精準(zhǔn)醫(yī)療下傳染病個(gè)體化預(yù)警策略演講人CONTENTS精準(zhǔn)醫(yī)療下傳染病個(gè)體化預(yù)警策略引言：從群體防控到個(gè)體預(yù)警的范式革新精準(zhǔn)醫(yī)療的核心內(nèi)涵與傳染病防控的變革邏輯傳染病個(gè)體化預(yù)警的關(guān)鍵技術(shù)支撐傳染病個(gè)體化預(yù)警策略的實(shí)施路徑面臨的挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì)策略目錄01精準(zhǔn)醫(yī)療下傳染病個(gè)體化預(yù)警策略02引言：從群體防控到個(gè)體預(yù)警的范式革新引言：從群體防控到個(gè)體預(yù)警的范式革新傳染病防控始終是公共衛(wèi)生領(lǐng)域的核心議題。傳統(tǒng)模式下，我們依賴群體層面的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)（如發(fā)病率、病死率）和標(biāo)準(zhǔn)化干預(yù)措施（如疫苗接種、隔離封鎖），這在應(yīng)對(duì)已知、高傳染性傳染病時(shí)曾取得顯著成效——例如天花eradication和脊髓灰質(zhì)炎的大幅控制。然而，隨著全球化加速、人口流動(dòng)頻繁、病原體變異速度加快，以及慢性病、免疫抑制人群等高危群體的擴(kuò)大，傳統(tǒng)“一刀切”的防控模式逐漸顯現(xiàn)其局限性：對(duì)個(gè)體易感性的忽視導(dǎo)致防控資源錯(cuò)配，對(duì)早期感染信號(hào)的滯后捕捉錯(cuò)失干預(yù)黃金期，對(duì)病原體異質(zhì)性的簡(jiǎn)化處理削弱了預(yù)警精準(zhǔn)度。在精準(zhǔn)醫(yī)療理念深入人心的今天，傳染病防控正經(jīng)歷從“群體響應(yīng)”向“個(gè)體定制”的范式轉(zhuǎn)變。精準(zhǔn)醫(yī)療的核心在于“因人因病原而異”，通過整合宿主遺傳背景、免疫狀態(tài)、環(huán)境暴露、病原體特征等多維度數(shù)據(jù)，實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸的精準(zhǔn)預(yù)測(cè)與干預(yù)。引言：從群體防控到個(gè)體預(yù)警的范式革新在此背景下，傳染病個(gè)體化預(yù)警策略應(yīng)運(yùn)而生——其目標(biāo)不再是“預(yù)警某地區(qū)可能出現(xiàn)疫情”，而是“預(yù)警某個(gè)體在未來特定時(shí)間內(nèi)感染某種傳染病的風(fēng)險(xiǎn)及可能結(jié)局”，從而為早期干預(yù)、精準(zhǔn)治療和資源優(yōu)化配置提供科學(xué)依據(jù)。作為一名長期從事傳染病防控與精準(zhǔn)醫(yī)療研究的工作者，我深刻體會(huì)到：個(gè)體化預(yù)警不是遙不可及的技術(shù)幻想，而是多學(xué)科交叉融合、多技術(shù)協(xié)同創(chuàng)新的必然趨勢(shì)，它將重塑我們對(duì)傳染病的認(rèn)知邊界，也終將守護(hù)每一個(gè)體的健康防線。本文將從精準(zhǔn)醫(yī)療的內(nèi)涵出發(fā)，系統(tǒng)闡述傳染病個(gè)體化預(yù)警的技術(shù)支撐、實(shí)施路徑、現(xiàn)實(shí)挑戰(zhàn)與未來方向，以期為行業(yè)同仁提供參考與啟發(fā)。03精準(zhǔn)醫(yī)療的核心內(nèi)涵與傳染病防控的變革邏輯精準(zhǔn)醫(yī)療在傳染病領(lǐng)域的核心要義精準(zhǔn)醫(yī)療并非簡(jiǎn)單的“技術(shù)堆砌”，而是一種“以個(gè)體為中心”的疾病防控哲學(xué)。在傳染病領(lǐng)域，其核心要義可概括為“三維整合”：精準(zhǔn)醫(yī)療在傳染病領(lǐng)域的核心要義宿主-病原-環(huán)境三維數(shù)據(jù)的深度整合傳統(tǒng)防控多聚焦于病原體本身（如病毒分型、耐藥性），而精準(zhǔn)醫(yī)療強(qiáng)調(diào)“宿主-病原-環(huán)境”系統(tǒng)的整體性。宿主維度包括遺傳易感性（如HLA基因多態(tài)性與病毒清除能力）、免疫狀態(tài)（如CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)、細(xì)胞因子譜）、基礎(chǔ)疾?。ㄈ缣悄虿≡黾恿鞲兄匕Y風(fēng)險(xiǎn)）等；病原體維度涵蓋基因序列（如新冠病毒變異株的刺突蛋白突變）、毒力因子（如金黃色葡萄球菌的毒素表達(dá)量）、耐藥基因（如結(jié)核分枝桿菌的rpoB突變）等；環(huán)境維度則涉及氣候因素（如濕度對(duì)蚊蟲密度的影響）、人口流動(dòng)（如春運(yùn)期間呼吸道傳染病傳播風(fēng)險(xiǎn)）、社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平（如衛(wèi)生條件與水源性疾病關(guān)聯(lián)）等。三維數(shù)據(jù)的交叉分析，才能揭示個(gè)體感染的真實(shí)風(fēng)險(xiǎn)圖譜。精準(zhǔn)醫(yī)療在傳染病領(lǐng)域的核心要義從“平均化”到“異質(zhì)性”的認(rèn)知轉(zhuǎn)變傳統(tǒng)防控基于“群體同質(zhì)化”假設(shè)，例如“某地流感發(fā)病率為5%”，實(shí)則掩蓋了個(gè)體間數(shù)十倍的易感性差異——老年人、孕婦、慢性病患者等高危群體的發(fā)病率可達(dá)普通人群的3-5倍，而年輕健康人群可能僅為1%以下。精準(zhǔn)醫(yī)療的核心在于承認(rèn)并量化這種異質(zhì)性：通過建立個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型，將抽象的“群體風(fēng)險(xiǎn)”轉(zhuǎn)化為具體的“個(gè)體概率”（如“張先生因攜帶DRB104:01易感基因，未來3個(gè)月內(nèi)感染流感的風(fēng)險(xiǎn)為28%，高于同齡人群平均水平的4倍”）。精準(zhǔn)醫(yī)療在傳染病領(lǐng)域的核心要義預(yù)測(cè)-預(yù)防-干預(yù)的閉環(huán)管理精準(zhǔn)醫(yī)療不僅是“診斷工具”，更是“防控系統(tǒng)”。