暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化科湯紹輝肝硬化腹水的診治進(jìn)展肝硬化腹水的診治進(jìn)展肝硬化腹水是晚期肝硬化常見的并發(fā)癥，是終末期肝病的共同病理變化，肝硬化初次診斷后10年內(nèi)腹水發(fā)生率超過50%，而并發(fā)腹水的病人其3年生存率不足50%。腹水形成后既影響病人生存質(zhì)量，又增加水電解質(zhì)紊亂、自發(fā)性腹膜炎、肝腎綜合征等風(fēng)險(xiǎn)，是預(yù)后不良的一個(gè)指標(biāo)。隨著對(duì)肝硬化腹水發(fā)病機(jī)制的深入研究，國際腹水協(xié)會(huì)已更新了肝硬化腹水的診療指南。

MooreKP,WongF,GinesP,etal.Hepatology.2003;38(1):258-66

肝硬化腹水的診治進(jìn)展一、腹水的分類與定義1.單純性腹水：指無感染及肝腎綜合征并存的腹水。分為3度：

(1)輕度腹水：僅能通過腹部B超檢查發(fā)現(xiàn)的腹水。

(2)中度腹水：中等度的對(duì)稱性腹部膨隆。

(3)大量腹水：顯著的腹部膨隆。2.頑固性腹水：指經(jīng)治療后腹水不能消退，或治療有效后腹水很快復(fù)發(fā)。又分為:

(1)利尿劑抵抗性腹水:是指對(duì)限制鈉的攝入(5.2g鹽/d

)和大劑量的利尿劑(螺內(nèi)酯400mg/d和呋塞米160mg/d)無效的腹水。

(2)利尿劑難治性腹水：是指由于利尿劑引起的副反應(yīng)而使利尿劑不能達(dá)到最佳劑量，造成腹水難以消退的腹水。

在臨床上有5％～10％的肝硬化腹水屬于頑固性腹水

MooreKP,WongF,GinesP,etal.Hepatology.2003;38(1):258-66

肝硬化腹水的診治進(jìn)展二、腹水的診斷

腹部B超檢查對(duì)確定腹水具有肯定價(jià)值。對(duì)腹水病因的診斷，一般以腹水性質(zhì)(漏出或滲出性)加以推斷，腹水總蛋白≥25g/L為滲出液，<25g/L為漏出液，但是這種方法存在一定的缺陷。目前，推薦測(cè)定血清-腹水白蛋白梯度(SAAG)，SAAG≥11g/L為門靜脈高壓性腹水，SAAG<11g/L為非門脈高壓性腹水，也就是炎癥和腹腔腫瘤所致的腹水，診斷價(jià)值優(yōu)于腹水總蛋白測(cè)定。如果腹水多形核細(xì)胞計(jì)數(shù)≥0.25×109

/L且能除外繼發(fā)感染，應(yīng)診斷為自發(fā)性腹膜炎。肝硬化腹水的診治進(jìn)展三、腹水的治療1.臥床休息：臥床休息可增加腎血流量及腎鈉排泄而有利尿作用。2.限制鈉水的攝入：鈉鹽的攝入量應(yīng)該控制在5.2g鹽/d，通過限鈉飲食，可以使10%～15%的病人腹水消退。如血鈉低于130mmol/L，應(yīng)嚴(yán)格限制水的攝入，每日1000ml以內(nèi)，應(yīng)用利尿劑后需要控制飲水量，以免造成稀釋性低鈉血癥，后者是肝硬化預(yù)后不良的標(biāo)志之一。

但過度限鈉嚴(yán)重影響病人食欲，對(duì)于改善病人營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)是極其不利的。近年來，臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期限鈉對(duì)肝硬化腹水消退并無幫助，不僅在一定程度上導(dǎo)致或加重病人低鈉血癥，而且增加各種并發(fā)癥的發(fā)生率。

肝硬化腹水的診治進(jìn)展3.利尿劑的使用:目前常用藥物為螺內(nèi)酯(安體舒通)和呋噻米(速尿)。雙氫克尿塞使腎血管收縮,腎小球?yàn)V過率降低和心排量減少,還使腎小管ＮＨ+分泌減少及尿素氮增高,易誘發(fā)肝腎綜合征和肝昏迷,故目前已很少用于肝硬化腹水的治療。目前仍推薦螺內(nèi)酯和呋塞米聯(lián)合，可起協(xié)同作用，并減少電解質(zhì)紊亂。具體用法：螺內(nèi)酯100mg/d和呋塞米40mg/d開始，頓服，4-5天如療效欠佳，劑量可逐漸按比例（5:2）增加，最大劑量可達(dá)400mg/d和160mg/d，該療法對(duì)90%的患者有效。

