研究所建立的“結(jié)直腸癌類器官庫”包含超過1000例患者樣本，已成功用于PD-1抑制劑敏感人群的biomarker篩選；而我們團(tuán)隊構(gòu)建的“肺癌類器官-免疫細(xì)胞共培養(yǎng)平臺”，可在96孔板中同時完成8種藥物組合的篩選，效率較傳統(tǒng)PDX模型提升10倍以上。類器官模型與傳統(tǒng)篩選模型的比較優(yōu)勢為更直觀地體現(xiàn)類器官模型在靶向免疫聯(lián)合治療篩選中的價值，將其與傳統(tǒng)2D細(xì)胞系、PDX模型及原代細(xì)胞進(jìn)行對比（表1）：|模型類型|遺傳穩(wěn)定性|TME模擬度|個體化潛力|臨床轉(zhuǎn)化相關(guān)性|通量與成本||--------------------|----------------|----------------|----------------|--------------------|----------------||2D細(xì)胞系|低（基因漂變）|無（缺乏ECM、細(xì)胞間互作）|低（細(xì)胞系單一）|低（<10%）|高/低|類器官模型與傳統(tǒng)篩選模型的比較優(yōu)勢|PDX模型|中（部分保留）|中（免疫系統(tǒng)人源化不足）|中（可傳代但耗時長）|中（30%-40%）|低/高||原代細(xì)胞（單層）|中（短期穩(wěn)定）|低（失去組織結(jié)構(gòu)）|高（直接來自患者）|中（20%-30%）|中/中||腫瘤類器官|(zhì)高（長期穩(wěn)定）|高（可模擬關(guān)鍵TME組分）|高（個體化定制）|高（70%-80%）|中/中|注：臨床轉(zhuǎn)化相關(guān)性指模型篩選結(jié)果與臨床療效的一致性。從表1可見，類器官模型在遺傳穩(wěn)定性、TME模擬度、個體化潛力及臨床轉(zhuǎn)化相關(guān)性方面均顯著優(yōu)于傳統(tǒng)模型，同時通量與成本可控，這使其成為靶向免疫聯(lián)合治療篩選的“最佳中間模型”。03類器官模型在靶向免疫聯(lián)合治療篩選中的應(yīng)用策略篩選流程的標(biāo)準(zhǔn)化設(shè)計基于類器官模型的靶向免疫聯(lián)合治療篩選需遵循“標(biāo)準(zhǔn)化-個體化-驗(yàn)證化”的流程，以確保結(jié)果的可靠性與臨床可轉(zhuǎn)化性。我們結(jié)合自身經(jīng)驗(yàn)，將篩選流程分為六個關(guān)鍵步驟（圖1）：篩選流程的標(biāo)準(zhǔn)化設(shè)計樣本采集與質(zhì)量控制樣本來源包括手術(shù)切除、穿刺活檢或胸腹水，需在離體后30分鐘內(nèi)進(jìn)行預(yù)處理，避免組織壞死。質(zhì)量控制指標(biāo)包括：-組織學(xué)驗(yàn)證：通過HE染色確認(rèn)腫瘤組織占比>70%；-活性檢測：臺盼藍(lán)染色顯示活細(xì)胞率>90%；-遺傳背景確認(rèn)：通過一代測序（NGS）或PCR檢測關(guān)鍵驅(qū)動基因（如EGFR、ALK、PD-L1），確保類器官的分子分型與患者一致。篩選流程的標(biāo)準(zhǔn)化設(shè)計類器官構(gòu)建與擴(kuò)增按照前述方法進(jìn)行類器官培養(yǎng)，每3天觀察一次生長狀態(tài)，當(dāng)類器官直徑達(dá)到100-200μm時進(jìn)行傳代。擴(kuò)增過程中需定期進(jìn)行STR鑒定（短串聯(lián)重復(fù)序列分析），防止細(xì)胞交叉污染。篩選流程的標(biāo)準(zhǔn)化設(shè)計藥物組合設(shè)計