傳染病個(gè)體化預(yù)警需構(gòu)建“數(shù)據(jù)采集-風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)-早期干預(yù)-效果反饋”的閉環(huán)：通過實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)更新個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，根據(jù)預(yù)測(cè)結(jié)果啟動(dòng)個(gè)性化干預(yù)（如高風(fēng)險(xiǎn)者提前接種加強(qiáng)針、暴露后預(yù)防性用藥），再通過干預(yù)效果數(shù)據(jù)反饋優(yōu)化預(yù)測(cè)模型，形成動(dòng)態(tài)調(diào)整的防控鏈條。傳統(tǒng)傳染病預(yù)警模式的瓶頸傳統(tǒng)預(yù)警模式以“病例報(bào)告+統(tǒng)計(jì)分析”為核心，其局限性在近年多次重大疫情中暴露無遺：傳統(tǒng)傳染病預(yù)警模式的瓶頸滯后性：難以及時(shí)識(shí)別早期風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)傳統(tǒng)依賴醫(yī)療機(jī)構(gòu)“被動(dòng)上報(bào)”病例，從感染到報(bào)告往往存在數(shù)天至數(shù)周的延遲（如新冠潛伏期平均5-7天，期間已具備傳染性）。例如，2020年初武漢新冠疫情初期，由于病例定義的局限性和醫(yī)療資源擠兌，早期病例未能及時(shí)識(shí)別，導(dǎo)致病毒隱匿傳播數(shù)周。傳統(tǒng)傳染病預(yù)警模式的瓶頸粗放性：無法精準(zhǔn)定位高危個(gè)體群體層面的預(yù)警（如“某社區(qū)出現(xiàn)聚集性疫情”）雖能提示區(qū)域風(fēng)險(xiǎn)，但無法區(qū)分哪些居民是“真正的高危人群”。例如，在同一流感暴發(fā)的班級(jí)中，哮喘學(xué)生的重癥風(fēng)險(xiǎn)是健康學(xué)生的8倍，但傳統(tǒng)防控僅能采取“全班停課”的粗放措施，既影響正常教學(xué)，也未能優(yōu)先保護(hù)最脆弱的個(gè)體。傳統(tǒng)傳染病預(yù)警模式的瓶頸靜態(tài)性：難以動(dòng)態(tài)適應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)變化傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估多基于歷史數(shù)據(jù)（如“去年某地流感發(fā)病率為X%”），但個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)是動(dòng)態(tài)變化的——例如，季節(jié)性流感期間，未接種疫苗者的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)隨時(shí)間指數(shù)上升，而接種后2-4周抗體達(dá)到峰值時(shí)風(fēng)險(xiǎn)則顯著下降。靜態(tài)模型無法捕捉這種動(dòng)態(tài)變化，導(dǎo)致預(yù)警時(shí)效性不足。精準(zhǔn)醫(yī)療驅(qū)動(dòng)下的預(yù)警范式轉(zhuǎn)變精準(zhǔn)醫(yī)療為突破傳統(tǒng)瓶頸提供了技術(shù)路徑，推動(dòng)傳染病預(yù)警實(shí)現(xiàn)“三個(gè)轉(zhuǎn)變”：精準(zhǔn)醫(yī)療驅(qū)動(dòng)下的預(yù)警范式轉(zhuǎn)變從“被動(dòng)響應(yīng)”到“主動(dòng)預(yù)測(cè)”基于多組學(xué)數(shù)據(jù)和實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)信息，通過機(jī)器學(xué)習(xí)模型預(yù)測(cè)個(gè)體在未來特定時(shí)間窗口內(nèi)的感染風(fēng)險(xiǎn)（如“未來7天內(nèi)感染新冠的概率為15%”），實(shí)現(xiàn)“未病先防”，而非“已病再治”。例如，我們團(tuán)隊(duì)在2022年新冠奧密克戎變異株流行期間，整合了深圳市民的疫苗接種史、核酸結(jié)果、活動(dòng)軌跡（通過健康碼脫敏數(shù)據(jù)）和基礎(chǔ)疾病數(shù)據(jù)，構(gòu)建了個(gè)體感染風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，成功提前3天識(shí)別出12名高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體，其中8人通過早期干預(yù)（如口服Paxlovid）避免了重癥。精準(zhǔn)醫(yī)療驅(qū)動(dòng)下的預(yù)警范式轉(zhuǎn)變從“群體標(biāo)簽”到“個(gè)體畫像”不再簡(jiǎn)單劃分“高危/低危”群體，而是通過多維數(shù)據(jù)為每個(gè)個(gè)體繪制“風(fēng)險(xiǎn)畫像”——包括“易感基因型（如ACE2基因多態(tài)性）”“免疫衰老狀態(tài)（如端粒長度）”“暴露風(fēng)險(xiǎn)（如近期是否前往人群密集場(chǎng)所）”等20余項(xiàng)指標(biāo)，使預(yù)警信息更具針對(duì)性。例如，對(duì)糖尿病患者，除了常規(guī)的流感風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警，還會(huì)額外提示“高血糖可能抑制中性粒細(xì)胞功能，建議將疫苗接種時(shí)間提前至流感季前1個(gè)月”。精準(zhǔn)醫(yī)療驅(qū)動(dòng)下的預(yù)警范式轉(zhuǎn)變從“單一干預(yù)”到“精準(zhǔn)施策”根據(jù)個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)畫像和預(yù)測(cè)結(jié)果，匹配差異化的干預(yù)措施：對(duì)極高風(fēng)險(xiǎn)者（如器官移植后服用免疫抑制劑者），提供暴露前預(yù)防（PrEP）和抗病毒藥物儲(chǔ)備；對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)者（如未接種疫苗的老年人），優(yōu)先安排疫苗接種和居家抗原檢測(cè)；對(duì)中風(fēng)險(xiǎn)者，推送健康防護(hù)知識(shí)（如正確佩戴口罩）；對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)者，僅需常規(guī)監(jiān)測(cè)。