糖代謝重編程介導(dǎo)MDSCs免疫抑制功能演講人01糖代謝重編程介導(dǎo)MDSCs免疫抑制功能02MDSCs的生物學(xué)特性：從髓系分化到免疫抑制功能的獲得03糖代謝重編程：MDSCs適應(yīng)腫瘤微環(huán)境的代謝重塑04糖代謝重編程介導(dǎo)MDSCs免疫抑制功能的機(jī)制目錄01糖代謝重編程介導(dǎo)MDSCs免疫抑制功能糖代謝重編程介導(dǎo)MDSCs免疫抑制功能1.引言：MDSCs在腫瘤免疫逃逸中的核心地位與代謝重編程的興起在腫瘤微環(huán)境（TumorMicroenvironment,TME）的復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中，髓源性抑制細(xì)胞（Myeloid-DerivedSuppressorCells,MDSCs）作為一類異質(zhì)性免疫抑制細(xì)胞，通過(guò)多重機(jī)制抑制T細(xì)胞、NK細(xì)胞等效應(yīng)免疫細(xì)胞的功能，成為腫瘤免疫逃逸的關(guān)鍵“幫兇”。MDSCs主要包括兩類亞群：粒細(xì)胞樣MDSCs（GranulocyticMDSCs,PMN-MDSCs，表型為CD11b?Ly6G?Ly6C???）和單核細(xì)胞樣MDSCs（MonocyticMDSCs,M-MDSCs，表型為CD11b?Ly6G?Ly6C??）。在生理狀態(tài)下，髓系細(xì)胞分化為成熟的巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）或中性粒細(xì)胞，參與免疫防御和組織修復(fù)；但在病理狀態(tài)下（如腫瘤、慢性炎癥、感染），髓系細(xì)胞的分化被阻滯，異常擴(kuò)增并聚集為MDSCs，獲得強(qiáng)大的免疫抑制活性。糖代謝重編程介導(dǎo)MDSCs免疫抑制功能近年來(lái)，隨著腫瘤免疫治療的快速發(fā)展，MDSCs的免疫抑制機(jī)制已成為研究熱點(diǎn)。早期研究聚焦于MDSCs通過(guò)精氨酸酶1（ARG1）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）和活性氧（ROS）等分子直接抑制T細(xì)胞功能，或通過(guò)表達(dá)PD-L1等分子誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭。然而，這些機(jī)制難以完全解釋MDSCs在腫瘤微環(huán)境中“持久且高效”的免疫抑制特性——因?yàn)槊庖咭种乒δ艿木S持需要持續(xù)的能量供應(yīng)和信號(hào)分子合成，而這恰恰依賴于細(xì)胞代謝狀態(tài)的改變。代謝重編程（MetabolicReprogramming）是細(xì)胞適應(yīng)微環(huán)境變化的核心策略，Warburg效應(yīng)（即即使在氧氣充足條件下也以糖酵解為主要供能方式）的發(fā)現(xiàn)首次揭示了代謝與功能的緊密聯(lián)系。對(duì)于MDSCs而言，腫瘤微環(huán)境中的缺氧、營(yíng)養(yǎng)匱乏（如葡萄糖、氨基酸限制）、酸性pH值等代謝壓力，糖代謝重編程介導(dǎo)MDSCs免疫抑制功能迫使MDSCs重塑其代謝網(wǎng)絡(luò)，尤其是糖代謝途徑。這種糖代謝重編程不僅是MDSCs存活和擴(kuò)增的基礎(chǔ)，更是其免疫抑制功能的核心調(diào)控機(jī)制——通過(guò)改變代謝物濃度、能量供應(yīng)模式及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，直接或間接調(diào)控MDSCs的表型分化和效應(yīng)功能。本文將從MDSCs的生物學(xué)特性入手，系統(tǒng)闡述糖代謝重編程的具體表現(xiàn)及其調(diào)控機(jī)制，深入分析糖代謝中間產(chǎn)物如何介導(dǎo)MDSCs的免疫抑制功能，并探討靶向糖代謝通路逆轉(zhuǎn)MDSCs免疫抑制的潛在臨床價(jià)值。通過(guò)整合最新研究進(jìn)展，我們旨在揭示“代謝-免疫”調(diào)控軸在腫瘤微環(huán)境中的核心作用，為腫瘤免疫治療提供新的理論依據(jù)和干預(yù)靶點(diǎn)。02MDSCs的生物學(xué)特性：從髓系分化到免疫抑制功能的獲得1MDSCs的來(lái)源與分化調(diào)控MDSCs起源于骨髓中的造血干細(xì)胞（HSCs）和髓系祖細(xì)胞（CommonMyeloidProgenitors,CMPs）。在正常生理狀態(tài)下，CMPs分化為粒細(xì)胞-單核細(xì)胞祖細(xì)胞（GMPs），進(jìn)而分化為成熟的中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞或DCs；但在腫瘤微環(huán)境中，多種因素（如腫瘤細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子、代謝物）干擾了髓系細(xì)胞的正常分化程序：-細(xì)胞因子失衡：腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞大量分泌粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）、粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等細(xì)胞因子，通過(guò)JAK2/STAT3信號(hào)通路激活髓系祖細(xì)胞的增殖，同時(shí)抑制其向成熟細(xì)胞分化。例如，STAT3的持續(xù)激活可上調(diào)C/EBPβ的表達(dá)，阻滯GMPs向中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的分化，使其停滯在未成熟狀態(tài)并擴(kuò)增為MDSCs。1MDSCs的來(lái)源與分化調(diào)控-代謝壓力誘導(dǎo)分化阻滯：腫瘤微環(huán)境中的低葡萄糖、低氧（Hypoxia）和酸性代謝產(chǎn)物（如乳酸）可直接作用于髓系祖細(xì)胞的代謝傳感器（如HIF-1α、AMPK），改變其代謝模式，促進(jìn)MDSCs的生成。例如，缺氧通過(guò)HIF-1α上調(diào)糖酵解關(guān)鍵酶（如LDHA），增強(qiáng)糖酵解活性，同時(shí)抑制線粒體氧化磷酸化（OXPHOS），這種代謝狀態(tài)與MDSCs的未成熟表型密切相關(guān)。2MDSCs的亞群異性與功能特點(diǎn)PMN-MDSCs和M-MDSCs在形態(tài)、來(lái)源和免疫抑制機(jī)制上存在顯著差異，這與其糖代謝重編程的特征密切相關(guān)：-PMN-MDSCs：形態(tài)與中性粒細(xì)胞相似，主要來(lái)源于骨髓中的中性粒細(xì)胞前體，在腫瘤微環(huán)境中數(shù)量占比更高（可達(dá)MDSCs的80%以上）。其免疫抑制機(jī)制主要依賴于ROS和過(guò)氧化物（H?O?）