難治性ITP的中醫(yī)藥治療方案探索浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院徐麗萍2024.06.16目錄難

治

性

ITP

案

例難

治

性

ITP的

概

念難

治

性

ITP的

個(gè)

體

化

治

療中醫(yī)藥治療方案探索ITP的

診

治

指

南0

102040503

01

難治性ITP的概念免疫性血小板減少癥（ITP）自身免疫性疾病，

發(fā)病率約2-4/

10萬(wàn)，

表現(xiàn)為血小板計(jì)數(shù)<100x10^9/L和出血風(fēng)險(xiǎn)增加

。病因：

繼發(fā)性ITP和原發(fā)性ITP；繼發(fā)性：

自身免疫性疾病，

惡性腫瘤，

感染及藥物介導(dǎo)ITP（

DITP

）

。學(xué)校

lo

g

oITP

的

概

念0

1?傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)：

抗體介導(dǎo)的血小板損傷，

60-70%，

血小板特異性IgG

型自

身

抗

體

，

與

血

小

板

膜

表

面

糖

蛋白

GP

II

b

/IIIa和GP1b/IX/V結(jié)合

。不同類(lèi)型的抗體導(dǎo)致血小板減少的原因不同：

一部分在骨髓抑制了巨核細(xì)胞成熟，

一部分在外周促進(jìn)血小板凋亡

。?細(xì)胞毒性CD8+T對(duì)血小板和巨核細(xì)胞的直接殺傷也是近期發(fā)現(xiàn)的重要機(jī)制；?調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能異常

、Th1/Th2失衡：

ITP還存在潛在的免ITP的病理生理學(xué)至今仍不完全清楚學(xué)校

lo

g

oITP

的

發(fā)

生

機(jī)

制疫調(diào)節(jié)功能失常

。0

11

.侯明

,劉新光

.

臨床血液學(xué)雜志

,2021

,34(01):

1-4

.2

.

梅恒

,胡豫

.

臨床內(nèi)科雜志

,2021

,38(06):431-432

.ITP

的

診

治

流

程

圖學(xué)校

lo

g

o0

1·

嚴(yán)重的顱內(nèi)

內(nèi)臟出血是ITP最大的風(fēng)險(xiǎn)。.

高危因素:年齡

(兒童及高齡患者)男性合并用藥PLT<20X10Λ9/L初診3個(gè)月內(nèi)之前有皮膚或粘膜出血常見(jiàn)癥狀:

乏力和疲勞持續(xù)疲勞的相關(guān)原因:

·

基礎(chǔ)疾病的存在.

活動(dòng)限制.

藥物副作用·

年齡·

疾病認(rèn)知壓力·

植物神經(jīng)功能障礙

·

促炎細(xì)胞因子相關(guān)緩解的定義尚不明確:.

血小板計(jì)數(shù)保持在正常水平

(完全緩解)

;·

在無(wú)用藥情況下血小板計(jì)數(shù)持續(xù)升高至止血水平

(無(wú)治療部分緩解)?！?/p>

75%初治患者對(duì)糖皮質(zhì)激素有反應(yīng),但僅20-30%在停用后可獲持續(xù)緩解;·

激素的不良事件;

·

大部分成人ITP患

者需要二級(jí)及后續(xù)治療。目標(biāo)1：

預(yù)防

、阻止出血目標(biāo)3：

生活質(zhì)量改善目標(biāo)2：

誘導(dǎo)疾病緩解現(xiàn)狀學(xué)校

lo

g

oITP

的

治

療目

標(biāo)0

1對(duì)一線治療藥物

、二線治療藥

物中促血小板生成藥物及利妥

昔單抗均無(wú)效的患者，

即可診

斷為難治性ITP

。不推薦脾切除術(shù)ITP新藥的不斷發(fā)展《成人原發(fā)免疫性血小

板減少癥診斷與治療中

國(guó)指南（

2020年版）

》

傳統(tǒng)治療（激素

、丙球）無(wú)效；

脾切除術(shù)治療同樣無(wú)效；既往的定義1

.侯明

,劉新光

.

臨床血液學(xué)雜志

,2021

,34(01):

1-4

.2

.

梅恒

,胡豫

.

臨床內(nèi)科雜志

,2021

,38(06):431-432

.難

治

性

ITP

的

概

念學(xué)校

lo

g

o0

1

02

難治性ITP案例患者2.