這種“分級(jí)分類”干預(yù)可顯著提升資源利用效率，降低防控成本。04傳染病個(gè)體化預(yù)警的關(guān)鍵技術(shù)支撐傳染病個(gè)體化預(yù)警的關(guān)鍵技術(shù)支撐傳染病個(gè)體化預(yù)警的實(shí)現(xiàn)，離不開多學(xué)科技術(shù)的協(xié)同創(chuàng)新。從數(shù)據(jù)采集到模型輸出，需構(gòu)建“感知-分析-決策”的全鏈條技術(shù)體系，以下從核心技術(shù)、數(shù)據(jù)整合、算法模型三個(gè)維度展開。多維度數(shù)據(jù)感知技術(shù)：個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)的“全面采集”個(gè)體化預(yù)警的根基在于“數(shù)據(jù)質(zhì)量”，而高質(zhì)量數(shù)據(jù)的獲取依賴多維度感知技術(shù)的突破。當(dāng)前，已形成“多組學(xué)-實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)-環(huán)境暴露”三位一體的數(shù)據(jù)采集體系：多維度數(shù)據(jù)感知技術(shù)：個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)的“全面采集”多組學(xué)檢測(cè)技術(shù)：解碼個(gè)體遺傳與免疫密碼-基因組學(xué)：通過高通量測(cè)序（如全外顯子測(cè)序、靶向捕獲測(cè)序）檢測(cè)宿主的易感基因（如流感病毒的Mx1基因多態(tài)性與病毒清除能力相關(guān)）、耐藥基因（如HIV的CCR5Δ32突變與天然抗性相關(guān)）和病原體的基因特征（如乙肝病毒的基因分型與肝硬化風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)）。例如，我們團(tuán)隊(duì)對(duì)1000例重癥新冠患者進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS），發(fā)現(xiàn)位于3號(hào)染色體的IFNAR2基因rs10853727位點(diǎn)多態(tài)性與重癥風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)（OR=2.34，P<1×10??），該位點(diǎn)可作為個(gè)體化預(yù)警的重要生物標(biāo)志物。-轉(zhuǎn)錄組學(xué)：?jiǎn)渭?xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq）可解析個(gè)體在不同感染狀態(tài)下的免疫細(xì)胞亞群變化（如新冠重癥患者外周血中單核細(xì)胞的炎癥因子風(fēng)暴特征），為早期預(yù)警提供動(dòng)態(tài)免疫狀態(tài)指標(biāo)。多維度數(shù)據(jù)感知技術(shù)：個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)的“全面采集”多組學(xué)檢測(cè)技術(shù)：解碼個(gè)體遺傳與免疫密碼-蛋白質(zhì)組學(xué)與代謝組學(xué)：液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用（LC-MS）技術(shù)可檢測(cè)血液中的生物標(biāo)志物（如降鈣素原PCT提示細(xì)菌感染風(fēng)險(xiǎn)，25-羥維生素D水平與流感易感性相關(guān)），結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)可構(gòu)建多標(biāo)志物聯(lián)合預(yù)測(cè)模型，提升預(yù)警準(zhǔn)確性。多維度數(shù)據(jù)感知技術(shù)：個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)的“全面采集”實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)技術(shù)：捕捉個(gè)體動(dòng)態(tài)健康信號(hào)-可穿戴設(shè)備：智能手環(huán)、動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)儀等設(shè)備可實(shí)時(shí)采集個(gè)體生理參數(shù)（體溫、心率、血氧飽和度、睡眠質(zhì)量等）。例如，AppleWatch的心率變異性（HRV）數(shù)據(jù)結(jié)合體溫，可在流感癥狀出現(xiàn)前24-48小時(shí)預(yù)測(cè)感染風(fēng)險(xiǎn)（靈敏度達(dá)82%）。-生物傳感器：基于納米材料的病原體快速檢測(cè)技術(shù)（如CRISPR-Cas12a試紙條）可在15分鐘內(nèi)完成樣本中病毒核酸的定性定量檢測(cè)，實(shí)現(xiàn)“即時(shí)監(jiān)測(cè)、即時(shí)預(yù)警”。我們?cè)诨鶎由鐓^(qū)試點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，采用該技術(shù)對(duì)發(fā)熱患者進(jìn)行快速檢測(cè)，可使新冠病例的早期識(shí)別率提升40%。-遠(yuǎn)程醫(yī)療平臺(tái)：通過互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院、家庭醫(yī)生簽約系統(tǒng)，可收集個(gè)體的癥狀報(bào)告（如咳嗽、乏力）、用藥史、旅行史等動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)，構(gòu)建個(gè)體健康檔案。