的產(chǎn)生——通過(guò)NADPH氧化酶（NOX2）催化氧分子生成ROS，直接損傷T細(xì)胞受體（TCR）和CD8分子，或誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡。在糖代謝方面，PMN-MDSCs表現(xiàn)出更強(qiáng)的糖酵解活性，依賴快速生成ATP和NADPH支持ROS的產(chǎn)生。2MDSCs的亞群異性與功能特點(diǎn)-M-MDSCs：形態(tài)與單核細(xì)胞相似，來(lái)源于骨髓中的單核細(xì)胞前體，具有較強(qiáng)的分化潛能（可分化為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞TAMs或DCs）。其免疫抑制機(jī)制主要依賴于ARG1和iNOS：ARG1分解精氨酸（T細(xì)胞增殖的必需氨基酸），iNOS催化L-精氨酸生成一氧化氮（NO），抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子分泌。在糖代謝方面，M-MDSCs同時(shí)依賴糖酵解和OXPHOS，但其糖酵解活性受HIF-1α和mTOR信號(hào)通路的調(diào)控更為顯著。值得注意的是，MDSCs的亞群可塑性（Plasticity）是其功能多樣性的重要基礎(chǔ)——在特定微環(huán)境信號(hào)（如IFN-γ、TGF-β）作用下，PMN-MDSCs可向M-MDSCs轉(zhuǎn)化，或分化為促腫瘤的TAMs，而糖代謝重編程在亞群轉(zhuǎn)化中發(fā)揮關(guān)鍵作用：例如，乳酸可通過(guò)GPR81受體上調(diào)M-MDSCs中STAT3的表達(dá)，促進(jìn)其向PMN-MDSCs轉(zhuǎn)化，增強(qiáng)免疫抑制功能。3MDSCs在腫瘤微環(huán)境中的募集與活化MDSCs從骨髓向外周淋巴器官和腫瘤組織的募集依賴于趨化因子及其受體的相互作用：腫瘤細(xì)胞分泌CCL2、CCL5、CXCL12等趨化因子，與MDSCs表面的CCR2、CCR5、CXCR4受體結(jié)合，通過(guò)PI3K/AKT信號(hào)通路促進(jìn)MDSCs的遷移。到達(dá)腫瘤微環(huán)境后，MDSCs的活化受多種因素的調(diào)控：-炎癥信號(hào)：Toll樣受體（TLR）配體（如LPS）、TNF-α等可通過(guò)NF-κB信號(hào)通路增強(qiáng)MDSCs中ARG1、iNOS的表達(dá)；-代謝信號(hào)：葡萄糖濃度通過(guò)HIF-1α和mTORC1信號(hào)通路調(diào)控MDSCs的糖酵解活性，進(jìn)而影響其免疫抑制功能；-氧化應(yīng)激：ROS不僅作為免疫抑制分子，還可通過(guò)激活MAPK信號(hào)通路促進(jìn)MDSCs的擴(kuò)增和存活。3MDSCs在腫瘤微環(huán)境中的募集與活化這些信號(hào)通路共同構(gòu)成了MDSCs“募集-分化-活化”的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，而糖代謝重編程則是連接這些信號(hào)與MDSCs功能的核心紐帶——正如我們后續(xù)將詳細(xì)闡述的，糖代謝的改變不僅是MDSCs適應(yīng)微環(huán)境的被動(dòng)結(jié)果，更是其主動(dòng)發(fā)揮免疫抑制功能的主動(dòng)策略。03糖代謝重編程：MDSCs適應(yīng)腫瘤微環(huán)境的代謝重塑糖代謝重編程：MDSCs適應(yīng)腫瘤微環(huán)境的代謝重塑3.1糖酵解途徑的增強(qiáng)：Warburg效應(yīng)在MDSCs中的強(qiáng)化Warburg效應(yīng)是腫瘤細(xì)胞最典型的代謝特征，而MDSCs作為腫瘤微環(huán)境中的“代謝適應(yīng)者”，同樣表現(xiàn)出顯著的糖酵解增強(qiáng)，這一現(xiàn)象被稱為“類Warburg效應(yīng)”。具體表現(xiàn)為：-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體上調(diào)：葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞的主要載體GLUT1（SLC2A1）在MDSCs中表達(dá)顯著升高，其受HIF-1α和STAT3的直接調(diào)控——缺氧通過(guò)HIF-1α結(jié)合GLUT1啟動(dòng)子，促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄；IL-6通過(guò)JAK2/STAT3通路增強(qiáng)GLUT1的表達(dá)。在臨床樣本中，晚期腫瘤患者外周血MDSCs的GLUT1表達(dá)水平與腫瘤負(fù)荷呈正相關(guān)，且與患者預(yù)后不良顯著相關(guān)。糖代謝重編程：MDSCs適應(yīng)腫瘤微環(huán)境的代謝重塑-糖酵解關(guān)鍵酶激活：己糖激酶2（HK2）、磷酸果糖激酶-1（PFK1）、丙酮酸激酶M2（PKM2）和乳酸脫氫酶A（LDHA）等糖酵解關(guān)鍵酶在MDSCs中活性增強(qiáng)。例如，HK2催化葡萄糖磷酸化為葡萄糖-6-磷酸（G6P），是糖酵解的限速步驟之一；LDHA催化丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸，維持糖酵解的持續(xù)進(jìn)行。值得注意的是，PKM2在MDSCs中以二聚體形式存在，其酶活性較低，但可進(jìn)入細(xì)胞核與轉(zhuǎn)錄因子（如HIF-1α、STAT3）相互作用，促進(jìn)免疫抑制相關(guān)基因的表達(dá)，形成“代謝-轉(zhuǎn)錄”正反饋環(huán)路。-乳酸大量分泌：糖酵解終產(chǎn)物乳酸在MDSCs中大量積累并分泌到微環(huán)境中，導(dǎo)致腫瘤局部pH值下降（酸性pH）。乳酸不僅作為代謝廢物，更是一種重要的信號(hào)分子——通過(guò)GPR81受體激活MDSCs中ERK1/2信號(hào)通路，促進(jìn)其擴(kuò)增和免疫抑制功能；同時(shí)，乳酸可通過(guò)組蛋白乳酸化修飾（如H3K18la）調(diào)控基因表達(dá)，增強(qiáng)MDSCs的穩(wěn)定性。糖代謝重編程：MDSCs適應(yīng)腫瘤微環(huán)境的代謝重塑3.2氧化磷酸化（OXPHOS）的抑制：線粒體功能的“重編程”盡管糖酵解增強(qiáng)是MDSCs代謝重編程的主要特征，但OXPHOS并非完全被抑制，而是處于“低活性”狀態(tài)，這種“有控制的OXPHOS抑制”是MDSCs適應(yīng)腫瘤微環(huán)境低氧和營(yíng)養(yǎng)匱乏的關(guān)鍵策略：-線粒體質(zhì)量下降：MDSCs中線粒體DNA（mtDNA）拷貝數(shù)減少，線粒體膜電位（ΔΨm）降低，提示線粒體功能受損。這種改變與腫瘤微環(huán)境中的ROS和炎癥因子有關(guān)——ROS可直接損傷線粒體DNA，而TNF-α可通過(guò)Caspase-8通路誘導(dǎo)線粒體凋亡，進(jìn)而抑制OXPHOS。