老年ITP78歲女性，

體檢發(fā)現(xiàn)血小板減少12x

10

^9/

L，

診斷為ITP

。

既往有高

血壓，

糖尿病和骨質(zhì)疏松癥，

長(zhǎng)期服

用阿司匹林

。初始治療停用阿司匹林

，強(qiáng)的松

1mg/kg/天，

血小板計(jì)數(shù)在2

周后增加到62x

10

^9/

L

。

強(qiáng)的松逐漸減少5-

10毫克/周，

但

當(dāng)激素減量至10mg/天時(shí)，

血小板<20x

10

^9/

L，強(qiáng)的松被迫提升至30mg/天

。此時(shí)血糖波動(dòng)，

需要增加降糖藥物

。

12周后，仍需服用強(qiáng)的松20mg/天，

血小板計(jì)數(shù)為34x

10

^9/

L?；颊?.

年輕女性23歲女性，

全身皮膚粘膜出血，血小板計(jì)數(shù)為3x

10

^9/

L，

確

診

ITP，

采用

了地塞米松大劑量沖擊治療，

40mg/天*4天

，

d4血小板計(jì)數(shù)

開(kāi)始

回升，

d

14恢復(fù)正常，

但d25下降至1

1x

10

^9/

L，

第2周期的地塞

米松沖擊后，

血小板計(jì)數(shù)仍然

只有9x

10

^9/

L，

臨床表現(xiàn)為

皮膚瘀斑和月經(jīng)增多，

患者存

在焦慮，

并有妊娠的意愿。1

.

Ghanima

W

,

Gernsheimer

T

,

Kuter

DJ

.

B丨ood

.

2021

;137(20):2736-2744

.學(xué)校

lo

g

o難

治

性

ITP

案

例02

患者5.迫切尋求治療的ITP46歲男性，

飛行員，

因皮膚瘀點(diǎn)瘀斑就診，

發(fā)現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)為

12x

10

^9/

L

。

既往有橋本氏甲狀腺炎，

口服

甲狀腺素替代治療

。

3年前診斷

ITP，

經(jīng)強(qiáng)的松

1mg/kg/天治療后血小板恢

復(fù)正常，

隨后9個(gè)月激素逐步減量至停藥，

隨訪

中血小板計(jì)數(shù)正常

。

患者對(duì)

ITP復(fù)發(fā)表示擔(dān)心，因?yàn)闀?huì)失去商業(yè)飛行執(zhí)照。

患者3.69歲男性

ITP患者，

血小板計(jì)

數(shù)

10x

10

^9/

L，

全身性皮膚粘

膜出血，

反復(fù)鼻出血

。

既往有

房顫和高血壓，

長(zhǎng)期服用阿哌

沙班5mg

bid，

同時(shí)服用降壓

藥

。治療期間阿哌沙班停用，給予強(qiáng)的松60mg/天，

治療兩

周后，

血小板計(jì)數(shù)仍為10x

10

^9/

L，

但

出血癥狀改善。

患者4.39歲男性，

既往有

ITP病史3年，

有短暫激素用藥史，

血

小板計(jì)數(shù)未達(dá)到正常，

因血

糖升高停用激素，

后血小板

維持在25-38x

10

^9/

L

。

因

擇期脊柱手術(shù)，

術(shù)前評(píng)估時(shí)

發(fā)現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)27x

10

^9/

L，無(wú)明顯出血情況。1

.

Ghanima

W

,

Gernsheimer

T

,

Kuter

DJ

.

B丨ood

.

