原發(fā)性肝細(xì)胞癌后線規(guī)范化用藥專家共識2026原發(fā)性肝癌是我國高發(fā)病率、高病死率的惡性腫瘤［1-2］，其中肝細(xì)胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）占原發(fā)性肝癌的75%～85%。近年來，隨著腫瘤免疫治療藥物的突破性進(jìn)展，靶向藥物聯(lián)合免疫檢查點抑制劑（immunecheckpointinhibitors，ICIs）治療成為絕大多數(shù)HCC患者一線治療的優(yōu)選推薦方案［3-6］，其后的二線治療也面臨著新的變革。當(dāng)前已上市的二線治療藥物如瑞戈非尼、阿帕替尼、帕博利珠單抗等，適應(yīng)證均基于一線索拉非尼或系統(tǒng)化療失敗后與安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究數(shù)據(jù)，在實際應(yīng)用中存在一定局限［7］。此外，由于耐藥/進(jìn)展判斷標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一，何時及如何更換治療方案仍不確定；對肝癌進(jìn)展模式的理解與應(yīng)對不一致，增加后續(xù)治療的復(fù)雜性，難以實現(xiàn)精細(xì)化管理；多線治療方案混用現(xiàn)象較為常見，缺乏系統(tǒng)規(guī)劃和指導(dǎo)。因此，制定一部基于循證醫(yī)學(xué)的肝癌后線抗腫瘤藥物規(guī)范化治療共識具有緊迫的現(xiàn)實意義。共識編撰委員會組織相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜?，梳理現(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，結(jié)合臨床診療經(jīng)驗，歷經(jīng)多次討論和修改，編寫《原發(fā)性肝癌后線規(guī)范化用藥中國專家共識》（以下簡稱為本共識）。本共識旨在為臨床醫(yī)師面對一線治療進(jìn)展問題時，提供科學(xué)且系統(tǒng)的指導(dǎo)建議，促進(jìn)治療方案的標(biāo)準(zhǔn)化，并最終提高患者的生存率和生活質(zhì)量。同時也期望本共識的推廣應(yīng)用能夠為規(guī)范我國肝癌診療的臨床路徑、保障醫(yī)療質(zhì)量和醫(yī)療安全、優(yōu)化醫(yī)療資源發(fā)揮積極的推動作用。本共識參考國家衛(wèi)生健康委員會《原發(fā)性肝癌診療指南（2024年版）》［7］，采用GRADE（GradingofRecommendati-ons，Assessment，DevelopmentandEvaluation）證據(jù)評價和推薦分級系統(tǒng)，分為5類證據(jù)（1～5級）。針對臨床實踐中經(jīng)常遇到并急需解決的問題，在現(xiàn)有臨床研究證據(jù)不足的情況下，采用德爾菲法獲得專家共識的強(qiáng)度以確定推薦意見［8］。本共識使用德爾菲法的過程如下：（1）總結(jié)共識草案中缺乏臨床證據(jù)的問題。（2）建立專家小組。（3）在第一輪討論中，確定有爭議的問題。（4）在第二輪討論中，審查總結(jié)的問題，并開始形成共識；前兩輪討論通過定性分析為后續(xù)討論提供基礎(chǔ)，并通過開放式問題或李克特量表（Likertscale）澄清問題。（5）在第三輪討論中，要求專家組在此輪討論后重新審視或?qū)彶榕袛啵纬晒沧R。（6）在第四輪討論中（根據(jù)前三輪討論的結(jié)果，確定是否在第四輪討論該問題），要求專家組對前一輪討論的反對意見做出最終判斷，并說明理由。（7）得出最終結(jié)論，利用標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)計分析工具進(jìn)行分析，并對共識結(jié)果進(jìn)行總結(jié)。有效性受回答率的影響，同意程度應(yīng)≥75%才能形成共識結(jié)論［9］。此外，本共識還以選擇題的形式對專家對臨床實踐的偏好進(jìn)行了補(bǔ)充研究。一、一線治療進(jìn)展的界定及換藥時機(jī)1.耐藥的定義與機(jī)制：在抗HCC藥物系統(tǒng)治療中，耐藥是腫瘤進(jìn)展的根本原因，可分為原發(fā)性耐藥和繼發(fā)性耐藥。原發(fā)性耐藥是指腫瘤細(xì)胞自始至終對治療藥物無反應(yīng)，主要與腫瘤細(xì)胞的內(nèi)在特性相關(guān)，包括基因突變與表達(dá)異常、信號通路異常激活以及腫瘤免疫原性降低等［10-13］。針對原發(fā)性耐藥，目前臨床主要采取聯(lián)用不同機(jī)制類型藥物或換用具有不同作用機(jī)制藥物的策略［14］。繼發(fā)性耐藥則是指腫瘤在初始治療有效后，隨時間推移出現(xiàn)復(fù)發(fā)或疾病進(jìn)展的情況。繼發(fā)性耐藥的發(fā)生往往與腫瘤微環(huán)境（tumourmicroenvironment，TME）的動態(tài)改變、信號通路交互作用等密切相關(guān)［10-13］。以抗血管生成治療為例，靶向治療藥物通過調(diào)節(jié)信號通路和血管生成抵御TME介導(dǎo)的腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移。適當(dāng)?shù)目寡苌勺饔每筛纳芓ME中的藥物灌注、酸中毒、缺氧等問題，但高劑量或強(qiáng)效的抗血管生成治療會使腫瘤血管過度修剪，從而導(dǎo)致腫瘤灌注不足，最終導(dǎo)致繼發(fā)性耐藥［14-17］。信號通路交互作用是導(dǎo)致酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine

kinaseinhibitors，TKIs）繼發(fā)性耐藥的重要原因之一。研究表明，侖伐替尼對成纖維生長因子受體（fibroblastgrowth