-電子傳遞鏈（ETC）復(fù)合物活性降低：ETC復(fù)合物Ⅰ（NADH脫氫酶）和復(fù)合物Ⅳ（細(xì)胞色素c氧化酶）的活性在MDSCs中顯著下降，導(dǎo)致ATP生成減少。然而，MDSCs通過(guò)增強(qiáng)糖酵解補(bǔ)償ATP的不足，維持基本的能量需求。糖代謝重編程：MDSCs適應(yīng)腫瘤微環(huán)境的代謝重塑-脂肪酸氧化（FAO）的代償作用：在糖酵解和OXPHOS受抑制的情況下，MDSCs可增強(qiáng)FAO以生成ATNADPH和乙酰輔酶A（Acetyl-CoA）。FAO的關(guān)鍵酶如肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A（CPT1A）在MDSCs中表達(dá)上調(diào)，其受PPARγ信號(hào)通路的調(diào)控。FAO不僅為MDSCs提供能量，還可通過(guò)生成NADPH支持ROS的清除，增強(qiáng)MDSCs在氧化應(yīng)激環(huán)境中的存活能力。3磷酸戊糖途徑（PPP）的激活：還原力與核苷酸的供應(yīng)PPP是糖代謝的重要分支，其功能是生成還原型輔酶Ⅱ（NADPH）和核糖-5-磷酸（R5P）。在MDSCs中，PPP活性顯著增強(qiáng)，主要受以下因素調(diào)控：-G6PD上調(diào)：G6PD是PPP的限速酶，其表達(dá)受Nrf2信號(hào)通路的調(diào)控——氧化應(yīng)激通過(guò)Keap1-Nrf2通路解除Nrf2的抑制，促進(jìn)G6PD轉(zhuǎn)錄。NADPH作為PPP的主要產(chǎn)物，不僅用于維持細(xì)胞內(nèi)還原型谷胱甘肽（GSH）的還原狀態(tài)（清除ROS），還為ARG1和iNOS提供電子供體（ARG1催化精氨酸分解為鳥(niǎo)氨酸和尿素，需要NADPH；iNOS催化精氨酸分解為NO和瓜氨酸，同樣需要NADPH）。-R5P的合成需求：MDSCs的快速增殖和免疫抑制分子的合成（如ARG1、iNOS）需要大量核苷酸，而PPP是R5P的唯一來(lái)源。因此，PPP的激活為MDSCs的增殖和功能維持提供了物質(zhì)基礎(chǔ)。4糖異生與糖原代謝：微環(huán)境營(yíng)養(yǎng)匱乏下的“自救”機(jī)制在腫瘤微環(huán)境中，葡萄糖濃度通常低于正常組織（約2-5mM），這種“葡萄糖限制”迫使MDSCs激活糖異生（Gluconeogenesis）和糖原代謝（GlycogenMetabolism）以維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)：-糖異生增強(qiáng)：MDSCs中磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）和葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）等糖異生關(guān)鍵酶表達(dá)上調(diào)，其底物主要來(lái)源于乳酸、谷氨酰胺和甘油。乳酸通過(guò)乳酸脫氫酶（LDH）轉(zhuǎn)化為丙酮酸，進(jìn)入線粒體經(jīng)丙酮酸羧化酶（PC）轉(zhuǎn)化為草酰乙酸，再經(jīng)PEPCK轉(zhuǎn)化為磷酸烯醇式丙酮酸（PEP），最終生成葡萄糖。這一過(guò)程稱為“乳酸-葡萄糖循環(huán)”，不僅為MDSCs提供葡萄糖，還可消耗乳酸，緩解酸性pH對(duì)細(xì)胞的損傷。4糖異生與糖原代謝：微環(huán)境營(yíng)養(yǎng)匱乏下的“自救”機(jī)制-糖原合成與分解：MDSCs可將多余的葡萄糖合成為糖原儲(chǔ)存，在葡萄糖匱乏時(shí)通過(guò)糖原磷酸化酶（GP）分解為葡萄糖-1-磷酸，再轉(zhuǎn)化為葡萄糖-6-磷酸進(jìn)入糖酵解途徑。糖原代謝的動(dòng)態(tài)平衡使MDSCs能夠應(yīng)對(duì)營(yíng)養(yǎng)波動(dòng)，維持穩(wěn)定的能量供應(yīng)。綜上所述，MDSCs的糖代謝重編程是一個(gè)“多途徑協(xié)同、動(dòng)態(tài)調(diào)控”的過(guò)程：糖酵解增強(qiáng)提供快速能量和中間產(chǎn)物，OXPHOS抑制避免ROS過(guò)度產(chǎn)生，PPP激活提供還原力和核苷酸，糖異生和糖原代謝則增強(qiáng)其對(duì)營(yíng)養(yǎng)匱乏的適應(yīng)能力。這種代謝重塑不僅是MDSCs存活和擴(kuò)增的基礎(chǔ)，更是其免疫抑制功能的核心調(diào)控機(jī)制——正如我們接下來(lái)將深入探討的，糖代謝中間產(chǎn)物和信號(hào)分子直接介導(dǎo)了MDSCs對(duì)T細(xì)胞、NK細(xì)胞等效應(yīng)免疫細(xì)胞的抑制。04糖代謝重編程介導(dǎo)MDSCs免疫抑制功能的機(jī)制糖代謝重編程介導(dǎo)MDSCs免疫抑制功能的機(jī)制MDSCs的免疫抑制功能并非由單一分子或通路實(shí)現(xiàn)，而是通過(guò)糖代謝重編程產(chǎn)生的代謝物、能量和信號(hào)分子，形成“多維度、多靶點(diǎn)”的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。本部分將從代謝物直接抑制、代謝信號(hào)調(diào)控表型、代謝競(jìng)爭(zhēng)效應(yīng)及表觀遺傳調(diào)控四個(gè)層面，系統(tǒng)闡述糖代謝重編程如何介導(dǎo)MDSCs的免疫抑制功能。1代謝物直接抑制：乳酸、ROS和ATP的“免疫殺手”1.1乳酸：酸性微環(huán)境與T細(xì)胞功能的雙重抑制乳酸是糖酵解的終產(chǎn)物，在MDSCs中大量分泌（濃度可達(dá)10-40mM），是腫瘤微環(huán)境中酸性pH的主要來(lái)源（pH≈6.5-6.8）。乳酸對(duì)免疫細(xì)胞的抑制主要通過(guò)以下機(jī)制：-抑制T細(xì)胞增殖與功能：乳酸通過(guò)抑制T細(xì)胞中的組蛋白去乙?；福℉DACs），增加組蛋白乙?；?，下調(diào)IL-2受體（CD25）的表達(dá)，阻斷IL-2信號(hào)通路，從而抑制T細(xì)胞增殖。此外，乳酸還可通過(guò)抑制T細(xì)胞中mTORC1的活性，減少糖酵解關(guān)鍵酶（如HK2、PFK1）的表達(dá)，削弱T細(xì)胞的糖酵解能力，導(dǎo)致ATP生成不足，影響T細(xì)胞的效應(yīng)功能（如IFN-γ分泌、細(xì)胞毒性顆粒釋放）。1代謝物直接抑制：乳酸、ROS和ATP的“免疫殺手”1.1乳酸：酸性微環(huán)境與T細(xì)胞功能的雙重抑制-誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭與凋亡：高濃度乳酸可上調(diào)T細(xì)胞中PD-1、TIM-3等抑制性受體的表達(dá)，促進(jìn)T細(xì)胞耗竭。同時(shí)，乳酸可通過(guò)激活T細(xì)胞中caspase-3通路，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡。值得注意的是，乳酸還可通過(guò)GPR81受體激活MDSCs中NF-κB信號(hào)通路，進(jìn)一步增強(qiáng)ARG1和iNOS的表達(dá)，形成“乳酸-MDSCs-T細(xì)胞抑制”的正反饋環(huán)路。1代謝物直接抑制：乳酸、ROS和ATP的“免疫殺手”1.2ROS：氧化應(yīng)激與T細(xì)胞信號(hào)通路的破壞ROS是MDSCs免疫抑制的另一關(guān)鍵分子，主要來(lái)源于NADPH氧化酶（NOX2）催化的“呼吸爆發(fā)”。MDSCs通過(guò)糖酵解生成的NADPH為NOX2提供電子，催化氧分子生成超氧陰離子（O??），再經(jīng)超氧化物歧化酶（SOD）轉(zhuǎn)化為過(guò)氧化氫（H?O?）。ROS對(duì)T細(xì)胞的抑制機(jī)制包括：-直接損傷T細(xì)胞受體：高濃度ROS可氧化TCR的CD3ζ鏈和CD8分子，破壞其結(jié)構(gòu)，阻斷抗原呈遞信號(hào)傳導(dǎo)，抑制T細(xì)胞活化。-誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡：ROS可通過(guò)損傷線粒體膜電位，釋放細(xì)胞色素c，激活caspase-9和caspase-3通路，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡。-抑制DC成熟：ROS可抑制DCs中MHCⅡ類分子和共刺激分子（如CD80、CD86）的表達(dá)，降低其抗原呈遞能力，間接抑制T細(xì)胞活化。1代謝物直接抑制：乳酸、ROS和ATP的“免疫殺手”1.2ROS：氧化應(yīng)激與T細(xì)胞信號(hào)通路的破壞值得注意的是，MDSCs自身的抗氧化系統(tǒng)（如GSH、SOD）可清除部分ROS，避免自身受到氧化損傷，而T細(xì)胞由于抗氧化能力較弱（如GSH合成不足），更易受到ROS的抑制。1代謝物直接抑制：乳酸、ROS和ATP的“免疫殺手”1.3ATP：能量剝奪與免疫細(xì)胞功能衰竭ATP是細(xì)胞能量的直接來(lái)源，但MDSCs分泌的ATP在微環(huán)境中可被分解為腺苷（通過(guò)CD39和CD73外切酶），腺苷通過(guò)A2A受體抑制T細(xì)胞功能：-抑制T細(xì)胞增殖：腺苷激活T細(xì)胞中A2A受體，通過(guò)cAMP-PKA信號(hào)通路抑制IL-2的產(chǎn)生，阻斷T細(xì)胞增殖。-誘導(dǎo)T細(xì)胞調(diào)節(jié)性表型：腺苷可上調(diào)T細(xì)胞中FoxP3的表達(dá)，促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）的分化，增強(qiáng)免疫抑制微環(huán)境。-抑制NK細(xì)胞活性：腺苷通過(guò)A2A受體抑制NK細(xì)胞中穿孔素和顆粒酶B的分泌，降低其對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。此外，MDSCs通過(guò)高糖酵解消耗大量葡萄糖，導(dǎo)致微環(huán)境中葡萄糖濃度進(jìn)一步降低，而T細(xì)胞的活化高度依賴糖酵解（如TCR信號(hào)激活后，PI3K/AKT/mTOR通路促進(jìn)GLUT1轉(zhuǎn)位和糖酵解增強(qiáng)），葡萄糖剝奪可導(dǎo)致T細(xì)胞ATP生成不足，功能衰竭。1代謝物直接抑制：乳酸、ROS和ATP的“免疫殺手”1.3ATP：能量剝奪與免疫細(xì)胞功能衰竭4.2代謝信號(hào)調(diào)控表型：HIF-1α、mTOR和PKM2的“代謝-轉(zhuǎn)錄”環(huán)路糖代謝重編程不僅是代謝途徑的改變，更是代謝信號(hào)與轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)的交互作用——通過(guò)調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子的活性，MDSCs可維持其免疫抑制表型和功能穩(wěn)定性。1代謝物直接抑制：乳酸、ROS和ATP的“免疫殺手”2.1HIF-1α：低氧與糖酵解的“核心調(diào)控器”HIF-1α是低氧誘導(dǎo)因子（HIF）家族的重要成員，在腫瘤微環(huán)境的低氧條件下（氧濃度<1%）顯著穩(wěn)定表達(dá)。HIF-1α通過(guò)調(diào)控糖酵解相關(guān)基因的表達(dá)，促進(jìn)MDSCs的糖酵解增強(qiáng)和免疫抑制功能：-直接調(diào)控糖酵解基因：HIF-1α結(jié)合GLUT1、HK2、LDHA等基因的缺氧反應(yīng)元件（HRE），促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄，增強(qiáng)糖酵解活性。例如，LDHA的啟動(dòng)子中含有HRE，缺氧條件下HIF-1α與其結(jié)合，顯著上調(diào)LDHA表達(dá)，增加乳酸生成。-抑制線粒體功能：HIF-1α可抑制線粒體體（Mitophagy）的形成，促進(jìn)線粒體碎片化，減少OXPHOS底物（如丙酮酸）的進(jìn)入，進(jìn)一步增強(qiáng)糖酵解依賴。-促進(jìn)免疫抑制分子表達(dá)：HIF-1α可上調(diào)iNOS和ARG1的表達(dá)，增強(qiáng)MDSCs的免疫抑制功能。例如，HIF-1α結(jié)合iNOS啟動(dòng)子中的HRE，促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄，增加NO生成，抑制T細(xì)胞增殖。1代謝物直接抑制：乳酸、ROS和ATP的“免疫殺手”2.1HIF-1α：低氧與糖酵解的“核心調(diào)控器”值得注意的是，HIF-1α的活性不僅受低氧調(diào)控，還受代謝物的反饋調(diào)節(jié)——琥珀酸（TCA循環(huán)中間產(chǎn)物）在MDSCs中積累，可抑制脯氨酰羥化酶（PHDs）的活性，減少HIF-1α的泛素化降解，形成“琥珀酸-HIF-1α-糖酵解”的正反饋環(huán)路。4.2.2mTORC1：營(yíng)養(yǎng)感知與細(xì)胞生長(zhǎng)的“代謝開(kāi)關(guān)”mTORC1（哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1）是細(xì)胞感知營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)（如葡萄糖、氨基酸、能量）的核心激酶，在MDSCs的代謝重編程和免疫抑制功能中發(fā)揮關(guān)鍵作用：-促進(jìn)糖酵解增強(qiáng)：mTORC1可通過(guò)激活S6K1和4E-BP1，促進(jìn)GLUT1、HK2和PFKFB3等糖酵解關(guān)鍵蛋白的翻譯，增強(qiáng)糖酵解活性。此外，mTORC1還可抑制自噬（Autophagy），減少蛋白質(zhì)和細(xì)胞器的降解，為糖酵解提供底物（如氨基酸）。