2021

;137(20):2736-2744

.學(xué)校

lo

g

o難

治

性

ITP

案

例需要擇期手術(shù)的ITP需要抗凝的ITP02

03

ITP的診治指南

傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)劑量激素治療：

強(qiáng)的松

1mg/kg/天2-4周，

隨后逐步減量

大劑量地塞米松沖擊治療：

0.6mg/kg/d*4天，

2-3周為一療程，

重復(fù)數(shù)個(gè)療程

有學(xué)者推薦40mg/d*4天，

每2周1次，

3個(gè)療程后，

低劑量激素維持，

可獲得更高有效率和緩解時(shí)間

。ITP的一線治療方案

糖皮質(zhì)類(lèi)固醇

丙種球蛋白臨床實(shí)踐中，

成人更傾向用糖皮質(zhì)激素，

兒童更傾向用丙種球蛋白

。限制激素的治療時(shí)間在6-8周，

一旦激素?zé)o反應(yīng)或依

賴(lài)，

則改用二線治療，

以

避免激素毒副作用

。成

人

ITP

治

療

的

選

擇學(xué)校

lo

g

o目前指南的強(qiáng)烈建議激素劑量選擇03學(xué)校

lo

g

o

促血小板生成藥物：

rhTPO,TPO-RA

利妥昔單抗

手術(shù)切脾

其他免疫抑制劑：環(huán)孢霉素

、硫唑嘌呤

、霉酚酸酯和西羅莫司，也嘗試用于治療難治性ITP

。雖然有研究表明在ITP不同亞群中(如ALPS所致頑固性ITP嘗試西羅莫司)可以選用某些免疫抑制劑，但由于患者樣本量太少，缺乏一致性研究。0

3成

人

ITP

治

療

的

選

擇

（二

線

治

療

方

案）

種類(lèi)：eltrombopag（艾曲泊帕），

romiplostim（羅米司亭），avatrombopag（阿凡波帕）

。

Avatrombopag（阿凡波帕）是一種新型TPO受體激動(dòng)劑，2019年6月適應(yīng)癥擴(kuò)展至ITP

。

總有效率為~75%，6個(gè)月維持有效率~65%

。

TPO-RA一般在2周內(nèi)起效；

10-30%的患者停用TPO-RA后仍可維持療效；

一種TPO-RA效果不佳時(shí)可嘗試更換品規(guī)。

TPO-RA安全性良好，未證實(shí)有致癌和骨髓纖維化風(fēng)險(xiǎn)，但是需要注意增加血管栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。0

3二

線

治

療

方

案

—

—T

PO

-

RAs1.JurczakW

,

Chojnowski

K

,

Mayer

J

,

et

a丨.

Br

J

Haemato丨.2018Nov;183(3):479-490.學(xué)校

lo

g

oSyk抑制劑fostamati

nib（福坦替尼）近期獲FDA批準(zhǔn)的治療ITP口服制劑

。

總體療效（12周至少一次血小板計(jì)數(shù)≥50x10^9/L）43%

（對(duì)比安慰劑組14%）

；

副作用主要集中于胃腸道反應(yīng)（腹瀉29%，

惡心19%）和高血壓（

20%）

。利妥昔單抗

初始應(yīng)答率60%，

6-12個(gè)月的持久應(yīng)答率為~40%，

5年應(yīng)答率為20-30%

。

<40歲的女性長(zhǎng)期緩解率更高（

72個(gè)月

，47%vs25%）

。

復(fù)發(fā)可再?lài)L試，

但后續(xù)療效維持時(shí)間不會(huì)超過(guò)前次

。

總體耐受性良好，

是一種安全的治療方案，

需要注意：

1.輸液反應(yīng)；

2.有短暫低丙種球蛋白血癥；

3.

乙肝病毒激活；

4.治療后6個(gè)月疫苗接種無(wú)應(yīng)答

。0

3二

線

治

療

方

案學(xué)校

lo

g

o

治療經(jīng)典的ITP二線治療手段，

PARC-ITP數(shù)據(jù)顯示：兒童有效率為54%，成人有效率為70%

。

需要注意的是，

某些ITP患者切脾手術(shù)需要慎重，例如，繼發(fā)ALPS的患者對(duì)切脾反應(yīng)差，

同時(shí)切脾術(shù)后感染相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)增高

。因此，

合并有Evans綜合征（有

50%患者有潛在ALPS)以及其它免疫缺陷癥的ITP患

者，

脾切除只能作為最后的手段

。

建議在疾病早期階段（初診后24月）避免采用脾切術(shù)

。0

3二

線

治

療

方

案

—

—

外

科

切

脾

術(shù)學(xué)校

lo

g

oITP

二

線

藥

物

匯

總

表學(xué)校

lo

g

o03罕見(jiàn)

04

難治性ITP的個(gè)體化治療患者1.年輕有妊娠需求女性ITP血小板計(jì)數(shù)<20x10^9/L時(shí)，

出血風(fēng)險(xiǎn)增加，

同時(shí)患者有月經(jīng)量增多，

需要介入治療

。可以選擇TPO-RAs，

利妥昔單抗和Fostamati

nib

。考慮患者年齡和妊娠的需求，

可以首先應(yīng)用TPO-RAs，

如果效果仍不佳，

予以利妥昔單抗

。

也有建議認(rèn)為在利妥昔單抗使用后12月后妊娠更加安全

?；颊呓?jīng)過(guò)綜合考慮，

選擇了利妥昔單抗治療并取得良好應(yīng)答

。難

治

性

ITP

的

個(gè)

體

化

治

療1

.

Ghanima

W

,

Gernsheimer

T

,

Kuter

DJ

.

B丨ood

.

2021

;137(20):2736-2744

.學(xué)校

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g

o04患者2.