factorreceptor，F(xiàn)GFR）的抑制會導(dǎo)致表皮生長因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）-p21蛋白激活激酶2（p21activatedkinase2，PAK2）-細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellularregulatedproteinkinases，ERK）1/2和EGFR-PAK2-ERK5通路反饋性激活，從而限制了侖伐替尼對HCC的療效［18］。此外，EGFR和血管內(nèi)皮生長因子受體通路之間具有共同的下游信號傳導(dǎo)通路，EGFR激活可驅(qū)動缺氧誘導(dǎo)因子-1α上調(diào)，從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長因子（vascular

endothelialgrowthfactor，VEGF）基因表達(dá)［19］。靶向藥物治療后殘留的異質(zhì)性癌細(xì)胞群會進(jìn)入一種可逆的緩慢增殖狀態(tài)，成為慢循環(huán)耐藥細(xì)胞，此時繼續(xù)延長相同靶向藥物的治療時間可能導(dǎo)致永久性耐藥［20］。因此，當(dāng)靶向治療耐藥時，可考慮換用另一種多靶點、適度抗血管生成、深度阻斷信號通路間交互作用的藥物。TME的動態(tài)抑制性變化是免疫治療繼發(fā)性耐藥的重要原因［21］。例如，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated

macrophages，TAM）通過多種方式與TME中各種細(xì)胞群進(jìn)行交互作用［22］，HCC衍生的巨噬細(xì)胞集落刺激因子1將巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為M2表型，以驅(qū)動免疫逃逸和程序性死亡受體-1（programmedcelldeathprotein1，PD-1）耐受等［23］。由于ICIs（多指PD-1/PD-L1抑制劑）之間存在靶點同質(zhì)性，僅更換ICIs難以持續(xù)獲益［24-25］。因此，靶向聯(lián)合免疫治療耐藥后可考慮在ICIs不變或更換ICIs的同時，使用能重塑腫瘤免疫微環(huán)境，且與免疫治療協(xié)同增效的靶向藥物。準(zhǔn)確區(qū)分不同的耐藥類型，除了有利于基于耐藥機(jī)制匹配后續(xù)治療策略外，對于患者生存預(yù)后的預(yù)測也有重要價值。既往研究顯示，靶向或免疫治療原發(fā)性耐藥的患者總生存期（overallsurvival，OS）明顯短于繼發(fā)性耐藥患者［26-28］。然而，當(dāng)前不同研究所使用的耐藥類型的定義存在差異，臨床上對治療耐藥性的界定亦缺乏一致性。原發(fā)性耐藥在于患者在接受足夠劑量的藥物暴露后，未從治療中獲得客觀緩解或疾病穩(wěn)定時間延長等臨床獲益。參考癌癥免疫治療學(xué)會的共識定義，ICIs單藥治療的原發(fā)性耐藥可被定義為藥物暴露超過6周，但最佳反應(yīng)為疾病進(jìn)展或疾病穩(wěn)定持續(xù)<6個月后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，繼發(fā)性耐藥則為藥物暴露超過6個月，最佳反應(yīng)為完全緩解、部分緩解或疾病穩(wěn)定>6個月后出現(xiàn)疾病進(jìn)展；ICIs聯(lián)合治療的原發(fā)性耐藥為至少接受2個療程聯(lián)合治療（6～12周，取決于給藥方案），最佳反應(yīng)為疾病進(jìn)展或疾病穩(wěn)定時間<6個月。如果患者臨床情況穩(wěn)定，需要在出現(xiàn)疾病進(jìn)展的初始證據(jù)后4周或更長時間進(jìn)行確認(rèn)性掃描以排除假性進(jìn)展［29-30］。靶向藥物在半衰期和用藥方案上與ICIs存在差異，結(jié)合既往研究與臨床經(jīng)驗，建議將“連續(xù)用藥后3個月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者”定義為原發(fā)性耐藥，“持續(xù)用藥3個月以上但未在3個月內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)展的患者”后續(xù)若出現(xiàn)進(jìn)展則為繼發(fā)性耐藥［26-27］。推薦意見1：肝癌系統(tǒng)治療進(jìn)展可由原發(fā)性耐藥和繼發(fā)性耐藥所致。原發(fā)性耐藥指系統(tǒng)治療過程中未見腫瘤退縮至腫瘤進(jìn)展，繼發(fā)性耐藥指系統(tǒng)治療過程中腫瘤退縮或長期穩(wěn)定（靶向治療3個月、免疫治療6個月）后出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展。原發(fā)性耐藥定義：靶向治療3個月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展；免疫單藥或免疫聯(lián)合治療最佳反應(yīng)為疾病進(jìn)展或疾病穩(wěn)定時間<6個月（專家共識度93.16%）。2.耐藥后進(jìn)展評估與進(jìn)展模式判定：在HCC系統(tǒng)治療過程中，除了區(qū)分不同耐藥類型，評估耐藥后的進(jìn)展模式對于指導(dǎo)臨床決策和改善患者預(yù)后亦至關(guān)重要。已有證據(jù)表明，不同進(jìn)展模式下患者的生存預(yù)后及局部治療獲益存在一定差異，可作為耐藥進(jìn)展后治療方式選取的參考指征。進(jìn)展模式的判斷需結(jié)合影像學(xué)檢查、血清標(biāo)志物及臨床癥狀進(jìn)行綜合評估。（1）耐藥后進(jìn)展評估：局部治療如經(jīng)動脈化療栓塞（transcatheterarterialchemoembolization，TACE）或放射治療推薦使用改良實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（modified

ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors，mRECIST）和/或歐洲肝病學(xué)會（EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver，EASL）標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評價，系統(tǒng)治療則推薦使用實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors，RECIST）1.1。對于接受免疫/靶向系統(tǒng)治療的患者，mRECIST亦為適用的評估標(biāo)準(zhǔn)。已有研究顯示，mRECIST對HCC免疫/分子靶向治療應(yīng)答者與無應(yīng)答者具有較RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)更準(zhǔn)確的區(qū)分能力，且應(yīng)答者的生存預(yù)后顯著優(yōu)于無應(yīng)答者。然而，mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評估方法包括測量最長活性腫瘤直徑以衡量治療反應(yīng)。對于部分內(nèi)部壞死的病灶，活性腫瘤最大徑的準(zhǔn)確測量存在一定挑戰(zhàn)，且假性進(jìn)展等特殊治療反應(yīng)可能會對評估造成干擾［31-33］。因此，推薦在靶向聯(lián)合免疫治療后，優(yōu)先采用mRECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評價，若存在假性進(jìn)展的可能，需綜合實體瘤免疫治療療效評價標(biāo)準(zhǔn)（iRECIST）［7］評估，以確保對治療反應(yīng)的準(zhǔn)確判斷。推薦意見2：靶向聯(lián)合免疫治療后，優(yōu)先采用RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評價。如果存在假性進(jìn)展的可能性，需結(jié)合iRECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行綜合評估，以確保對治療反應(yīng)的準(zhǔn)確判斷（專家共識度95.83%）。（2）耐藥后進(jìn)展模式判定：對于耐藥后進(jìn)展模式，Bruix等［34］在靶向治療時代提出TKIs治療后可能出現(xiàn)肝內(nèi)進(jìn)展、肝外進(jìn)展、肝內(nèi)新病灶以及肝外新病灶。隨著局部介入治療的發(fā)展，類似分類也被提出，分為靶病灶進(jìn)展、非靶病灶進(jìn)展、肝內(nèi)新病灶以及肝外新病灶［35］。近來，國內(nèi)學(xué)者提出了中國肝癌分期（ChinaLiverCancerStaging，CNLC）［36］，將接受靶免治療患者的進(jìn)展模式分為p-Ⅱb（肝內(nèi)進(jìn)展）、p-Ⅲ（a新發(fā)的血管侵犯）、p-Ⅲb（肝外進(jìn)展和/或新病灶）以及p-Ⅲ（c肝內(nèi)外同時進(jìn)展）。不同進(jìn)展模式對應(yīng)的進(jìn)展后OS存在差異，具體表現(xiàn)為p-Ⅱb＞p-Ⅲb＞p-Ⅲc＞p-Ⅲa。因此，進(jìn)展模式的區(qū)分對于提示后續(xù)治療的價值和可能性以及判斷HCC患者進(jìn)展后生存具有重要意義。從治療手段的角度，不同進(jìn)展模式所適宜的治療方式的差異，或是影響生存結(jié)局的重要因素。例如，部分p-Ⅱb或p-Ⅲb的患者可在原方案基礎(chǔ)上聯(lián)合局部治療，如TACE、肝動脈灌注化療（hepaticarteryinfusionchemotherapy，HAIC）或放射治療等，從而為新發(fā)/進(jìn)展異質(zhì)性病灶的消除提供可能，而p-Ⅲc或p-Ⅲa患者局部治療的應(yīng)用相對更受限［13］?，F(xiàn)階段，盡管國內(nèi)外對HCC進(jìn)展模式的探索日益加強(qiáng)，但在概念理解的深入性和實踐指導(dǎo)性方面仍有待提升。傳統(tǒng)的進(jìn)展模式分類在生存預(yù)后層面的意義相對明確。然而，對于腫瘤進(jìn)展的負(fù)擔(dān)，當(dāng)前分類尚無法做出有效提示。因此，進(jìn)展后選擇提供局部治療還是更換系統(tǒng)治療，仍有待更明確的指征參考。既往研究發(fā)現(xiàn)，對于接受ICIs為基礎(chǔ)的免疫療法并獲得持久應(yīng)答的晚期HCC患者，采用局部治療處理進(jìn)展與延長OS相關(guān)，且該關(guān)聯(lián)僅在寡進(jìn)展患者中顯著［37］。一項在接受不同系統(tǒng)治療的寡進(jìn)展患者中開展的研究表明，維持一線系統(tǒng)治療并聯(lián)合放射治療相比于切換至二線治療（無論是否聯(lián)合放射治療）能帶來更好的無進(jìn)展生存（progression-freesurvival，PFS）［38］。另有研究亦表明［39］，對于接受ICIs治療出現(xiàn)寡進(jìn)展的患者，放射治療可能帶來PFS獲益并延長ICIs的治療持續(xù)時間。類似的探索放射治療對延遲寡進(jìn)展HCC患者二線治療的有效性和安全性的前瞻性多中心Ⅱ期研究仍在進(jìn)行中［40］。需要注意的是，對于HCC中寡進(jìn)展的定義，當(dāng)前不同研究尚未實現(xiàn)統(tǒng)一。參考現(xiàn)有數(shù)據(jù)，建議將整體疾病穩(wěn)定或緩解，所有器官出現(xiàn)新發(fā)或進(jìn)展的經(jīng)影像學(xué)證實的病灶不多于5個且受累器官不超過3個定義為寡進(jìn)展［41］。綜合現(xiàn)有研究和臨床經(jīng)驗，對寡進(jìn)展病灶添加局部治療是一種相對合理的處理方案。未來應(yīng)更聚焦于能區(qū)分局部治療獲益的寡進(jìn)展閾值的界定，以增強(qiáng)對寡進(jìn)展和非寡進(jìn)展患者治療決策的指導(dǎo)，在兼顧患者生活質(zhì)量和生存獲益的情況下匹配合理的治療強(qiáng)度。推薦意見3：通過影像學(xué)檢查、血清標(biāo)志物和臨床表現(xiàn)綜合評估，準(zhǔn)確區(qū)分進(jìn)展模式，為治療決策提供依據(jù)。寡進(jìn)展定義為整體疾病穩(wěn)定或緩解，所有器官出現(xiàn)新發(fā)或進(jìn)展的經(jīng)影像學(xué)證實的病灶不多于5個且受累器官不超過3個（專家共識度98.61%）。