1代謝物直接抑制：乳酸、ROS和ATP的“免疫殺手”2.1HIF-1α：低氧與糖酵解的“核心調(diào)控器”-抑制OXPHOS：mTORC1可通過(guò)抑制PPARγ共激活因子-1α（PGC-1α）的表達(dá)，減少線粒體生物合成，抑制OXPHOS活性。-促進(jìn)MDSCs擴(kuò)增：mTORC1可通過(guò)激活STAT3和NF-κB信號(hào)通路，促進(jìn)MDSCs的增殖和存活。例如，mTORC1可磷酸化STAT3的Ser727位點(diǎn)，增強(qiáng)其轉(zhuǎn)錄活性，上調(diào)C/EBPβ的表達(dá)，阻滯髓系細(xì)胞分化。在臨床研究中，mTOR抑制劑（如雷帕霉素）可顯著減少腫瘤小鼠MDSCs的數(shù)量，抑制其糖酵解活性，增強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤免疫反應(yīng)，為靶向mTOR治療提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。1代謝物直接抑制：乳酸、ROS和ATP的“免疫殺手”2.3PKM2：糖酵解與轉(zhuǎn)錄調(diào)控的“雙重身份”蛋白PKM2是糖酵解中催化磷酸烯醇式丙酮酸轉(zhuǎn)化為丙酮酸的關(guān)鍵酶，其在MDSCs中以二聚體形式存在（低酶活性），可進(jìn)入細(xì)胞核發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用：-促進(jìn)HIF-1α和STAT3的激活：核PKM2可與HIF-1α和STAT3相互作用，促進(jìn)其與靶基因啟動(dòng)子的結(jié)合，增強(qiáng)GLUT1、LDHA、ARG1和iNOS等基因的轉(zhuǎn)錄。例如，PKM2可磷酸化STAT3的Tyr705位點(diǎn)，增強(qiáng)其轉(zhuǎn)錄活性，形成“PKM2-STAT3-糖酵解”的正反饋環(huán)路。-調(diào)控表觀遺傳修飾：PKM2可作為組蛋白激酶，磷酸化組蛋白H3（如H3T11），促進(jìn)HIF-1α靶基因的轉(zhuǎn)錄；同時(shí)，PKM2還可與組蛋白去乙?；福℉DACs）相互作用，抑制T細(xì)胞中IL-2基因的表達(dá)，抑制T細(xì)胞活化。PKM2的“雙重身份”使其成為連接糖酵解和轉(zhuǎn)錄調(diào)控的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，靶向PKM2（如激活其四聚體形式，提高酶活性）可抑制MDSCs的免疫抑制功能，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。3代謝競(jìng)爭(zhēng)效應(yīng)：葡萄糖剝奪與T細(xì)胞功能抑制MDSCs通過(guò)高糖酵解消耗微環(huán)境中大量的葡萄糖，形成“代謝競(jìng)爭(zhēng)”（MetabolicCompetition），直接抑制T細(xì)胞的糖酵解和功能：-葡萄糖剝奪抑制T細(xì)胞活化：T細(xì)胞的活化需要糖酵解提供ATP和中間產(chǎn)物（如核糖-5-磷酸用于核酸合成、NADPH用于ROS清除）。MDSCs通過(guò)高表達(dá)GLUT1，優(yōu)先攝取葡萄糖，導(dǎo)致微環(huán)境中葡萄糖濃度降低，T細(xì)胞無(wú)法滿足糖酵解需求，導(dǎo)致ATP生成不足，IL-2產(chǎn)生減少，增殖能力下降。-乳酸競(jìng)爭(zhēng)抑制T細(xì)胞代謝：MDSCs分泌的乳酸可通過(guò)單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（MCTs）進(jìn)入T細(xì)胞，抑制其糖酵解關(guān)鍵酶（如PFK1）的活性，阻斷糖酵解途徑。此外，乳酸還可通過(guò)抑制T細(xì)胞中mTORC1的活性，減少糖酵解相關(guān)蛋白的表達(dá)，形成“乳酸-T細(xì)胞糖酵解抑制”的惡性循環(huán)。3代謝競(jìng)爭(zhēng)效應(yīng)：葡萄糖剝奪與T細(xì)胞功能抑制代謝競(jìng)爭(zhēng)效應(yīng)是MDSCs免疫抑制的重要機(jī)制，尤其是在腫瘤核心區(qū)域，由于葡萄糖濃度極低，MDSCs的代謝競(jìng)爭(zhēng)效應(yīng)更為顯著，導(dǎo)致T細(xì)胞功能完全衰竭。4表觀遺傳調(diào)控：代謝物修飾與基因表達(dá)的可塑性糖代謝中間產(chǎn)物可作為表觀遺傳修飾的“底物”，調(diào)控MDSCs的基因表達(dá)，維持其免疫抑制表型的可塑性（Plasticity）。4.4.1α-酮戊二酸（α-KG）和琥珀酸：組蛋白去甲基化的“調(diào)控器”α-KG是TCA循環(huán)的中間產(chǎn)物，也是組蛋白去甲基化酶（KDMs）和DNA去甲基化酶（TETs）的輔因子；琥珀酸是α-KG的代謝產(chǎn)物，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制KDMs的活性。在MDSCs中，琥珀酸積累（由于IDH2突變或電子傳遞鏈復(fù)合物Ⅱ活性抑制）可抑制KDMs的活性，導(dǎo)致組蛋白甲基化水平升高（如H3K4me3、H3K27me3），促進(jìn)免疫抑制相關(guān)基因（如ARG1、iNOS）的表達(dá)；而α-KG的減少（由于糖酵解增強(qiáng)，TCA循環(huán)中間產(chǎn)物分流）可進(jìn)一步抑制KDMs的活性，形成“琥珀酸積累-組蛋白甲基化增強(qiáng)-免疫抑制”的正反饋環(huán)路。4表觀遺傳調(diào)控：代謝物修飾與基因表達(dá)的可塑性4.4.2乙酰輔酶A（Acetyl-CoA）：組蛋白乙?；摹肮w”Acetyl-CoA是糖酵解和TCA循環(huán)的中間產(chǎn)物，也是組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HATs）的底物。在MDSCs中，糖酵解增強(qiáng)導(dǎo)致Acetyl-CoA積累，可促進(jìn)組蛋白乙酰化（如H3K9ac、H3K27ac），增強(qiáng)免疫抑制相關(guān)基因（如IL-10、TGF-β）的表達(dá)；同時(shí)，Acetyl-CoA還可抑制組蛋白去乙酰化酶（HDACs）的活性，進(jìn)一步增加組蛋白乙酰化水平，維持MDSCs的免疫抑制表型。4表觀遺傳調(diào)控：代謝物修飾與基因表達(dá)的可塑性4.3乳酸：組蛋白乳酸化的“新型修飾”乳酸不僅是代謝廢物，還可作為一種新型的組蛋白修飾分子——組蛋白乳酸化（如H3K18la）由乳酸和組蛋白賴氨酸殘基結(jié)合形成，可抑制HATs的活性，減少組蛋白乙酰化，從而抑制免疫相關(guān)基因（如IFN-γ）的表達(dá)。在MDSCs中，乳酸積累可促進(jìn)自身組蛋白乳酸化，增強(qiáng)其免疫抑制功能；同時(shí)，乳酸還可通過(guò)組蛋白乳酸化修飾T細(xì)胞組蛋白，抑制其活化相關(guān)基因（如IL-2、CD25）的表達(dá)，抑制T細(xì)胞功能。