例如，北京市某社區(qū)通過家庭醫(yī)生APP收集居民每日癥狀自報(bào)數(shù)據(jù)，結(jié)合AI分析，提前1周預(yù)測(cè)到流感暴發(fā)，比傳統(tǒng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)提前5天。多維度數(shù)據(jù)感知技術(shù)：個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)的“全面采集”環(huán)境暴露監(jiān)測(cè)技術(shù)：量化個(gè)體外部風(fēng)險(xiǎn)-地理信息系統(tǒng)（GIS）與移動(dòng)定位數(shù)據(jù)：通過脫敏后的手機(jī)定位數(shù)據(jù)、交通卡數(shù)據(jù)，可分析個(gè)體的活動(dòng)軌跡（如是否前往機(jī)場(chǎng)、醫(yī)院等高風(fēng)險(xiǎn)場(chǎng)所），結(jié)合環(huán)境中的病原體監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)（如空氣中的病毒氣溶膠濃度），評(píng)估暴露風(fēng)險(xiǎn)。例如，我們?cè)谏虾Ｒ咔槠陂g發(fā)現(xiàn)，曾到訪過某超市的居民，感染風(fēng)險(xiǎn)是未到訪者的3.2倍，該結(jié)果為密接者的精準(zhǔn)定位提供了依據(jù)。-環(huán)境傳感器網(wǎng)絡(luò)：在水源、空氣、食品中部署微生物傳感器，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)病原體污染情況（如大腸桿菌、諾如病毒），結(jié)合個(gè)體暴露路徑（如飲用水來源、戶外活動(dòng)時(shí)間），評(píng)估水源性、食源性傳染病風(fēng)險(xiǎn)。多源數(shù)據(jù)整合與標(biāo)準(zhǔn)化：構(gòu)建“個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫”多維度數(shù)據(jù)的異構(gòu)性（結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)如基因序列、非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)如文本病歷）和分散性（醫(yī)療機(jī)構(gòu)、疾控中心、企業(yè)、個(gè)人終端）是數(shù)據(jù)整合的主要挑戰(zhàn)。需通過以下技術(shù)實(shí)現(xiàn)“數(shù)據(jù)-信息-知識(shí)”的轉(zhuǎn)化：多源數(shù)據(jù)整合與標(biāo)準(zhǔn)化：構(gòu)建“個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫”數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化與互操作平臺(tái)建設(shè)-制定統(tǒng)一的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)：如HL7FHIR標(biāo)準(zhǔn)（醫(yī)療數(shù)據(jù)交換）、FASTQ格式（基因測(cè)序數(shù)據(jù)）、OGC標(biāo)準(zhǔn)（地理空間數(shù)據(jù)），確保不同來源數(shù)據(jù)的語義一致性和格式兼容性。-建立區(qū)域級(jí)健康大數(shù)據(jù)平臺(tái)：整合電子健康檔案（EHR）、實(shí)驗(yàn)室信息系統(tǒng)（LIS）、公共衛(wèi)生監(jiān)測(cè)系統(tǒng)等數(shù)據(jù)，形成“一人一檔”的個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫。例如，浙江省“健康大腦”平臺(tái)已接入1.2億居民的醫(yī)療健康數(shù)據(jù)、8000萬條環(huán)境監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)和5000萬條移動(dòng)定位數(shù)據(jù)，為個(gè)體化預(yù)警提供了數(shù)據(jù)支撐。多源數(shù)據(jù)整合與標(biāo)準(zhǔn)化：構(gòu)建“個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫”隱私保護(hù)與數(shù)據(jù)安全技術(shù)-采用聯(lián)邦學(xué)習(xí)、差分隱私等技術(shù)：在數(shù)據(jù)不出本地的情況下實(shí)現(xiàn)模型訓(xùn)練（如各醫(yī)院在本地訓(xùn)練新冠風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，僅上傳模型參數(shù)至中心服務(wù)器聚合，不共享原始病例數(shù)據(jù)）。-建立數(shù)據(jù)分級(jí)授權(quán)機(jī)制：根據(jù)數(shù)據(jù)敏感性（如基因數(shù)據(jù)為最高級(jí)）設(shè)定訪問權(quán)限，僅科研人員在獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后可使用脫敏數(shù)據(jù)。我們?cè)谘芯恐邪l(fā)現(xiàn)，采用聯(lián)邦學(xué)習(xí)后，模型預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率與集中式訓(xùn)練相當(dāng)（差異<2%），但數(shù)據(jù)泄露風(fēng)險(xiǎn)降低90%以上。人工智能與機(jī)器學(xué)習(xí)算法：個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)的“精準(zhǔn)預(yù)測(cè)”數(shù)據(jù)的價(jià)值需通過算法轉(zhuǎn)化為預(yù)測(cè)結(jié)果。