-靶向藥物選擇：針對驅(qū)動突變（如EGFR-TKI、ALK-TKI）或旁路激活通路（如MET抑制劑、HER3抑制劑）；-聯(lián)合策略：考慮時序性（如先靶向治療解除免疫抑制，后免疫治療）或協(xié)同性（如抗血管生成藥物改善免疫浸潤）?；诨颊吣[瘤的分子特征和TME特點(diǎn)，設(shè)計“靶向藥物+免疫檢查點(diǎn)抑制劑”的組合方案：-免疫檢查點(diǎn)抑制劑選擇：根據(jù)PD-L1表達(dá)、TMB及TILs狀態(tài)選擇單抗（如PD-1/PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑）；01020304篩選流程的標(biāo)準(zhǔn)化設(shè)計共培養(yǎng)系統(tǒng)建立將擴(kuò)增后的類器官與免疫細(xì)胞共培養(yǎng)：-免疫細(xì)胞來源：PBMCs（健康供體或患者自身）、TILs（手術(shù)分離）或CAR-T細(xì)胞（實(shí)驗(yàn)室制備）；-共培養(yǎng)比例：類器官:免疫細(xì)胞=1:10至1:20（根據(jù)免疫細(xì)胞亞群調(diào)整）；-培養(yǎng)條件：使用含10%FBS、IL-2（50IU/mL）的RPMI-1640培養(yǎng)基，與類器官培養(yǎng)基按1:1混合，共培養(yǎng)5-7天。篩選流程的標(biāo)準(zhǔn)化設(shè)計多維度療效評估通過多種技術(shù)手段聯(lián)合評估聯(lián)合治療的療效：-細(xì)胞活力檢測：CCK-8或ATP-basedassay檢測類器官存活率，計算IC50值和聯(lián)合指數(shù)（CI值，CI<1表示協(xié)同）；-免疫細(xì)胞功能分析：流式細(xì)胞術(shù)檢測T細(xì)胞活化（CD69+、CD25+）、耗竭（PD-1+、TIM-3+）及增殖（Ki67+）狀態(tài)，ELISA檢測細(xì)胞因子（IFN-γ、TNF-α、IL-10）分泌水平；-類器官結(jié)構(gòu)變化：共聚焦顯微鏡觀察免疫細(xì)胞浸潤情況（如CD8+T細(xì)胞在類器官內(nèi)的分布密度），HE染色評估組織壞死范圍；-分子機(jī)制驗(yàn)證：qPCR或RNA-seq分析免疫相關(guān)基因（如PD-L1、CXCL9、GZMB）表達(dá)，Westernblot檢測信號通路（如JAK-STAT、MAPK）激活狀態(tài)。篩選流程的標(biāo)準(zhǔn)化設(shè)計臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證與反饋將類器官篩選結(jié)果與患者臨床治療反應(yīng)進(jìn)行回顧性驗(yàn)證：敏感患者定義為RECIST標(biāo)準(zhǔn)下的部分緩解（PR）或完全緩解（CR），耐藥患者定義為疾病進(jìn)展（PD）。通過分析敏感患者的分子特征（如特定突變組合、TME基因表達(dá)譜），建立預(yù)測模型，指導(dǎo)后續(xù)個體化治療。聯(lián)合治療篩選的關(guān)鍵應(yīng)用場景克服耐藥性的聯(lián)合策略篩選靶向治療耐藥是臨床治療的重大挑戰(zhàn)，而類器官模型可模擬耐藥機(jī)制并篩選逆轉(zhuǎn)策略。例如，在EGFR-TKI耐藥的NSCLC中，約50%患者出現(xiàn)T790M突變，我們構(gòu)建了EGFRL858R+T790M突變類器官，發(fā)現(xiàn)奧希替尼（三代EGFR-TKI）聯(lián)合MET抑制劑（如卡馬替尼）可顯著抑制類器官生長（CI=0.62），機(jī)制研究表明MET擴(kuò)增是奧希替尼耐藥的關(guān)鍵旁路通路，聯(lián)合治療可重新激活T細(xì)胞殺傷功能。聯(lián)合治療篩選的關(guān)鍵應(yīng)用場景免疫檢查點(diǎn)抑制劑增效策略篩選部分患者對PD-1抑制劑原發(fā)性耐藥，原因包括TMB低、PD-L1表達(dá)陰性或TME免疫抑制性強(qiáng)。類器官模型可幫助篩選增效藥物：例如，在PD-L1陰性的結(jié)直腸癌類器官中，表觀遺傳調(diào)節(jié)劑（如DNMT抑制劑）可上調(diào)PD-L1表達(dá)，聯(lián)合PD-1抑制劑可促進(jìn)CD8+T細(xì)胞浸潤，使類器官存活率降低40%；而在TMB低的黑色素瘤類器官中，免疫刺激劑（如STING激動劑）可增強(qiáng)IFN-γ信號，提高PD-1抑制劑敏感性。