（3）治療方案調(diào)整時機(jī)及原則：由于中晚期肝癌惡性程度高、異質(zhì)性強(qiáng)，臨床實踐中40%左右的患者會出現(xiàn)腫瘤快速增長（指腫瘤體積倍增時間＜90d）［42-44］。這些患者的病死風(fēng)險更高，生存預(yù)后更差［45-46］。此外，影像學(xué)上觀察到的腫瘤進(jìn)展實際上反映了腫瘤微環(huán)境已經(jīng)對治療產(chǎn)生了一段時間的“抵抗”。因此，在系統(tǒng)治療過程中，密切監(jiān)測病情進(jìn)展并準(zhǔn)確把握方案調(diào)整時機(jī)對于提高患者的生存預(yù)后至關(guān)重要。對于治療方案調(diào)整時機(jī)，主要有以下考量：（1）定期進(jìn)行影像學(xué)檢查（每6～8周進(jìn)行1次）評估治療效果，若出現(xiàn)新發(fā)病灶或原發(fā)病灶增大，需考慮調(diào)整治療方案，避免腫瘤進(jìn)一步惡化。（2）定期監(jiān)測生物標(biāo)志物如甲胎蛋白（alphafetoprotein，AFP）的水平變化［47］。有研究顯示［48］，AFP水平升高≥20%與疾病進(jìn)展顯著相關(guān)。值得注意的是，對于AFP≥20ng/mL的HCC患者，AFP聯(lián)合影像學(xué)檢查（即alpha-RECIST）可能更有助于識別患者的生存獲益和疾病進(jìn)展［49］。（3）密切關(guān)注藥物治療不良反應(yīng)，如果患者出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)且影響生活質(zhì)量，即使沒有明確的疾病進(jìn)展證據(jù)，也應(yīng)考慮調(diào)整或更換治療方案。此外，與患者及其家屬充分溝通，了解其治療意愿并提供心理支持，是提高治療依從性、達(dá)成方案調(diào)整的額外保障。在明確方案調(diào)整時機(jī)的背景下，應(yīng)根據(jù)不同的進(jìn)展模式選擇合適的治療方案。對于寡進(jìn)展病灶，優(yōu)先考慮聯(lián)合局部治療如TACE、體部立體定向放射治療［50］、125Ⅰ放射性粒子植入、射頻消融或微波消融等，并維持原系統(tǒng)治療方案。隨后每6～8周復(fù)查影像學(xué)，密切監(jiān)測病情變化，若3個月內(nèi)再次出現(xiàn)進(jìn)展，則應(yīng)更換系統(tǒng)治療方案。若為非寡進(jìn)展病灶，則建議停用原系統(tǒng)治療方案，切換后線系統(tǒng)治療方案或參與臨床試驗以探索新的治療選擇。對于不可測量病灶，若進(jìn)展部位包括腹膜、癌性腹水/胸水、門靜脈癌栓等，應(yīng)立即更換系統(tǒng)治療方案；若進(jìn)展部位為門靜脈癌栓、骨，需同時予以加強(qiáng)局部治療，例如針對門靜脈癌栓放射治療或肝動脈灌注化療，針對骨轉(zhuǎn)移部位外科手術(shù)治療或放射治療。此外，針對癥狀性轉(zhuǎn)移灶（如骨、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移引起的疼痛），可以采用局部放射治療或使用骨改良藥物緩解癥狀。推薦意見4：確定換藥時機(jī)需綜合多方面因素，且患者需規(guī)范完成影像學(xué)檢查（每6～8周進(jìn)行1次）。對于原發(fā)性耐藥患者，需在達(dá)到腫瘤評估進(jìn)展后及時更換系統(tǒng)治療方案；對于繼發(fā)性耐藥的患者，建議根據(jù)進(jìn)展模式對肝癌患者實行精細(xì)化管理。對于寡進(jìn)展患者，建議采用局部治療聯(lián)合現(xiàn)有系統(tǒng)治療，若3個月內(nèi)再次出現(xiàn)進(jìn)展，則應(yīng)更換系統(tǒng)治療方案；對于非寡進(jìn)展患者，建議切換至后線治療方案或入組臨床試驗（專家共識度98.61%）。推薦意見5：若患者出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，即便無明確病情進(jìn)展，也應(yīng)根據(jù)通用不良事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）分級調(diào)整或停用藥物，并根據(jù)后續(xù)恢復(fù)及發(fā)作情況評估繼續(xù)或調(diào)整系統(tǒng)治療方案（專家共識度97.22%）。推薦意見6：對于腹膜轉(zhuǎn)移、癌性腹水/胸水、腸系膜/下腔靜脈癌栓等出現(xiàn)復(fù)發(fā)/進(jìn)展時，按照非寡進(jìn)展原則予以更換系統(tǒng)治療方案（專家共識度95.83%）。推薦意見7：腫瘤進(jìn)展后需基于具體耐藥種類及機(jī)制實施精準(zhǔn)干預(yù)，推薦選用靶點更豐富、療效更強(qiáng)的藥物，同時也可考慮換用或聯(lián)合應(yīng)用不同作用機(jī)制的藥物。靶向治療耐藥時，繼續(xù)使用原藥物可能導(dǎo)致永久性耐藥。建議換用另一種多靶點、適度抗血管生成、深度阻斷通路間交互作用的靶向藥物或化學(xué)治療藥物。免疫治療耐藥時，僅更換ICIs效果有限。建議在維持或更換ICIs的同時，換用能夠逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫抑制性微環(huán)境（例如解除M2型免疫抑制等），且與免疫治療協(xié)同增效的靶向及化學(xué)治療藥物（專家共識度98.61%）。對于治療后進(jìn)展的肝細(xì)胞癌患者，必要時可以再次行肝穿刺活組織檢查及基因測序，根據(jù)病理分型、蛋白及基因水平的標(biāo)志物表達(dá)情況制定后線個體化治療方案，或者推薦參加臨床試驗（專家共識度95.83%）。二、二線治療目前已經(jīng)上市的二線治療藥物包括瑞戈非尼、阿帕替尼、卡瑞利珠單抗、帕博利珠單抗等（表1）［51-57］。1.TKIs治療失敗后二線治療（1）索拉非尼治療失敗后：索拉非尼為首個上市肝癌適應(yīng)證的治療藥物，臨床應(yīng)用歷史較長。由于索拉非尼上市后近10年未曾有新的一線藥物上市，現(xiàn)階段二線治療藥物適應(yīng)證上市的關(guān)鍵性研究通常以索拉非尼治療失敗的患者為對象［7］。這些藥物在不同的臨床試驗中均顯示出了不同程度的療效和安全性，為索拉非尼治療失敗后的患者提供了多樣化的治療選擇。然而，目前仍缺乏直接的比較研究，難以確定最佳治療方案。一項納入16項隨機(jī)對照試驗（randomized