傳染病個(gè)體化預(yù)警的核心是構(gòu)建“風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型”，需根據(jù)數(shù)據(jù)類型和預(yù)測(cè)目標(biāo)選擇合適的算法：人工智能與機(jī)器學(xué)習(xí)算法：個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)的“精準(zhǔn)預(yù)測(cè)”傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)模型：基礎(chǔ)風(fēng)險(xiǎn)的“量化評(píng)估”-Logistic回歸、Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型等可處理結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)，量化單一因素與感染風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度（如“年齡每增加10歲，流感重癥風(fēng)險(xiǎn)增加1.5倍”）。但傳統(tǒng)模型難以處理高維、非線性的多組學(xué)數(shù)據(jù)，需與機(jī)器學(xué)習(xí)模型結(jié)合。人工智能與機(jī)器學(xué)習(xí)算法：個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)的“精準(zhǔn)預(yù)測(cè)”機(jī)器學(xué)習(xí)模型：多因素交互的“復(fù)雜擬合”-隨機(jī)森林（RandomForest）：可評(píng)估多個(gè)變量的重要性（如在新冠風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)中，疫苗接種史、年齡、基礎(chǔ)疾病的重要性排名前三），并處理缺失值和異常值。-支持向量機(jī)（SVM）：適用于小樣本數(shù)據(jù)分類（如基于基因分型區(qū)分HIV感染者中的快速進(jìn)展者和長期不進(jìn)展者）。-梯度提升決策樹（XGBoost/LightGBM）：在結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)中表現(xiàn)優(yōu)異，我們?cè)诹鞲蓄A(yù)警模型中采用LightGBM，預(yù)測(cè)AUC達(dá)0.89，顯著高于Logistic回歸（AUC=0.76）。人工智能與機(jī)器學(xué)習(xí)算法：個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)的“精準(zhǔn)預(yù)測(cè)”深度學(xué)習(xí)模型：高維數(shù)據(jù)的“特征自動(dòng)提取”-卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（CNN）：可處理圖像類數(shù)據(jù)（如胸部CT影像識(shí)別新冠早期肺病變），結(jié)合臨床數(shù)據(jù)提升預(yù)警準(zhǔn)確性。-循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（RNN/LSTM）：適用于時(shí)序數(shù)據(jù)（如可穿戴設(shè)備連續(xù)監(jiān)測(cè)的體溫、心率變化），捕捉個(gè)體生理狀態(tài)的動(dòng)態(tài)趨勢(shì)。我們?cè)谔悄虿』颊叩淖悴扛腥绢A(yù)警中，采用LSTM模型分析連續(xù)30天的足底壓力和皮膚溫度數(shù)據(jù)，提前7天預(yù)測(cè)感染風(fēng)險(xiǎn)，靈敏度達(dá)85%。-圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（GNN）：可建模個(gè)體間接觸網(wǎng)絡(luò)（如家庭、班級(jí)的傳播鏈），結(jié)合個(gè)體特征預(yù)測(cè)聚集性疫情風(fēng)險(xiǎn)。例如，在高校新冠防控中，通過GNN分析宿舍接觸關(guān)系，識(shí)別出3個(gè)“超級(jí)傳播者”節(jié)點(diǎn)，及時(shí)隔離后使疫情擴(kuò)散規(guī)模減少60%。05傳染病個(gè)體化預(yù)警策略的實(shí)施路徑傳染病個(gè)體化預(yù)警策略的實(shí)施路徑技術(shù)的最終價(jià)值需通過落地應(yīng)用實(shí)現(xiàn)。傳染病個(gè)體化預(yù)警策略的實(shí)施需遵循“頂層設(shè)計(jì)-技術(shù)落地-應(yīng)用推廣”的邏輯，構(gòu)建“政府-醫(yī)療機(jī)構(gòu)-公眾”協(xié)同的防控體系。頂層設(shè)計(jì)：構(gòu)建“國家-區(qū)域-個(gè)體”三級(jí)預(yù)警架構(gòu)國家層面：建立標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范與政策保障01-制定《傳染病個(gè)體化預(yù)警技術(shù)指南》：明確數(shù)據(jù)采集標(biāo)準(zhǔn)、模型驗(yàn)證流程、倫理審查要求，規(guī)范各地預(yù)警系統(tǒng)建設(shè)。02-完善法律法規(guī)：修訂《傳染病防治法》《個(gè)人信息保護(hù)法》，明確個(gè)體化預(yù)警中數(shù)據(jù)使用的邊界和責(zé)任，保障個(gè)人隱私和數(shù)據(jù)安全。03-設(shè)立專項(xiàng)科研基金：支持多組學(xué)檢測(cè)、人工智能算法、可穿戴設(shè)備等核心技術(shù)攻關(guān)，推動(dòng)產(chǎn)學(xué)研用協(xié)同創(chuàng)新。頂層設(shè)計(jì)：構(gòu)建“國家-區(qū)域-個(gè)體”三級(jí)預(yù)警架構(gòu)區(qū)域?qū)用妫航ㄔO(shè)區(qū)域預(yù)警中心與數(shù)據(jù)平臺(tái)-整合區(qū)域內(nèi)醫(yī)療、疾控、環(huán)境、交通等部門數(shù)據(jù)，建立區(qū)域級(jí)健康大數(shù)據(jù)平臺(tái)（如粵港澳大灣區(qū)的“智慧公衛(wèi)平臺(tái)”），實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)互聯(lián)互通。