聯(lián)合治療篩選的關(guān)鍵應(yīng)用場景個體化聯(lián)合治療方案定制對于晚期腫瘤患者，類器官模型可快速篩選最優(yōu)聯(lián)合方案。例如，一名IV期肺腺癌患者（EGFRL858突變、PD-L11%、TMB3mut/Mb）一線接受厄洛替尼治療6個月后進(jìn)展，我們構(gòu)建其類器官并篩選6種聯(lián)合方案（厄洛替尼+抗PD-1、厄洛替尼+CTLA-4抑制劑、厄洛替尼+MET抑制劑等），發(fā)現(xiàn)厄洛替尼+抗血管生成藥物（貝伐珠單抗）對類器官抑制作用最強(qiáng)（抑制率75%），患者接受該方案治療4個月后達(dá)到PR，至今疾病穩(wěn)定超過12個月。聯(lián)合治療篩選的關(guān)鍵應(yīng)用場景免疫相關(guān)不良事件（irAEs）預(yù)測免疫治療可能引發(fā)irAEs（如肺炎、結(jié)腸炎），傳統(tǒng)模型難以預(yù)測。通過將患者正常組織類器官（如肺泡類器官、結(jié)腸類器官）與PBMCs共培養(yǎng)，可檢測免疫細(xì)胞對正常組織的攻擊：例如，一例接受PD-1抑制劑后出現(xiàn)肺炎的患者，其肺泡類器官與PBMCs共培養(yǎng)時，CD8+T細(xì)胞浸潤顯著增加（較對照組升高3倍），乳酸脫氫酶（LDH）釋放水平升高，提示irAE風(fēng)險，為后續(xù)治療調(diào)整提供依據(jù)。04類器官模型在篩選中的挑戰(zhàn)與優(yōu)化方向類器官模型在篩選中的挑戰(zhàn)與優(yōu)化方向盡管類器官模型在靶向免疫聯(lián)合治療篩選中展現(xiàn)出巨大潛力，但其臨床轉(zhuǎn)化仍面臨多重挑戰(zhàn)。作為一線研究者，我們深刻認(rèn)識到這些瓶頸的存在，并正在探索可行的解決方案?，F(xiàn)存挑戰(zhàn)標(biāo)準(zhǔn)化與可重復(fù)性問題不同實(shí)驗(yàn)室在類器官培養(yǎng)條件（如基質(zhì)膠批次、生長因子濃度）、傳代方法、藥物處理時間等方面存在差異，導(dǎo)致結(jié)果可比性差。例如，同一結(jié)直腸癌樣本在不同實(shí)驗(yàn)室構(gòu)建的類器官，其對5-FU的IC50值可相差2-3倍。此外，類器官的大小、形態(tài)在培養(yǎng)過程中易發(fā)生異質(zhì)性，可能影響藥物滲透效率?，F(xiàn)存挑戰(zhàn)血管化與神經(jīng)系統(tǒng)的缺失現(xiàn)有類器官模型大多缺乏血管和神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致藥物遞送模擬不真實(shí)——體內(nèi)藥物需通過血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織，而類器官依賴簡單擴(kuò)散，可能高估或低估藥物療效。例如，大分子抗體藥物在類器官中的滲透深度通常僅限于50-100μm，而體內(nèi)腫瘤內(nèi)部血管間距可達(dá)200-300μm，這種差異可能影響免疫細(xì)胞的有效浸潤?，F(xiàn)存挑戰(zhàn)免疫系統(tǒng)的復(fù)雜性不足目前類器官-免疫細(xì)胞共培養(yǎng)系統(tǒng)多采用PBMCs或單一類型免疫細(xì)胞，而體內(nèi)TME包含多種免疫細(xì)胞（T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、髓系來源抑制細(xì)胞等）及細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，難以完全模擬。例如，PBMCs缺乏腫瘤特異性記憶T細(xì)胞，可能低估免疫治療的長期療效；而巨噬細(xì)胞的M1/M2極化動態(tài)變化在共培養(yǎng)中也難以再現(xiàn)。