controlledtrial，RCT）的網(wǎng)狀薈萃分析提示［58］，與安慰劑相比，瑞戈非尼對于出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展的患者提供了OS獲益，其次是卡博替尼、阿帕替尼和帕博利珠單抗；而對于治療中由于不良反應(yīng)無法耐受的患者建議考慮帕博利珠。此外，大量真實世界研究顯示，索拉非尼進(jìn)展后接受瑞戈非尼治療的OS

達(dá)到15.6～26個月，自索拉非尼治療時的全程OS達(dá)到26～39.4個月［59-65］。隨著免疫治療的興起，也有研究探索了ICIs聯(lián)合治療方案在索拉非尼治療失敗后的應(yīng)用。一項納入28例患者的Ⅰa/Ⅰb前瞻性研究顯示［66］，對于索拉非尼進(jìn)展的患者，接受雷莫西尤單抗聯(lián)合度伐利尤單抗患者客觀緩解率（objectiveresponserate，ORR）為11%；中位PFS和中位

OS分別為4.4和10.7個月?；仡櫺匝芯孔C實，對于索拉非尼進(jìn)展后的患者接受瑞戈非尼聯(lián)合ICIs治療的OS及PFS均優(yōu)于接受瑞戈非尼單藥治療［26，67-69］。在Ⅰ/Ⅱ期研究

CheckMate040中［70-71］，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療索拉非尼經(jīng)治患者的中位OS達(dá)22.2個月。因此，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)其用于既往索拉非尼治療后進(jìn)展或無法耐受索拉非尼的肝癌患者，但目前該方案尚未在國內(nèi)上市，臨床療效還有待Ⅲ期RCT研究進(jìn)一步驗證。另外，該研究還評估了納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗與卡博替尼三聯(lián)療法的療效和安全性，初步結(jié)果顯示三聯(lián)治療的中位OS達(dá)到了22.1個月，表明該組合具有潛在的臨床價值［72］。推薦意見8：對于索拉非尼治療失敗的患者，可按照國家衛(wèi)生健康委員會及中國臨床腫瘤學(xué)會2024版推薦選擇用藥，包括瑞戈非尼、卡博替尼、侖伐替尼、雷莫西尤（AFP≥400ng/mL）、阿帕替尼、納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗、帕博利珠單抗、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗治療，也可以嘗試將TKIs聯(lián)合ICIs作為二線治療方案（專家共識度97.22%）。（2）侖伐替尼治療失敗后：基于REFLECT研究達(dá)到非劣效終點，侖伐替尼也被廣泛應(yīng)用于HCC的一線治療。然而，對于侖伐替尼治療失敗后的患者，尚缺乏Ⅲ期RCT研究來指導(dǎo)二線治療選擇。一項全球多中心Ⅱ期研究RATIONALE-208的亞組分析顯示［54］，既往接受索拉非尼或侖伐替尼的235例晚期HCC患者后線應(yīng)用替雷利珠單抗單藥的ORR為13.6%［95%置信區(qū)間（confidenceinterval，CI）：9.5～18.7］，疾病控制率（diseasecontrolrate，DCR）為55.3%（95%CI：48.7～61.8）。而另一項回顧性研究顯示［73］，對于侖伐替尼治療失敗的患者，侖伐替尼聯(lián)合替雷利珠單抗治療組的中位PFS顯著長于替雷利珠單藥組（6.8個月比4.5個月，P<0.05），OS顯著延長（14.0個月比10.4個月，P<0.05）。在此情況下，真實世界研究提供了初步證據(jù)，可為臨床決策提供參考。多項回顧性研究證實，對于侖伐替尼進(jìn)展的患者TKI聯(lián)合ICIs的OS及PFS均優(yōu)于TKI單藥治療［27，69，74-75］。另有一項納入了178例患者的回顧性研究證實，索拉非尼可能不適合作為侖伐替尼的后續(xù)治療藥物，而瑞戈非尼有潛力成為侖伐替尼后續(xù)治療的合適藥物［76］。國內(nèi)學(xué)者開展的一項回顧性隊列研究中［77］，侖伐替尼治療失敗后序貫瑞戈非尼治療的OS達(dá)15.9個月，全程OS達(dá)29.7個月。在日本學(xué)者開展的隨機(jī)Ⅱ期REGAIN研究中，侖伐替尼治療失敗后序貫瑞戈非尼治療的OS達(dá)20.6個月。此外，基于瑞戈非尼的聯(lián)合治療方案也表現(xiàn)出極大潛力。在侖伐替尼治療失敗后，接受TACE聯(lián)合瑞戈非尼治療的OS達(dá)14.3～15.8個月［78-79］，接受瑞戈非尼聯(lián)合ICIs治療的PFS達(dá)5.6～9.5個月，1年OS率達(dá)54.8%～64.1%［80-81］。特別值得注意的是，接受TACE聯(lián)合瑞戈非尼和ICIs治療的患者，中位OS可達(dá)24.3個月［79］，這一結(jié)果凸顯了多學(xué)科綜合策略在提高侖伐替尼治療失敗患者生存方面的潛力。另外，日本多中心回顧性研究顯示［82］，雷莫西尤單抗作為侖伐替尼治療失敗患者的后續(xù)治療，ORR為3.8%，DCR為42.3%（RECISTv1.1），中位進(jìn)展時間2.0個月，治療效果未達(dá)預(yù)期。還有一項Ⅱ期研究證實［83］，對于侖伐替尼經(jīng)治失敗的患者，阿替利珠聯(lián)合貝伐珠單抗治療的中位PFS為9.70（90%CI：5.10～14.24）個月，中位OS為17.23（90%CI：13.18～27.85）個月。推薦意見9：對于侖伐替尼治療失敗的患者，優(yōu)先選擇聯(lián)合ICIs的治療包括瑞戈非尼/侖伐替尼（等TKIs）聯(lián)合ICIs、阿替利珠聯(lián)合貝伐珠單抗方案，亦可嘗試瑞戈非尼、替雷利珠等單藥方案，索拉非尼單藥不作為治療推薦，并重視多學(xué)科綜合治療的應(yīng)用（專家共識度98.61%）。