表觀遺傳調(diào)控使MDSCs能夠根據(jù)微環(huán)境代謝信號(hào)動(dòng)態(tài)調(diào)整基因表達(dá)，維持其免疫抑制表型的穩(wěn)定性，同時(shí)也為“代謝-表觀遺傳”干預(yù)提供了新的靶點(diǎn)——例如，通過(guò)抑制組蛋白乳酸化修飾，可逆轉(zhuǎn)MDSCs的免疫抑制功能，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。4表觀遺傳調(diào)控：代謝物修飾與基因表達(dá)的可塑性4.3乳酸：組蛋白乳酸化的“新型修飾”5.糖代謝重編程的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)：多信號(hào)通路協(xié)同作用MDSCs的糖代謝重編程并非由單一信號(hào)通路調(diào)控，而是由多種信號(hào)通路（如JAK2/STAT3、PI3K/AKT/mTOR、HIF-1α、NF-κB）協(xié)同作用形成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。這些通路通過(guò)交叉對(duì)話（Cross-talk），共同調(diào)控MDSCs的代謝狀態(tài)和免疫抑制功能。5.1JAK2/STAT3信號(hào)通路：炎癥與代謝的“橋梁”JAK2/STAT3是MDSCs中最關(guān)鍵的信號(hào)通路之一，受腫瘤細(xì)胞分泌的IL-6、GM-CSF等細(xì)胞因子的激活。STAT3通過(guò)以下機(jī)制調(diào)控糖代謝重編程：-直接調(diào)控糖酵解基因：STAT3可結(jié)合GLUT1、HK2和LDHA基因的啟動(dòng)子，促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄，增強(qiáng)糖酵解活性。例如，STAT3可磷酸化HK2的Ser207位點(diǎn)，增強(qiáng)其酶活性，促進(jìn)葡萄糖磷酸化。4表觀遺傳調(diào)控：代謝物修飾與基因表達(dá)的可塑性4.3乳酸：組蛋白乳酸化的“新型修飾”010203-激活HIF-1α：STAT3可磷酸化HIF-1α的Ser731位點(diǎn)，增強(qiáng)其轉(zhuǎn)錄活性和穩(wěn)定性，形成“STAT3-HIF-1α-糖酵解”的正反饋環(huán)路。-抑制自噬：STAT3可通過(guò)激活mTORC1抑制自噬，減少線粒體降解，維持線粒體功能（盡管OXPHOS受抑制），為糖酵解提供底物。在臨床研究中，STAT3抑制劑（如Stattic）可顯著減少腫瘤小鼠MDSCs的數(shù)量，抑制其糖酵解活性，增強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤免疫反應(yīng)，為靶向STAT3治療提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。4表觀遺傳調(diào)控：代謝物修飾與基因表達(dá)的可塑性4.3乳酸：組蛋白乳酸化的“新型修飾”5.2PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路：營(yíng)養(yǎng)感知與細(xì)胞生長(zhǎng)的“核心軸”P(pán)I3K/AKT/mTOR信號(hào)通路是細(xì)胞感知生長(zhǎng)因子、營(yíng)養(yǎng)和能量狀態(tài)的核心通路，在MDSCs的代謝重編程中發(fā)揮重要作用：-激活GLUT1和糖酵解：AKT可通過(guò)磷酸化AS160（RabGTPase激活蛋白），促進(jìn)GLUT1轉(zhuǎn)位到細(xì)胞膜，增加葡萄糖攝?。煌瑫r(shí)，AKT可激活HK2，增強(qiáng)糖酵解活性。-激活mTORC1：AKT可通過(guò)抑制TSC1/TSC2復(fù)合物，激活mTORC1，促進(jìn)糖酵解關(guān)鍵蛋白的翻譯（如S6K1、4E-BP1），增強(qiáng)糖酵解活性。-抑制FOXO1：AKT可通過(guò)磷酸化FOXO1，促進(jìn)其核輸出，抑制FOXO1靶基因（如G6PD）的表達(dá)，減少PPP活性，降低NADPH生成，削弱MDSCs的抗氧化能力。4表觀遺傳調(diào)控：代謝物修飾與基因表達(dá)的可塑性4.3乳酸：組蛋白乳酸化的“新型修飾”P(pán)I3K/AKT/mTOR信號(hào)通路的異常激活是MDSCs糖代謝重編程的重要原因，靶向該通路（如PI3K抑制劑、AKT抑制劑、mTOR抑制劑）可逆轉(zhuǎn)MDSCs的免疫抑制功能，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。3NF-κB信號(hào)通路：炎癥與代謝的“協(xié)同者”1NF-κB是炎癥反應(yīng)的核心轉(zhuǎn)錄因子，受TNF-α、IL-1β等炎癥因子的激活。NF-κB通過(guò)以下機(jī)制調(diào)控MDSCs的糖代謝重編程：2-上調(diào)糖酵解基因：NF-κB可結(jié)合GLUT1、HK2和LDHA基因的啟動(dòng)子，促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄，增強(qiáng)糖酵解活性。例如，NF-κB可上調(diào)HK2的表達(dá)，增加糖酵解通量。3-激活iNOS和ARG1：NF-κB可直接結(jié)合iNOS和ARG1基因的啟動(dòng)子，促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄，增強(qiáng)MDSCs的免疫抑制功能。4-促進(jìn)炎癥因子分泌：NF-κB可促進(jìn)MDSCs分泌IL-6、TNF-α等炎癥因子，激活JAK2/STAT3和PI3K/AKT信號(hào)通路，形成“NF-κB-炎癥-代謝”的正反饋環(huán)路。3NF-κB信號(hào)通路：炎癥與代謝的“協(xié)同者”NF-κB信號(hào)通路與JAK2/STAT3和PI3K/AKT信號(hào)通路存在廣泛的交叉對(duì)話，共同調(diào)控MDSCs的代謝和功能。靶向NF-κB（如BAY11-7082）可抑制MDSCs的糖酵解活性和免疫抑制功能，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。4代謝傳感器：AMPK和SIRT1的“代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)控器”AMPK（腺苷酸活化蛋白激酶）和SIRT1（沉默信息調(diào)節(jié)因子1）是細(xì)胞內(nèi)重要的代謝傳感器，可感知能量和氧化應(yīng)激狀態(tài)，調(diào)控MDSCs的代謝重編程：-AMPK：能量感知與代謝抑制：在能量不足（ATP/AMP比值降低）時(shí)，AMPK被激活，通過(guò)抑制mTORC1減少糖酵解活性，增強(qiáng)OXPHOS和FAO，維持能量穩(wěn)態(tài)。