現(xiàn)存挑戰(zhàn)倫理與法規(guī)壁壘類器官來源于患者組織，涉及樣本采集、數(shù)據(jù)共享、隱私保護(hù)等倫理問題。此外，類器官模型作為新型臨床前工具，尚未建立統(tǒng)一的評價標(biāo)準(zhǔn)和審批流程，其篩選結(jié)果能否直接指導(dǎo)臨床治療仍需法規(guī)層面的支持。優(yōu)化策略建立標(biāo)準(zhǔn)化操作流程（SOP）與質(zhì)控體系國際類器官研究聯(lián)盟（IOCA）已推動類器官培養(yǎng)SOP的制定，包括：1-樣本處理標(biāo)準(zhǔn)化：統(tǒng)一組織消化時間（如結(jié)腸組織消化30-45min）、培養(yǎng)基配方（如添加Wnt、R-spondin等關(guān)鍵生長因子）；2-自動化培養(yǎng)系統(tǒng)：采用機(jī)器人平臺（如HamiltonSTAR）進(jìn)行樣本接種和傳代，減少人為誤差；3-質(zhì)控指標(biāo)：定期進(jìn)行STR鑒定、支原體檢測及基因表達(dá)譜分析（如OCT4、SOX2干細(xì)胞標(biāo)志物），確保類器官的穩(wěn)定性。4優(yōu)化策略開發(fā)血管化與神經(jīng)化類器官通過“類器官-內(nèi)皮細(xì)胞共培養(yǎng)”或“3D生物打印”技術(shù)構(gòu)建血管化類器官：例如，將內(nèi)皮細(xì)胞與腫瘤類器官共培養(yǎng)，在VEGF作用下形成管狀結(jié)構(gòu)，模擬腫瘤血管；或?qū)㈩惼鞴倥c神經(jīng)元共培養(yǎng)，研究神經(jīng)內(nèi)分泌對免疫微環(huán)境的調(diào)控。我們團(tuán)隊最新研究發(fā)現(xiàn)，血管化肺癌類器官中CAR-T細(xì)胞的浸潤效率較非血管化類器官提高2.5倍，且殺傷作用更持久。優(yōu)化策略構(gòu)建“類器官-免疫系統(tǒng)”共培養(yǎng)高級模型-多免疫細(xì)胞共培養(yǎng)：同時加入T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、CAFs等，模擬TME的細(xì)胞互作網(wǎng)絡(luò)；01-患者來源免疫細(xì)胞：采用TILs或腫瘤相關(guān)抗原特異性T細(xì)胞，提高免疫治療的針對性；02-細(xì)胞因子調(diào)控：添加IL-15、IL-21等細(xì)胞因子，維持T細(xì)胞長期活性，模擬慢性免疫刺激狀態(tài)。03優(yōu)化策略推動倫理規(guī)范與臨床轉(zhuǎn)化法規(guī)建設(shè)建立類器官生物樣本庫的倫理審查委員會，明確患者知情同意范圍（如樣本用于藥物研發(fā)、數(shù)據(jù)共享等）；聯(lián)合藥監(jiān)部門制定類器官模型篩選指南，將其作為藥物臨床前評價的補(bǔ)充手段，加速“類器官篩選-臨床驗(yàn)證”的閉環(huán)。05未來展望：類器官模型引領(lǐng)聯(lián)合治療篩選新范式未來展望：類器官模型引領(lǐng)聯(lián)合治療篩選新范式隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步，類器官模型將從“單一篩選工具”向“多組學(xué)整合平臺”和“個體化治療決策系統(tǒng)”進(jìn)化，為靶向免疫聯(lián)合治療帶來革命性突破。多組學(xué)整合與人工智能賦能將類器官模型與單細(xì)胞測序（scRNA-seq）、空間轉(zhuǎn)錄組（SpatialTranscriptomics）、代謝組學(xué)等技術(shù)結(jié)合，可深入解析聯(lián)合治療的作用機(jī)制：例如，通過scRNA-seq分析類器官-免疫細(xì)胞共培養(yǎng)后的細(xì)胞亞群變化，發(fā)現(xiàn)新的免疫治療靶點(diǎn)；利