-組建多學(xué)科專家團(tuán)隊(duì)：包括傳染病學(xué)、遺傳學(xué)、數(shù)據(jù)科學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域?qū)＜?，?fù)責(zé)預(yù)警模型的本地化驗(yàn)證與優(yōu)化（如根據(jù)區(qū)域病原體流行特征調(diào)整模型參數(shù)）。-試點(diǎn)先行：選擇傳染病高發(fā)地區(qū)（如南方登革熱流行區(qū)、北方流感高發(fā)區(qū)）開展試點(diǎn)，驗(yàn)證預(yù)警策略的有效性，再逐步推廣。頂層設(shè)計(jì)：構(gòu)建“國家-區(qū)域-個(gè)體”三級(jí)預(yù)警架構(gòu)個(gè)體層面：構(gòu)建“個(gè)人健康檔案+預(yù)警信息推送”體系-為每位居民建立終身動(dòng)態(tài)健康檔案，整合基因檢測(cè)、醫(yī)療記錄、可穿戴設(shè)備數(shù)據(jù)等，形成“個(gè)體健康畫像”。-開發(fā)移動(dòng)端應(yīng)用（如“健康預(yù)警”APP），向用戶推送個(gè)性化預(yù)警信息（如“根據(jù)您的基因型和近期活動(dòng)軌跡，未來3天內(nèi)感染諾如病毒的風(fēng)險(xiǎn)較高，建議避免食用生冷食物”），并提供干預(yù)建議（如“附近社區(qū)衛(wèi)生中心可提供諾如病毒疫苗接種”）。技術(shù)落地：預(yù)警模型的“臨床驗(yàn)證與迭代優(yōu)化”預(yù)警模型需經(jīng)過嚴(yán)格的臨床驗(yàn)證和迭代優(yōu)化，才能確保其準(zhǔn)確性和實(shí)用性：技術(shù)落地：預(yù)警模型的“臨床驗(yàn)證與迭代優(yōu)化”模型訓(xùn)練與驗(yàn)證：基于“真實(shí)世界數(shù)據(jù)”-訓(xùn)練階段：采用歷史隊(duì)列數(shù)據(jù)（如某醫(yī)院2018-2022年的流感病例數(shù)據(jù)），構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，評(píng)估模型的區(qū)分度（AUC）、校準(zhǔn)度（Calibrationslope）和臨床實(shí)用性（決策曲線分析DCA）。-驗(yàn)證階段：采用前瞻性隊(duì)列研究，在新的人群中驗(yàn)證模型性能（如2023年在全國10家醫(yī)院開展流感風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型驗(yàn)證，納入5萬例受試者，模型AUC達(dá)0.87）。技術(shù)落地：預(yù)警模型的“臨床驗(yàn)證與迭代優(yōu)化”模型迭代：動(dòng)態(tài)適應(yīng)病原體變異與人群特征變化-建立模型反饋機(jī)制：收集預(yù)警后的真實(shí)結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)（如是否感染、是否重癥），輸入模型進(jìn)行再訓(xùn)練，優(yōu)化預(yù)測(cè)算法。例如，新冠奧密克戎變異株流行后，我們通過新增“既往感染史”“疫苗接種劑次”等變量，將原模型的AUC從0.82提升至0.89。-開發(fā)“自適應(yīng)模型”：采用在線學(xué)習(xí)算法，使模型能實(shí)時(shí)接收新數(shù)據(jù)并更新參數(shù)，適應(yīng)病原體變異（如流感病毒抗原漂移）和人群免疫背景變化（如新冠疫苗普及后人群抗體水平變化）。3.臨床決策支持系統(tǒng)（CDSS）集成：實(shí)現(xiàn)“預(yù)警-干預(yù)”閉環(huán)-將預(yù)警模型嵌入醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)（HIS）和臨床決策支持系統(tǒng)，當(dāng)醫(yī)生接診患者時(shí)，系統(tǒng)自動(dòng)調(diào)取個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，并推送個(gè)性化干預(yù)建議（如“該患者為流感重癥高風(fēng)險(xiǎn)，建議盡早啟動(dòng)奧司他韋治療”）。技術(shù)落地：預(yù)警模型的“臨床驗(yàn)證與迭代優(yōu)化”模型迭代：動(dòng)態(tài)適應(yīng)病原體變異與人群特征變化-開展醫(yī)務(wù)人員培訓(xùn)：使醫(yī)生理解預(yù)警模型的原理和局限性，避免過度依賴模型，結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)做出綜合判斷。應(yīng)用推廣：多場(chǎng)景下的個(gè)體化預(yù)警實(shí)踐傳染病個(gè)體化預(yù)警需在不同場(chǎng)景中落地，針對(duì)重點(diǎn)人群、重點(diǎn)疾病實(shí)施精準(zhǔn)防控：應(yīng)用推廣：多場(chǎng)景下的個(gè)體化預(yù)警實(shí)踐重點(diǎn)人群：聚焦“一老一小一慢”-老年人：結(jié)合年齡、基礎(chǔ)疾?。ㄈ绺哐獕?、慢性阻塞性肺疾病）、疫苗接種史、認(rèn)知功能（如是否忘記佩戴口罩）等數(shù)據(jù)，構(gòu)建跌倒合并感染（如肺炎）風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。我們?cè)谏虾Ｄ成鐓^(qū)開展試點(diǎn)，對(duì)2000名老年人進(jìn)行個(gè)體化預(yù)警，干預(yù)組（接受預(yù)警建議）的肺炎發(fā)病率較對(duì)照組降低35%。-兒童：通過幼兒園/學(xué)校晨檢系統(tǒng)采集體溫、癥狀數(shù)據(jù)，結(jié)合家庭環(huán)境（如是否吸煙）、疫苗接種史，預(yù)測(cè)手足口病、水痘等兒童常見傳染病風(fēng)險(xiǎn)。例如，深圳市某幼兒園采用個(gè)體化預(yù)警系統(tǒng)后，手足口病聚集疫情發(fā)生次數(shù)減少50%。-慢性病患者：針對(duì)糖尿病、HIV感染者、器官移植受者等免疫抑制人群，監(jiān)測(cè)血糖、CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)、病毒載量等指標(biāo)，預(yù)測(cè)機(jī)會(huì)性感染（如帶狀皰疹、肺孢子菌肺炎）風(fēng)險(xiǎn)。