肝硬化腹水的診治進(jìn)展

阿米洛利可作為螺內(nèi)酯的替代藥物，對(duì)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)無激活的患者尤其有效。新型的袢利尿劑如托拉塞米(torasemide)等較呋塞米效果好,但臨床資料尚有限。

應(yīng)用利尿劑時(shí)注意事項(xiàng)：一般從小劑量開始，防止過度利尿造成血容量減少，進(jìn)一步引起腎功能損害、肝性腦病和低鈉血癥等。無外周水腫患者體重下降不宜>0.5Kg/d,有外周水腫患者不宜>1Kg/d。在用藥過程中要注意用藥的間歇與交替，間歇用藥可使體液有時(shí)間重新平衡，有利于下一次利尿，同時(shí)又能減少藥物的不良反應(yīng)。所謂間歇用藥，一般是采取隔日、隔2d用藥一次，或者用藥4～5d停2～3d的方法。

肝硬化腹水的診治進(jìn)展4.利水劑的應(yīng)用：近年來研究證實(shí)，血管加壓素(VP)在肝硬化合并稀釋性低鈉血癥時(shí)起關(guān)鍵作用，針對(duì)VP抗利尿作用的利水劑能選擇性增加水排泄而不影響尿鈉排出，有望成為理想的治療藥物。2009年5月美國FDA批準(zhǔn)了首個(gè)高選擇性的V2受體拮抗劑托伐普坦用于治療充血性心衰、肝硬化及抗利尿激素分泌不足綜合征導(dǎo)致的高容性或等容性低鈉血癥。托伐普坦療效確切，治療時(shí)不必限制水?dāng)z入，不良反應(yīng)輕，有望在肝硬化難治性腹水患者中廣泛使用。國內(nèi)高倩用于充血性心力衰竭、肝功能衰竭伴腹水形成、慢性腎功能不全等低鈉血癥，結(jié)果顯示對(duì)低鈉血癥患者有明顯療效，沒有嚴(yán)重并發(fā)癥及不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用簡(jiǎn)便且安全（2011年）。肝硬化腹水的診治進(jìn)展5.血管活性藥物的應(yīng)用:①酚妥拉明：酚妥拉明能阻斷肝內(nèi)血管床及門靜脈的α受體，降低門脈壓力和交感神經(jīng)興奮性,擴(kuò)張腎小動(dòng)脈,增加腎血流量及GFR，產(chǎn)生利尿作用。②多巴胺:小劑量(2～5μg/kg.min)多巴胺作用于腎臟多巴胺受體,選擇性擴(kuò)張腎臟血管,增加腎血流量和GFR。臨床上應(yīng)用酚妥拉明、多巴胺及利尿劑聯(lián)合靜脈給藥或腹腔內(nèi)注射治療難治性腹水取得較滿意療效(生理鹽水20ml+多巴胺40mg+速尿40mg,隔日一次腹腔)。有研究認(rèn)為腹腔注射優(yōu)于靜脈注射，但有待更多研究證實(shí)。肝硬化腹水的診治進(jìn)展

③依那普利/氯沙坦：存在難治性腹水時(shí)RASS活性亢進(jìn),近年來應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑治療難治性腹水，可發(fā)揮減少水鈉潴留及擴(kuò)張血管,改善腎灌注,降低門脈高壓等作用,效力強(qiáng)而持久,還有抗肝纖維化作用。