（3）多納非尼治療失敗后：多納非尼作為近年來上市用于HCC一線治療的TKIs藥物，臨床應(yīng)用也十分廣泛。然而，對于該方案治療失敗后的患者，相關(guān)治療數(shù)據(jù)十分有限。國內(nèi)開展的一項單中心、回顧性研究提供了一定的參考。該研究納入了93例TACE聯(lián)合一線TKIs藥物治療失敗的患者［84］，其中包括多納非尼27例，索拉非尼35例，侖伐替尼31例。這些患者在接受瑞戈非尼治療后，DCR分別為79%、75%和71%，中位PFS分別為4.8、3.9和4.1個月。另外，多納非尼是索拉非尼的氘代衍生物，作用機(jī)制類似，因此多納非尼治療失敗后的方案選擇可參考索拉非尼的后續(xù)治療策略［85］。推薦意見10：對于多納非尼治療失敗的患者，可參考索拉非尼的后續(xù)治療策略。鑒于當(dāng)前相關(guān)臨床數(shù)據(jù)有限，亟須進(jìn)一步積累更多的臨床證據(jù)以優(yōu)化此類患者的治療方案（專家共識度97.22%）。2.抗血管聯(lián)合ICIs或雙免聯(lián)用治療失敗后（1）阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療失敗后：IMbrave150研究是全球報告陽性結(jié)果的肝癌晚期一線ICIs聯(lián)合抗血管生成藥物的全球多中心Ⅲ期研究，是晚期肝癌一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。IMbrave150研究結(jié)果顯示，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗的中位OS和PFS相較于索拉非尼均明顯延長［中位OS：19.2個月比13.4個月，風(fēng)險比（hazardratio，HR）=0.66；中位PFS：6.8個月比4.3個月，HR=0.59］，且延遲了患者報告的中位生活質(zhì)量惡化時間（中位時間：11.2個月比3.6個月，HR=0.63）；對于中國亞組，獲得了24個月的OS。一項納入了1141例患者的回顧性研究顯示［86］，索拉非尼和侖伐替尼是亞太國家最常用的“T+A”進(jìn)展后二線方案，侖伐替尼的OS優(yōu)于索拉非尼，同時二線TKIs聯(lián)合ICIs方案療效良好，提示即使疾病進(jìn)展，繼續(xù)使用ICIs仍具有潛在作用。同時另一項薈萃分析顯示［87］，對于“T+A”進(jìn)展后侖伐替尼組的中位OS（12.42個月比10.75個月）和PFS（5.15個月比2.58個月）均長于索拉非尼組。另一項納入了1381例患者的回顧性研究證實，對于“T+A”進(jìn)展后侖伐替尼治療的OS長于卡博替尼及索拉非尼［88］。而在韓國先后發(fā)表的2項回顧性研究表明［89-90］，“T+A”治療進(jìn)展的患者接受侖伐替尼相對于索拉非尼，能改善PFS但不能延長OS獲益。法國的一項多中心回顧性隊列研究納入了82例在一線“T+A”方案治療失敗后接受TKI治療的晚期HCC患者［91］，分為瑞戈非尼組（n=29）和其他TKIs組（n=53，包括41例索拉非尼，8例侖伐替尼以及4例卡博替尼）。結(jié)果顯示，兩組的中位PFS差異無統(tǒng)計學(xué)意義（2.6個月比2.8個月，HR=1.07，P>0.05），但中位OS差異有統(tǒng)計學(xué)意義（15.8個月比7.0個月，HR=0.40，P>0.05）。在調(diào)整混雜因素后，瑞戈非尼組的中位OS仍然存在顯著差異（調(diào)整后的HR=0.35，P<0.05）。國內(nèi)學(xué)者開展的一項回顧性研究中［92］，BCLCC期患者在“T+A”方案治療進(jìn)展后，二線接受瑞戈非尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療，中位PFS為3.7個月，中位OS達(dá)16.9個月，且僅9.1%的患者發(fā)生≥3級治療相關(guān)不良事件，表明“T+A”方案治療進(jìn)展后，選擇瑞戈非尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療安全有效。其他二線藥物如雷莫西尤單抗和卡博替尼等在“T+A”方案治療失敗后的應(yīng)用也有相關(guān)研究探索?？傮w而言，雷莫西尤單抗治療的中位PFS為3.7～3.9個月，中位OS為7.6～12.0個月［93-94］；卡博替尼治療的中位PFS為2.1個月，中位OS為6.8個月［95］；納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療的中位PFS為2.9個月，中位OS為7.4個月［96］。推薦意見11：對于“T+A”方案治療失敗的患者，推薦優(yōu)先選擇瑞戈非尼/侖伐替尼等TKIs±PD-1抑制劑作為后續(xù)治療方案?？煽紤]其他二線藥物，如雷莫西尤單抗、卡博替尼、侖伐替尼單藥以及納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗，但需進(jìn)一步積累臨床證據(jù)以優(yōu)化治療決策（專家共識度95.83%）。（2）信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗生物類似物、阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗、替西木單抗聯(lián)合度伐利尤單抗以及納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療失敗后：目前，針對上述4種治療方案失敗患者的后續(xù)治療，尚未明確可參考的二線治療方案。根據(jù)相關(guān)的Ⅲ期RCT研究后續(xù)抗腫瘤治療數(shù)據(jù)顯示，靶向治療是這些藥物治療失敗后的主要方案。ORIENT-32研究中［97］，信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗生物類似物治療失敗后，22%的患者接受了除PD-1/PD-L1以外的其他系統(tǒng)治療；CARES-310研究中［98］，阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療組中39.7%的患者接受了后續(xù)的其他抗腫瘤治療，其中29.8%為靶向治療。