然而，在腫瘤微環(huán)境中，AMPK的活性常被抑制（如通過(guò)PI3K/AKT信號(hào)通路），導(dǎo)致糖酵解增強(qiáng)，OXPHOS抑制。-SIRT1：氧化應(yīng)激與表觀遺傳調(diào)控：SIRT1是一種NAD?依賴的組蛋白去乙酰化酶，可通過(guò)去乙酰化PGC-1α促進(jìn)線粒體生物合成，增強(qiáng)OXPHOS活性；同時(shí)，SIRT1可去乙酰化FOXO1，促進(jìn)其核轉(zhuǎn)位，增強(qiáng)抗氧化基因（如SOD、CAT）的表達(dá)，減少ROS積累。在MDSCs中，SIRT1的活性常被抑制（如由于NAD?減少），導(dǎo)致線粒體功能受損，糖酵解增強(qiáng)。4代謝傳感器：AMPK和SIRT1的“代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)控器”AMPK和SIRT1的激活可逆轉(zhuǎn)MDSCs的代謝重編程，抑制其免疫抑制功能，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。例如，AMPK激活劑（如AICAR）可抑制mTORC1活性，減少糖酵解，增強(qiáng)OXPHOS，減少M(fèi)DSCs的數(shù)量和免疫抑制功能。5.5代謝-微生物組交互：腸道菌群對(duì)MDSCs代謝的遠(yuǎn)程調(diào)控近年來(lái)，腸道菌群與腫瘤免疫的相互作用成為研究熱點(diǎn)，腸道菌群可通過(guò)代謝產(chǎn)物（如短鏈脂肪酸SCFAs、色氨酸代謝物）遠(yuǎn)程調(diào)控MDSCs的糖代謝重編程：-SCFAs（如丁酸、丙酸）：可抑制HDACs的活性，增加組蛋白乙?；?，抑制MDSCs中ARG1和iNOS的表達(dá)，減少免疫抑制功能；同時(shí)，SCFAs可激活A(yù)MPK，增強(qiáng)OXPHOS活性，抑制糖酵解。4代謝傳感器：AMPK和SIRT1的“代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)控器”-色氨酸代謝物（如犬尿氨酸）：可通過(guò)芳烴受體（AhR）激活MDSCs中IDO1的表達(dá)，增加犬尿氨酸生成，抑制T細(xì)胞功能；同時(shí)，犬尿氨酸可激活STAT3信號(hào)通路，促進(jìn)MDSCs的糖酵解增強(qiáng)。腸道菌群對(duì)MDSCs代謝的調(diào)控為“微生物組-代謝-免疫”軸提供了新的干預(yù)靶點(diǎn)——例如，通過(guò)益生菌或糞菌移植（FMT）調(diào)節(jié)腸道菌群組成，可改善MDSCs的代謝重編程，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。6.臨床意義與干預(yù)策略：靶向糖代謝重編程逆轉(zhuǎn)MDSCs免疫抑制MDSCs的糖代謝重編程是腫瘤免疫逃逸的關(guān)鍵機(jī)制，靶向糖代謝通路不僅可抑制MDSCs的免疫抑制功能，還可增強(qiáng)現(xiàn)有免疫治療（如PD-1/PD-L1抑制劑、CAR-T細(xì)胞治療）的效果。本部分將討論靶向糖代謝重編程的臨床意義和潛在干預(yù)策略。1診斷與預(yù)后標(biāo)志物：糖代謝指標(biāo)的臨床價(jià)值MDSCs的糖代謝特征可作為腫瘤診斷、預(yù)后評(píng)估和療效預(yù)測(cè)的生物標(biāo)志物：-GLUT1表達(dá)水平：臨床研究表明，晚期腫瘤患者外周血和腫瘤組織中MDSCs的GLUT1表達(dá)水平顯著高于早期患者，且與腫瘤負(fù)荷呈正相關(guān)。GLUT1高表達(dá)患者的中位生存期較短，預(yù)后較差。-乳酸濃度：腫瘤微環(huán)境中乳酸濃度是MDSCs糖酵解活性的直接反映，可通過(guò)磁共振波譜（MRS）或質(zhì)譜檢測(cè)。乳酸高濃度患者對(duì)免疫治療的響應(yīng)率較低，預(yù)后較差。-代謝酶活性：HK2、LDHA和G6PD的活性在MDSCs中顯著升高，可通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)或免疫組化檢測(cè)。這些代謝酶的高表達(dá)可作為MDSCs活化的標(biāo)志物，預(yù)測(cè)腫瘤進(jìn)展和治療反應(yīng)。這些糖代謝指標(biāo)為腫瘤的精準(zhǔn)診斷和預(yù)后評(píng)估提供了新的工具，有助于指導(dǎo)個(gè)體化治療策略的選擇。1診斷與預(yù)后標(biāo)志物：糖代謝指標(biāo)的臨床價(jià)值6.2靶向糖酵解通路的抑制劑：從實(shí)驗(yàn)室到臨床靶向糖酵解通路的抑制劑可通過(guò)阻斷葡萄糖攝取、糖酵解關(guān)鍵酶或乳酸生成，抑制MDSCs的免疫抑制功能，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)：1診斷與預(yù)后標(biāo)志物：糖代謝指標(biāo)的臨床價(jià)值2.1GLUT1抑制劑GLUT1是葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞的主要載體，其抑制劑（如BAY-876、WZB117）可阻斷葡萄糖攝取，抑制MDSCs的糖酵解活性。臨床前研究表明，GLUT1抑制劑可顯著減少腫瘤小鼠MDSCs的數(shù)量，抑制其免疫抑制功能，增強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤免疫反應(yīng)，聯(lián)合PD-1抑制劑可顯著提高腫瘤清除率。目前，GLUT1抑制劑已進(jìn)入Ⅰ期臨床研究，用于治療晚期實(shí)體瘤。1診斷與預(yù)后標(biāo)志物：糖代謝指標(biāo)的臨床價(jià)值2.2HK2抑制劑HK2是糖酵解的限速酶，其抑制劑（如2-DG、Lonidamine）可抑制葡萄糖磷酸化，阻斷糖酵解途徑。2-DG（2-脫氧-D-葡萄糖）是一種非代謝性葡萄糖類似物，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制HK2活性，減少ATP生成，誘導(dǎo)MDSCs凋亡。臨床前研究表明，2-DG可抑制腫瘤小鼠MDSCs的免疫抑制功能，增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的殺傷能力。目前，2-DG聯(lián)合化療的臨床研究正在進(jìn)行中。1診斷與預(yù)后標(biāo)志物：糖代謝指標(biāo)的臨床價(jià)值2.3LDHA抑制劑LDHA催化丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸，其抑制劑（如GSK2837808A、FX11）可減少乳酸生成，緩解酸性微環(huán)境，抑制T細(xì)胞功能。FX11可通過(guò)結(jié)合LDHA的活性中心，抑制其酶活性，減少乳酸分泌，增強(qiáng)T細(xì)胞增殖和IFN-γ分泌。臨床前研究表明，F(xiàn)X11可顯著提高腫瘤小鼠對(duì)PD-1抑制劑的響應(yīng)率，延長(zhǎng)生存期。