老年（高血壓

、糖尿病

、長(zhǎng)期服用阿司匹林）

ITP患者已經(jīng)長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用激素，

同時(shí)出現(xiàn)激素依賴(lài)，

血糖不穩(wěn)定，

需要逐漸減少激素用量，

同時(shí)加用其

它治療

。由于高齡及合并癥，

患者有較高的出血風(fēng)險(xiǎn)，

血小板計(jì)數(shù)應(yīng)該維持在30x10^9/L以上

。根據(jù)持久緩解率中進(jìn)行選擇

，TPO-RA（約65%）

優(yōu)于利妥昔單抗（約40%）

和福坦替尼（18%）

。需要考慮TPO-RA可能增加的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)

。

患者選擇了TPO-RA,Avatrombopag

40mg

qd劑量，

隨后血小板在5.9萬(wàn)到8.8萬(wàn)之間波動(dòng)

。如果后續(xù)Avatrombopag效果不佳，

還可以嘗試其它品規(guī)的TPO-RAs，

也可以TPO-RA聯(lián)合低劑量激素（如強(qiáng)的松

5mg/天）

以提升療效

。在TPO-RAs穩(wěn)定6-12個(gè)月后，

可以嘗試逐步減少TPO-RA的劑量，

大部分患者會(huì)保持血小板計(jì)數(shù)在安全范圍，

從而降低經(jīng)濟(jì)成本和潛在毒性

。難

治

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;137(20):2736-2744

.學(xué)校

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o04患者3.復(fù)雜ITP患者的抗凝治療ITP的抗凝治療是一個(gè)挑戰(zhàn)，

目前還沒(méi)有證據(jù)表明抗凝治療的血小板計(jì)數(shù)安全閾值，

普遍認(rèn)為

>50x10^9/L可能相對(duì)安全，

但同時(shí)需要結(jié)合患者潛在的合并癥及出血風(fēng)險(xiǎn)

。由于患者初始治療對(duì)糖皮質(zhì)激素?zé)o反應(yīng)，

首先應(yīng)該排查血小板減少的繼發(fā)原因，

骨髓的詳細(xì)檢查以排除骨髓增生異常綜合征

。

患者在短期內(nèi)可以嘗試IV

IG，

隨后，

為了快速提升血小板計(jì)數(shù)，

TPO-RA是合適的選擇

。難

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;137(20):2736-2744

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o04患者4.

需要擇期手術(shù)的ITP血小板計(jì)數(shù)>30x10^9/L（相對(duì)年輕

、健康

、無(wú)基礎(chǔ)疾?。?/p>

出血風(fēng)險(xiǎn)非常低，

“觀察和等待

”是合

適的

。限期的神經(jīng)外科手術(shù)需要血小板>100x10^9/L，

單純的血小板輸注并不可靠，

IV

IG可快速增加血

小板計(jì)數(shù)，

糖皮質(zhì)激素不作為選擇，

因?yàn)闀?huì)導(dǎo)致創(chuàng)面愈合延遲及術(shù)后感染高發(fā)

。有研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前TPO-RAs也可以快速提升血小板，

一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)Romip

lostim治療14天內(nèi)有79%的患者可以將血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常（

>100x10^9/L

）

。

此患者選擇了Romip

lostim,

3

μg/kg

/周，

治療后的17天時(shí)接受手術(shù)，

當(dāng)時(shí)plt

175x10^9/L

。手術(shù)非常順利，

術(shù)后3周血小板重新降至37x10^9/L

。難

治

性

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;137(20):2736-2744

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o04患者5.

尋求快速且“根治性

”療效的ITP

患者想尋求一種可以立竿見(jiàn)影的治療效果，

從既往研究分析，

脾切除術(shù)的緩解率為70%，

患者

也拒絕長(zhǎng)期服藥，

因此選擇了切脾手術(shù)

。術(shù)前可以橋接TPO-RA以提升血小板，

患者應(yīng)用了Romip

lostim，

術(shù)前血小板升至正常，

隨后接受

了脾臟切除術(shù)

。有研究報(bào)道脾切除術(shù)后門(mén)靜脈和脾靜脈血栓發(fā)生率有74%，

因此需要對(duì)術(shù)后做短期血栓預(yù)防

。

遺憾的是，

切脾4個(gè)月后患者血小板再次降至12x10^9/L，

隨后接受Avatrombopag治療，

應(yīng)答良好

。難

治

性

ITP

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治

療1

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Ghanima

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;137(20):2736-2744

.學(xué)校

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o04案例5帶來(lái)的提示：

20-30%患者切脾無(wú)效，

目前沒(méi)有可靠的預(yù)測(cè)判定指標(biāo)