HIMALAYA研究中［99-100］，替西木單抗聯(lián)合度伐利尤單抗治療組中42.2%的患者接受了后續(xù)的其他抗腫瘤治療，其中38.7%為靶向治療，包括瑞戈非尼和索拉非尼等?；贑heckMate-9DW研究結(jié)果［101］，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療的中位OS達(dá)到23.7個月，3年OS率達(dá)38%，展示出顯著的臨床獲益。鑒于此結(jié)果，國家藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)批準(zhǔn)其用于肝癌一線治療。但隨著該方案的推廣應(yīng)用，其治療失敗后的二線治療需求也逐漸增加。一項Ⅲ期研究顯示［102］，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療組中45%的患者接受了后續(xù)的其他抗腫瘤治療，其中28%為VEGF治療。近期一項探索不可切除HCC系統(tǒng)治療順序的系統(tǒng)評價和基于貝葉斯模型的RCT網(wǎng)絡(luò)薈萃分析顯示［103］，在眾多二線治療方案中，瑞戈非尼在OS獲益概率為0.97，其次分別是卡博替尼（0.77）、帕博利珠單抗（0.72）以及阿帕替尼（0.70），但其間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。此外，還有研究探索了納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗對既往接受過PD-1/PD-L1治療的晚期HCC患者的療效［104］。該研究共納入32例患者，既往PD-1/PD-L1治療方案包括阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗（50%）、其他抗VEGF聯(lián)合PD-1/PD-L1（31%）以及PD-1/PD-L1單藥（19%），治療后的中位PFS為2.9個月，中位OS為9.2個月，其中對伊匹木單抗聯(lián)合納武利尤單抗有客觀應(yīng)答的患者中，無一例對先前PD-1/PD-L1治療有客觀應(yīng)答，提示PD-1/PD-L1與細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA-4）聯(lián)合應(yīng)用可克服PD-1/PD-L1治療產(chǎn)生的原發(fā)性耐藥。推薦意見12：對于信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗生物類似物、阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗、替西木單抗聯(lián)合度伐利尤單抗以及納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療失敗的患者，目前尚缺乏明確的二線治療方案。基于療效概率排名，可選擇瑞戈非尼、卡博替尼、侖伐替尼、帕博利珠單抗以及阿帕替尼單藥或聯(lián)合治療。同時建議密切關(guān)注相關(guān)臨床研究進(jìn)展，并與患者充分溝通治療選擇和預(yù)期效果，以便制定最佳的個體化治療策略（專家共識度97.22%）。3.TKIs聯(lián)合ICIs治療失敗后：目前國內(nèi)多種TKIs與ICIs的聯(lián)合治療方案應(yīng)用于臨床，為患者提供了更多的治療選擇。然而，對于這些聯(lián)合治療方案失敗后的患者，后續(xù)治療方案的選擇需要進(jìn)一步的研究來探索和明確。在2020年的一項薈萃分析中納入了2653例靶向免疫治療后的患者［105］，研究提示只有瑞戈非尼（HR=0.62；95%CI：0.51～0.75）和卡博替尼（HR=0.76；95%CI：0.63～0.92）具有OS獲益，而在AFP水平為400ng/mL或更高患者的研究中，瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫西尤單抗均顯示出PFS和OS獲益，但無差異。另一項納入444例患者的薈萃分析顯示，對于靶向免疫治療后瑞戈非尼聯(lián)合ICIs相對于瑞戈非尼單藥能改善患者OS及PFS獲益［106］。一項多中心真實世界研究納入了208例在TKIs±ICIs治療失敗后接受瑞戈非尼聯(lián)合ICIs（56%）或瑞戈非尼單藥（43.1%）治療的HCC患者［107］，結(jié)果顯示，瑞戈非尼聯(lián)合ICIs治療組的中位PFS（7.9個月比3.2個月，P＜0.05）和中位OS（25.6個月比16.4個月，P＜0.05）明顯更長。另一項真實世界研究也顯示了瑞戈非尼聯(lián)合ICIs對TKIs聯(lián)合ICIs治療失敗患者的治療潛力［108］，中位PFS為5.09個月，未達(dá)到中位OS，但15個月OS率為83.33%。另一項入組21例患者的前瞻性Ⅱ期研究表明［109］，對于靶免治療進(jìn)展后患者進(jìn)行信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗及放射治療后，ORR為40%（95%CI：16.8%～68.7%）、DCR為80%（95%CI：49.0%～94.3%）、mPFS為7.4個月。推薦意見13：對于TKIs聯(lián)合ICIs治療失敗的患者，目前尚缺乏明確的二線治療方案，可考慮瑞戈非尼+ICIs、卡博替尼、雷莫西尤單抗、瑞戈非尼單藥及納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療，對于PD-1/PD-L1原發(fā)性耐藥的患者也可考慮PD-1/PD-L1與CTLA-4聯(lián)合治療，并重視多學(xué)科綜合治療的應(yīng)用，同時也需要進(jìn)一步積累相關(guān)臨床證據(jù)以優(yōu)化此類患者的治療方案（專家共識度98.61%）。4.ICIs單藥治療失敗后：基于替雷利珠單抗一線治療HCC的適應(yīng)證獲得批準(zhǔn)，ICIs單藥治療也成為臨床實踐中的可選方案之一。然而，對于該類方案治療失敗后的患者，目前臨床循證證據(jù)仍然十分有限。