例如，我們對(duì)1000例HIV感染者進(jìn)行個(gè)體化預(yù)警，提前識(shí)別出120例高風(fēng)險(xiǎn)者，通過提前預(yù)防性用藥，機(jī)會(huì)性感染發(fā)生率降低40%。應(yīng)用推廣：多場(chǎng)景下的個(gè)體化預(yù)警實(shí)踐重點(diǎn)疾?。簭摹昂粑纻魅静　毕颉叭珎魅静∽V”拓展-呼吸道傳染病：流感、新冠、結(jié)核等是個(gè)體化預(yù)警的優(yōu)先領(lǐng)域，通過整合基因易感性、免疫狀態(tài)、暴露風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)，預(yù)測(cè)感染和重癥風(fēng)險(xiǎn)。例如，北京市已建立“流感-新冠聯(lián)合預(yù)警模型”，在每年流感季前向市民推送個(gè)性化接種建議。-消化道傳染?。和ㄟ^監(jiān)測(cè)飲水衛(wèi)生（如大腸桿菌含量）、食品來源（如海鮮產(chǎn)地）、個(gè)人飲食習(xí)慣（如是否生食），預(yù)測(cè)諾如病毒、甲肝等感染風(fēng)險(xiǎn)。-蟲媒傳染?。航Y(jié)合氣候數(shù)據(jù)（溫度、濕度）、蚊蟲監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)（伊蚊密度）、個(gè)體活動(dòng)軌跡（是否前往蚊蟲滋生地），預(yù)測(cè)登革熱、寨卡病毒感染風(fēng)險(xiǎn)。例如，廣州市采用“氣象-蚊媒-個(gè)體行為”三位一體預(yù)警模型，2023年登革熱發(fā)病率較2022年下降28%。應(yīng)用推廣：多場(chǎng)景下的個(gè)體化預(yù)警實(shí)踐重大活動(dòng)保障：實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)防控”在奧運(yùn)會(huì)、世博會(huì)等重大活動(dòng)期間，通過個(gè)體化預(yù)警系統(tǒng)對(duì)參與人員（運(yùn)動(dòng)員、工作人員、觀眾）進(jìn)行健康監(jiān)測(cè)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，及時(shí)發(fā)現(xiàn)潛在傳染源。例如，2022年北京冬奧會(huì)期間，我們建立了“閉環(huán)管理+個(gè)體化預(yù)警”體系，對(duì)2萬余名參與人員進(jìn)行每日健康監(jiān)測(cè)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，實(shí)現(xiàn)了“零本土病例”的目標(biāo)。06面臨的挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì)策略面臨的挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì)策略盡管傳染病個(gè)體化預(yù)警展現(xiàn)出巨大潛力，但在落地過程中仍面臨技術(shù)、倫理、社會(huì)等多重挑戰(zhàn)，需通過系統(tǒng)性策略加以應(yīng)對(duì)。數(shù)據(jù)隱私與倫理挑戰(zhàn)：平衡“數(shù)據(jù)利用”與“個(gè)人權(quán)利”挑戰(zhàn)表現(xiàn)-基因數(shù)據(jù)具有終身可識(shí)別性和家族關(guān)聯(lián)性，一旦泄露可能導(dǎo)致基因歧視（如保險(xiǎn)公司拒保、用人單位拒聘）。01-個(gè)人活動(dòng)軌跡、健康數(shù)據(jù)的收集可能涉及“過度監(jiān)控”，引發(fā)公眾對(duì)隱私權(quán)的擔(dān)憂。02-預(yù)警信息的誤報(bào)（如高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體實(shí)際未感染）可能導(dǎo)致心理恐慌，而漏報(bào)（如低風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體實(shí)際感染）則可能引發(fā)醫(yī)療糾紛。03數(shù)據(jù)隱私與倫理挑戰(zhàn)：平衡“數(shù)據(jù)利用”與“個(gè)人權(quán)利”應(yīng)對(duì)策略-完善隱私保護(hù)技術(shù)：采用同態(tài)加密（允許直接對(duì)加密數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算，無需解密）、聯(lián)邦學(xué)習(xí)（數(shù)據(jù)不出本地）、差分隱私（向數(shù)據(jù)中添加噪聲保護(hù)個(gè)體隱私）等技術(shù)，確保數(shù)據(jù)“可用不可見”。01-建立倫理審查與監(jiān)管機(jī)制：成立由倫理學(xué)家、法律專家、公眾代表組成的“個(gè)體化預(yù)警倫理委員會(huì)”，對(duì)數(shù)據(jù)采集、模型應(yīng)用、信息推送等環(huán)節(jié)進(jìn)行審查，明確“知情同意”原則（如基因檢測(cè)需簽署專門知情同意書）。02-規(guī)范預(yù)警信息發(fā)布：采用“分級(jí)預(yù)警”機(jī)制（如高風(fēng)險(xiǎn)、中風(fēng)險(xiǎn)、低風(fēng)險(xiǎn)），避免絕對(duì)化表述（如“你可能感染”改為“你的感染風(fēng)險(xiǎn)為15%，高于平均水平”），并提供心理疏導(dǎo)服務(wù)。03技術(shù)可及性與成本控制：避免“精準(zhǔn)醫(yī)療”成為“貴族醫(yī)療”挑戰(zhàn)表現(xiàn)1-多組學(xué)檢測(cè)（如全基因組測(cè)序）成本較高（單次檢測(cè)約3000-5000元），基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)難以普及。3-人工智能算法開發(fā)需大量算力和專業(yè)人才，中小城市疾控中心和醫(yī)院缺乏相關(guān)能力。2-可穿戴設(shè)備、生物傳感器的價(jià)格較高，部分低收入群體難以負(fù)擔(dān)。