目前，LDHA抑制劑已進(jìn)入Ⅰ期臨床研究，用于治療晚期實(shí)體瘤。1診斷與預(yù)后標(biāo)志物：糖代謝指標(biāo)的臨床價(jià)值2.4乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（MCTs）抑制劑MCTs（如MCT1、MCT4）是乳酸進(jìn)出細(xì)胞的主要載體，其抑制劑（如AZD3965、SR13800）可阻斷乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)，減少乳酸積累，緩解酸性微環(huán)境。AZD3965是一種選擇性MCT1抑制劑，可抑制乳酸從MDSCs中分泌，增加細(xì)胞內(nèi)乳酸濃度，誘導(dǎo)MDSCs凋亡。臨床前研究表明，AZD3965可抑制腫瘤小鼠MDSCs的免疫抑制功能，增強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤免疫反應(yīng)。目前，AZD3965已進(jìn)入Ⅰ期臨床研究，用于治療晚期實(shí)體瘤。6.3靶向代謝信號(hào)通路的抑制劑：打破“代謝-轉(zhuǎn)錄”正反饋環(huán)路靶向代謝信號(hào)通路（如JAK2/STAT3、PI3K/AKT/mTOR、HIF-1α）的抑制劑可通過(guò)阻斷“代謝-轉(zhuǎn)錄”正反饋環(huán)路，抑制MDSCs的糖代謝重編程和免疫抑制功能：1診斷與預(yù)后標(biāo)志物：糖代謝指標(biāo)的臨床價(jià)值3.1JAK2/STAT3抑制劑JAK2/STAT3是MDSCs中最關(guān)鍵的信號(hào)通路，其抑制劑（如Ruxolitinib、Stattic）可抑制STAT3的磷酸化，減少糖酵解相關(guān)基因的表達(dá)，抑制MDSCs的糖酵解活性。Ruxolitinib是一種JAK1/2抑制劑，可顯著減少腫瘤小鼠MDSCs的數(shù)量，抑制其免疫抑制功能，增強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤免疫反應(yīng)。臨床研究表明，Ruxolitinib聯(lián)合PD-1抑制劑可提高晚期黑色素瘤患者的客觀緩解率（ORR）。1診斷與預(yù)后標(biāo)志物：糖代謝指標(biāo)的臨床價(jià)值3.2PI3K/AKT/mTOR抑制劑PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路是細(xì)胞代謝的核心調(diào)控器，其抑制劑（如Idelalisib、Capivasertib、Everolimus）可抑制糖酵解關(guān)鍵蛋白的翻譯，減少糖酵解活性。Everolimus是一種mTOR抑制劑，可顯著抑制腫瘤小鼠MDSCs的糖酵解活性，減少乳酸分泌，增強(qiáng)T細(xì)胞功能。臨床研究表明，Everolimus聯(lián)合PD-1抑制劑可提高晚期腎細(xì)胞癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。1診斷與預(yù)后標(biāo)志物：糖代謝指標(biāo)的臨床價(jià)值3.3HIF-1α抑制劑HIF-1α是低氧和糖酵解的核心調(diào)控器，其抑制劑（如PX-478、Acriflavine）可抑制HIF-1α的活性，減少糖酵解相關(guān)基因的表達(dá)。PX-478是一種小分子HIF-1α抑制劑，可顯著抑制腫瘤小鼠MDSCs的糖酵解活性，減少乳酸分泌，增強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤免疫反應(yīng)。目前，PX-478已進(jìn)入Ⅰ期臨床研究，用于治療晚期實(shí)體瘤。4聯(lián)合免疫治療：協(xié)同增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)靶向糖代謝重編程的抑制劑與現(xiàn)有免疫治療（如PD-1/PD-L1抑制劑、CAR-T細(xì)胞治療、疫苗）聯(lián)合使用，可協(xié)同增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)：-聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑：PD-1/PD-L1抑制劑通過(guò)阻斷T細(xì)胞的抑制性信號(hào)，增強(qiáng)其抗腫瘤活性；而靶向糖代謝的抑制劑通過(guò)抑制MDSCs的免疫抑制功能，改善T細(xì)胞的代謝狀態(tài)，兩者聯(lián)合可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。例如，GLUT1抑制劑聯(lián)合PD-1抑制劑可顯著提高腫瘤小鼠的腫瘤清除率，延長(zhǎng)生存期；LDHA抑制劑聯(lián)合PD-1抑制劑可提高晚期黑色素瘤患者的客觀緩解率。-聯(lián)合CAR-T細(xì)胞治療：CAR-T細(xì)胞的活化高度依賴糖酵解，而MDSCs的代謝競(jìng)爭(zhēng)可抑制CAR-T細(xì)胞的代謝和功能。靶向糖代謝的抑制劑（如GLUT1抑制劑、LDHA抑制劑）可減少M(fèi)DSCs的代謝競(jìng)爭(zhēng)，增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的代謝活性和殺傷能力。例如，GLUT1抑制劑聯(lián)合CAR-T細(xì)胞可顯著提高腫瘤小鼠的CAR-T細(xì)胞浸潤(rùn)和腫瘤清除率。4聯(lián)合免疫治療：協(xié)同增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)-聯(lián)合疫苗治療：疫苗治療通過(guò)激活抗原呈遞細(xì)胞（如DCs）和T細(xì)胞，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)；而MDSCs可抑制DCs的成熟和T細(xì)胞的活化。靶向糖代謝的抑制劑（如HK2抑制劑、LDHA抑制劑）可抑制MDSCs的免疫抑制功能，增強(qiáng)疫苗的療效。例如，HK2抑制劑聯(lián)合腫瘤疫苗可顯著提高腫瘤小鼠的T細(xì)胞增殖和IFN-γ分泌，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。5微生物組干預(yù)：調(diào)節(jié)腸道菌群改善代謝重編程腸道菌群可通過(guò)代謝產(chǎn)物遠(yuǎn)程調(diào)控MDSCs的糖代謝重編程，因此調(diào)節(jié)腸道菌群組成可改善MDSCs的代謝狀態(tài)，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)：-益生菌補(bǔ)充：益生菌（如乳酸桿菌、雙歧桿菌）可產(chǎn)生短鏈脂肪酸（如丁酸、丙酸），抑制HDACs的活性，增加組蛋白乙酰化水平，抑制MDSCs中ARG1和iNOS的表達(dá)，減少免疫抑制功能。臨床研究表明，益生菌補(bǔ)充可顯著減少腫瘤患者外周血M