。年齡（

<50-60歲）

且既往治療次數(shù)有限（

<1）可能有較高的應(yīng)答率；

脾切除術(shù)的高反應(yīng)率和緩解率是基于以往的研究，

當(dāng)時(shí)脾切除術(shù)通常是在激素?zé)o效后立即進(jìn)行，

因此應(yīng)答率也較高，

現(xiàn)階段的真實(shí)世界研究可能低于此概率；

腹腔鏡脾切除術(shù)的安全血小板數(shù)值未確定，建議在>50x10^9/L進(jìn)行。0

4難

治

性

ITP

的

個(gè)

體

化

治

療學(xué)校

lo

g

o學(xué)校

lo

g

o

西醫(yī)

診

療

思

路

05

中醫(yī)藥治療方案《景岳全書(shū)》“凡治血證，須知其要，而血?jiǎng)又?，惟火惟氣?/p>

。故察火者，但察其有火無(wú)火

,

察氣者

，

但察其氣虛氣實(shí)

。知此四者而得其所以，則治血之法無(wú)余義矣

?！备爬ǘ?/p>

,

血證的治療可分為治火

、治氣

、治血三個(gè)原則

。治火可分清熱瀉火、滋陰降火;治氣可分清氣降氣

、補(bǔ)氣益氣;止血宜涼血止血

、收斂止血

?！堆C論》“

惟以止血為第一要法……故以消

瘀

為

第

二

法……故以寧血為第三法……故又以補(bǔ)虛為收功之法。

四者乃通治血證之大綱

。

”常見(jiàn)辨證分型

陰虛火旺—六味地黃丸加減

氣不攝血—?dú)w脾湯加減

血熱妄行—犀角地黃湯加減學(xué)校

lo

g

o中醫(yī)辨證論治05治

血

當(dāng)以

“

祛風(fēng)

”為

先《

素

問(wèn)·風(fēng)論

》：

“風(fēng)者百

病之長(zhǎng)也，

至其變化乃為

他病也

”。

防風(fēng)、

地膚子、

蒼耳子

血府逐瘀湯；

失笑散；

仙鶴草、

紫草、

茜草、

水

牛角、

連翹、

三七、

丹皮、

丹參、

赤芍

…

…03歸脾湯加減：

黨參、

白術(shù)、茯苓、

當(dāng)歸、

地黃、

赤芍、丹皮、

阿膠、

仙鶴草、

甘

草、

白茅根治

血

當(dāng)

從

“

活

血、

02解毒

”入手中醫(yī)辨證論治

（后世醫(yī)家獨(dú)到且有效見(jiàn)解）學(xué)校

lo

g

o治血當(dāng)

“

健脾、

補(bǔ)氣

”0105參血膠囊：ZJ20100066

院內(nèi)制劑。

成分：

人參葉。

功效：

益氣生血，

用于氣虛引起的白細(xì)胞、血小板減少。中醫(yī)辨證論治

（有效的中成藥）學(xué)校

lo

g

o05主治功能

清熱解毒，

涼血止血，

散瘀消斑。

用于原發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)。

癥見(jiàn)：

全身瘀點(diǎn)或瘀斑，

發(fā)熱煩渴，

小便短赤，

大便秘結(jié)，

或見(jiàn)鼻衄，

齒衄，

舌紅苔黃，

脈滑數(shù)或弦數(shù)。中醫(yī)辨證論治

（有效的中成藥）學(xué)校

lo

g

o1.DingMY

,

Li

B

,

Yang

M

,

et

a丨.PLoS

One.

2022;17(9):e0275122.05A

meta-analysis：

糖皮質(zhì)激素聯(lián)合升血小板膠囊

提高有效率，

減少?gòu)?fù)發(fā)率，

提高血小板的數(shù)量和縮短血小板的恢復(fù)時(shí)間；

并具有良好的安全性。中醫(yī)辨證論治

（有效的中成藥）學(xué)校

lo

g

o1.DingMY

,

Li

B

,

Yang

M

,

et

a丨.PLoS

One.

2022;17(9):e0275122.05“惟以止血為第一要法……故以消瘀為第二法……故以寧血為第三法……故又以補(bǔ)虛為收功之法

。四者乃通治血證之大綱

。

”中醫(yī)辨證論治

（協(xié)定方）學(xué)校

lo

g

o1.

XuL,SongX,Zhang

Y,et

a丨.

Phytomedicine.2022;

106:

154413.050

5有

效中

成

藥

—

—

紫

茜

仙

升

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方

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作

用

機(jī)

制學(xué)校

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