④前列腺素Ｅ1：可擴(kuò)張腎血管增加血流量,增加GFR，與依那普利合用可口服改善肝功能,促進(jìn)腹水消退,不良反應(yīng)小。

⑤勃樂斯：作用于血管壁上的前列腺素Ｅ1受體,擴(kuò)張血管,增加GFR和尿量。肝硬化腹水的診治進(jìn)展6.奧曲肽：為人工合成的生長(zhǎng)抑素的8肽衍生物，近年發(fā)現(xiàn)其對(duì)難治性腹水有一定療效，機(jī)制可能和它抑制多種肽類激素的分泌有關(guān)。如抑制胰高血糖素的分泌，從而使內(nèi)臟血管收縮，降低門脈壓力，減少腹水的生成。另外此藥還可以抑制腎素的分泌，直接抑制RAAS活性，減少了水鈉潴留。用法：奧曲肽0.1mg，q8h，5-7天。肝硬化腹水的診治進(jìn)展7.白蛋白：在門脈高壓因素存在前提下,血清白蛋白<25～30ｇ/Ｌ時(shí)常發(fā)生腹水,故糾正低蛋白血癥是控制肝硬化腹水的一項(xiàng)輔助措施。隨機(jī)試驗(yàn)亦證實(shí),利尿劑加白蛋白較常用利尿劑效果好,腹水消退快,腹水復(fù)發(fā)率低。臨床觀察表明應(yīng)用20%白蛋白100ml，靜滴(1ｈ內(nèi)輸完),連用6ｄ,可達(dá)到滿意的利尿效果。葉任高等主張,放腹水并每日輸注白蛋白40ｇ治療1周能獲得較好的近期療效。此外,晚近亦觀察到,大量放腹水的同時(shí)補(bǔ)充蛋白,可有效防止放腹水后的循環(huán)功能障礙。自發(fā)性腹膜炎患者以抗生素治療的同時(shí)應(yīng)用白蛋白者腎功能損害發(fā)生率明顯降低,均提示白蛋白輸注對(duì)預(yù)防肝腎綜合征有明顯作用。肝硬化腹水的診治進(jìn)展8.生長(zhǎng)激素：馮麗英研究認(rèn)為，肝硬化患者蛋白質(zhì)代謝障礙的根本原因是生長(zhǎng)激素抵抗。輸注外源性白蛋白,可抑制白蛋白基因表達(dá)和內(nèi)源性白蛋白合成,一旦停止應(yīng)用,血漿白蛋白濃度很快下降。而補(bǔ)充重組人生長(zhǎng)激素能糾正生長(zhǎng)激素抵抗,使胰島素樣生長(zhǎng)因子增高,改善肝功能,促進(jìn)肝臟蛋白質(zhì)的合成,腹水減少。目前常用的制劑為思增，每次2～4Ｕ皮下或肌肉注射,2～3次/周,連用8周。肝硬化腹水的診治進(jìn)展9.自身腹水濃縮回輸：即于2～3小時(shí)內(nèi)放腹水5000～10000ml,經(jīng)超濾器或透析機(jī)濃縮8～10倍,去除水分及尿素氮、肌酐等,保留蛋白成分,通過外周靜脈回輸給病人。此方法回收自體蛋白,提高血膠體滲透壓,糾正有效血容量不足。但該方法容易發(fā)生蛋白凝集、堵塞管腔、發(fā)熱、肝性昏迷、上消化道大出血、DIC、過敏性休克、嚴(yán)重低鉀血癥等副反應(yīng)。近年來臨床上開展了自身腹水超濾濃縮回輸腹腔治療頑固性腹水在一定程度上能克服上述缺陷,其適應(yīng)癥范圍擴(kuò)大,尤其在腹腔感染時(shí)亦可應(yīng)用,該方法是一種安全有效,適應(yīng)證廣,操作簡(jiǎn)便,易于推廣,可快速緩解腹脹癥狀的方法,對(duì)各種原因引起的頑固性腹水均可獲得滿意療效。肝硬化腹水的診治進(jìn)展10.大量放腹水：目前認(rèn)為,大量放腹水是治療肝硬化腹水快速、安全、有效的治療方法。20世紀(jì)80年代中期,有人證實(shí)在補(bǔ)充蛋白的情況下,對(duì)利尿劑耐藥的張力性腹水病人,每次放腹水4～6Ｌ是安全的,補(bǔ)液后補(bǔ)充白蛋白10ｇ/2Ｌ,可明顯緩解癥狀,提高病人生活質(zhì)量。此外,大量放腹水加白蛋白擴(kuò)容可使血漿心鈉素含量升高,血漿腎素活性、醛固酮濃度降低,兩者同時(shí)作用加強(qiáng)腎臟利鈉利尿及內(nèi)生肌酐清除率減輕了腹水,而對(duì)血漿電解質(zhì)、尿素氮并無影響。肝硬化腹水的診治進(jìn)展11.經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)：對(duì)于一部分不能耐受腹穿的患者,應(yīng)考慮TIPS，它是難治性腹水的有效治療方法,當(dāng)每月需要腹穿的次數(shù)大于3次時(shí),就應(yīng)考慮TIPS；對(duì)于腹穿無效或有禁忌癥者,也可考慮TIPS;大量肝性胸水患者也需考慮TIPS，其有效率可達(dá)70%。研究證實(shí),TIPS能促進(jìn)鈉排泄,改善腎功能,促進(jìn)腹水消退。遠(yuǎn)期能改善氮平衡,改善患者的生存質(zhì)量。TIPS易并發(fā)肝性腦病,其發(fā)生率約為30%；增加心臟前負(fù)荷,可能加重心臟病患者的心衰。由于流經(jīng)肝臟的血流量減少,肝功能可能出現(xiàn)惡化。TIPS的主要禁忌癥為肝性腦病、心功能不全、Child評(píng)分大于12分、年齡大于7