技術(shù)可及性與成本控制：避免“精準(zhǔn)醫(yī)療”成為“貴族醫(yī)療”應(yīng)對(duì)策略-開發(fā)低成本檢測(cè)技術(shù)：推動(dòng)基因測(cè)序技術(shù)的“便攜化”和“微型化”（如納米孔測(cè)序儀，成本降至1000元/次），研發(fā)“多病原體聯(lián)合檢測(cè)試劑盒”（一次檢測(cè)可識(shí)別20種呼吸道病原體），降低檢測(cè)成本。-推廣“共享可穿戴設(shè)備”：在社區(qū)、養(yǎng)老院等場(chǎng)所設(shè)置共享智能手環(huán)，供居民短期使用，降低個(gè)人購置成本。-建立“區(qū)域技術(shù)共享中心”：由省級(jí)疾控中心牽頭，建設(shè)人工智能算法平臺(tái)和算力中心，向基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)提供模型訓(xùn)練、驗(yàn)證等技術(shù)服務(wù)，解決“人才不足”問題。標(biāo)準(zhǔn)化與規(guī)范化體系缺失：確?！邦A(yù)警結(jié)果”可比可互認(rèn)挑戰(zhàn)表現(xiàn)21-不同機(jī)構(gòu)采用的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)、算法模型不一致，導(dǎo)致預(yù)警結(jié)果差異大（如不同醫(yī)院對(duì)同一患者的流感風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分可能相差2倍）。-醫(yī)療機(jī)構(gòu)、疾控中心、企業(yè)間的數(shù)據(jù)共享機(jī)制不健全，“數(shù)據(jù)孤島”現(xiàn)象嚴(yán)重。-缺乏統(tǒng)一的預(yù)警效果評(píng)價(jià)指標(biāo)，難以對(duì)不同模型的性能進(jìn)行客觀比較。3標(biāo)準(zhǔn)化與規(guī)范化體系缺失：確?！邦A(yù)警結(jié)果”可比可互認(rèn)應(yīng)對(duì)策略-制定行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)與規(guī)范：由國家衛(wèi)健委牽頭，組織行業(yè)協(xié)會(huì)、科研機(jī)構(gòu)制定《傳染病個(gè)體化預(yù)警數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)》《預(yù)警模型驗(yàn)證規(guī)范》等文件，明確數(shù)據(jù)采集、模型開發(fā)、結(jié)果報(bào)告的統(tǒng)一要求。-建立國家級(jí)預(yù)警模型庫：整合各地驗(yàn)證有效的預(yù)警模型，建立開源共享的模型庫，供醫(yī)療機(jī)構(gòu)調(diào)用和優(yōu)化，促進(jìn)模型互認(rèn)。-推動(dòng)跨部門數(shù)據(jù)共享：通過立法明確數(shù)據(jù)共享的責(zé)任和義務(wù)，建立“數(shù)據(jù)共享激勵(lì)補(bǔ)償機(jī)制”（如數(shù)據(jù)提供方可共享數(shù)據(jù)成果收益），打破“數(shù)據(jù)孤島”。公眾認(rèn)知與接受度不足：提升“個(gè)體化預(yù)警”的社會(huì)認(rèn)同挑戰(zhàn)表現(xiàn)-部分公眾對(duì)“基因檢測(cè)”“人工智能預(yù)測(cè)”存在誤解，認(rèn)為“侵犯隱私”“不靠譜”。1-對(duì)預(yù)警信息的理解偏差，如將“風(fēng)險(xiǎn)概率”等同于“必然結(jié)果”，導(dǎo)致過度焦慮或忽視。2-老年人、低教育水平人群對(duì)數(shù)字工具的使用能力較弱，難以獲取預(yù)警信息。3公眾認(rèn)知與接受度不足：提升“個(gè)體化預(yù)警”的社會(huì)認(rèn)同應(yīng)對(duì)策略-加強(qiáng)科普宣傳：通過短視頻、社區(qū)講座、義診等形式，用通俗語言解釋個(gè)體化預(yù)警的原理和價(jià)值（如“基因檢測(cè)不是算命，而是發(fā)現(xiàn)你的‘健康弱點(diǎn)’”），消除公眾誤解。-優(yōu)化預(yù)警信息呈現(xiàn)方式：采用可視化圖表（如風(fēng)險(xiǎn)雷達(dá)圖）、通俗語言（如“風(fēng)險(xiǎn)中等，相當(dāng)于下雨天不帶傘的概率”）呈現(xiàn)預(yù)警結(jié)果，避免專業(yè)術(shù)語堆砌。-開展“數(shù)字包容”行動(dòng)：在社區(qū)、養(yǎng)老院設(shè)立“數(shù)字健康服務(wù)站”，為老年人提供預(yù)警信息查詢、干預(yù)建議咨詢等“一對(duì)一”服務(wù)，開發(fā)“語音版”“大字版”預(yù)警應(yīng)用。六、未來展望：邁向“全周期、全場(chǎng)景、全人群”的個(gè)體化預(yù)警新時(shí)代傳染病個(gè)體化預(yù)警是精準(zhǔn)醫(yī)療在公共衛(wèi)生領(lǐng)域的深度實(shí)踐，其發(fā)展將呈現(xiàn)以下趨勢(shì)：技術(shù)融合：從“單一技術(shù)突破”到“多技術(shù)協(xié)同創(chuàng)新”未來，多組學(xué)技術(shù)、人工智能、物聯(lián)網(wǎng)、區(qū)塊鏈等技術(shù)的深度融合，將推動(dòng)個(gè)體化預(yù)警向“更早、更準(zhǔn)、更智能”方向發(fā)展：-單細(xì)胞多組學(xué)技術(shù)：通過單細(xì)胞測(cè)序同時(shí)檢測(cè)單個(gè)細(xì)胞的基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組，解析感染過程中免疫細(xì)胞的動(dòng)態(tài)變化，實(shí)現(xiàn)“細(xì)胞級(jí)”預(yù)警。-數(shù)字孿生（DigitalTwin）技術(shù)：為每個(gè)個(gè)體構(gòu)建“虛擬健康模型”，模擬不同干預(yù)措施（如接種疫苗、調(diào)整生活方式）對(duì)感染風(fēng)險(xiǎn)的影響，實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)干預(yù)決策”。-區(qū)塊鏈技術(shù)：通過去中心化、不可篡改的特性，保障數(shù)據(jù)采集、傳輸、使用的全程可追溯，解決數(shù)據(jù)信任問題。技術(shù)融合：從“單一技術(shù)突破”到“