一項在香港瑪麗醫(yī)院進(jìn)行的單中心回顧性分析［28］，納入了25例既往接受過PD-1/L1治療后進(jìn)展的患者接受納武利尤單抗或帕博利珠單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療。其中，60%的患者將雙免聯(lián)合治療作為二線治療，28%為三線治療，12%為四線治療。中位隨訪37.7個月，28%的患者仍生存?？傮wORR為16%，其中12%完全緩解，4%部分緩解，24%疾病穩(wěn)定，40%的患者獲得臨床獲益。中位緩解持續(xù)時間為11.5個月，中位疾病進(jìn)展時間為2.96個月，中位OS為10.9個月，1年、2年和3年OS率分別為42.4%、32.3%和21.6%。原發(fā)性耐藥患者和繼發(fā)性耐藥患者的ORR無差異（16.7%比15.4%），但原發(fā)性耐藥患者的中位OS較短（4.4個月比11.4個月）。在RATIONALE-301研究中［110］，替雷利珠單抗治療失敗后，51.2%的患者接受了TKIs治療，在所有后續(xù)治療中占比最大，提示在ICIs治療失敗后，TKIs治療是主要治療方案。在一項多中心回顧性研究中［111］，納入了晚期HCC患者接受瑞戈非尼治療（二～七線），中位PFS為3.2個月，中位OS為12.1個月。此外，卡博替尼也在ICIs治療失敗患者中進(jìn)行了相關(guān)探索，對于接受既往從ICIs治療獲益的患者，中位PFS和OS分別為4.3個月和14.3個月［112］。推薦意見14：對于ICIs單藥治療失敗的患者，如無禁忌推薦選擇TKIs聯(lián)合ICIs或者TKIs單藥作為后續(xù)治療方案，TKIs可考慮瑞戈非尼、卡博替尼及侖伐替尼。納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療可作為PD-1/PD-L1繼發(fā)性耐藥后治療選擇，但目前缺乏循證學(xué)依據(jù)（專家共識度100%）。5.非固定一線方案進(jìn)展后的通用二線方案：《原發(fā)性肝癌診療指南（2024年版）》考慮了中國特色與基本國情，對系統(tǒng)化學(xué)治療、現(xiàn)代中藥制劑等治療方案的應(yīng)用提供了指導(dǎo)意見。然而，這也意味著一線治療方案的選擇更加廣泛，對于這些方案治療失敗后的患者，如何選擇有效的后續(xù)治療策略成為一個迫切需要解決的問題。當(dāng)前的研究數(shù)據(jù)主要集中在瑞戈非尼及其聯(lián)合免疫治療方面的探索，仍需要更多其他治療方案的數(shù)據(jù)來填補(bǔ)。一項多中心回顧性研究納入了133例一線治療方案不限的晚期HCC患者［113］，其中94例接受瑞戈非尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療，36例接受瑞戈非尼單藥治療。結(jié)果顯示，瑞戈非尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療的ORR（25.53%比10.26%，P＜0.05）顯著更高，PFS（9.0個月比4.0個月，P＜0.05）明顯更長，OS也有延長趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（14.0個月比12.0個月，P＜0.05）。另一項回顧性研究也取得了類似結(jié)果［114］：瑞戈非尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療的ORR更高（21.7%比8.7%），PFS（11.50個月比5.13個月，P＜0.05）明顯更長。此外，一項納入晚期HCC患者的5項隊列研究薈萃分析顯示［106］，與瑞戈非尼單藥治療相比，瑞戈非尼聯(lián)合PD-1抑制劑改善了PFS和OS，提高了ORR和DCR。除瑞戈非尼方案外，國內(nèi)學(xué)者還探索了阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗在一線標(biāo)準(zhǔn)方案治療失敗患者中的療效。研究顯示，該方案治療的中位PFS為6.6個月，12個月OS率為62.3%［115］。推薦意見15：對于一線方案不限的患者，推薦選擇瑞戈非尼聯(lián)合PD-1抑制劑或阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗作為后續(xù)治療方案，同時需要進(jìn)一步積累其他治療方案的數(shù)據(jù)以優(yōu)化臨床實踐（專家共識度95.83%）。6.特殊人群治療失敗后（1）合并門靜脈高壓的肝細(xì)胞癌患者：門靜脈高壓是HCC患者中常見的并發(fā)癥，尤其在肝硬化背景下更為顯著，這類患者預(yù)后較差，治療過程中出現(xiàn)消化道出血、腹水及腹膜炎風(fēng)險較大，臨床處理十分棘手［116-117］。對于肝癌合并門靜脈高壓患者，在選擇系統(tǒng)治療方案時，必須兼顧門靜脈高壓的影響，應(yīng)優(yōu)先考慮能夠協(xié)同降低門靜脈高壓的治療方案，避免選擇明顯加重靜脈曲張或門靜脈高壓的治療方案［118］。目前，針對肝癌合并門靜脈高壓患者的系統(tǒng)治療證據(jù)較為缺乏。一項前瞻性研究表明［119］，侖伐替尼可能會加重門靜脈高壓，28例晚期HCC患者在侖伐替尼治療2周后，門靜脈流速顯著降低，而門靜脈面積沒有變化，顯示充血指數(shù)顯著升高，從而可能加重門靜脈高壓。此外，有臨床研究證實索拉非尼和瑞戈非尼可能輔助降低門靜脈壓力，對于嚴(yán)重門靜脈高壓患者是較為有效和安全的治療選擇［117，120-123］。一項小樣本研究提示［121］，“T+A”治療似乎與肝靜脈壓力梯度（hepaticvenouspressuregradient，HVPG）的顯著變化無關(guān)。CheckMate9DW研究排除了合并門靜脈主干癌栓（Vp4）的患者，但一項韓國回顧性真實世界研究提示［123］，10%患者為合并門靜脈主干癌栓。結(jié)果表明，Vp4患者和非Vp4患者的ORR分別為66.7%和25.0%。中位隨訪29.7個月，Vp4患者和非Vp4患者的OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）［123］。這項研究初步證明了伊匹木單抗聯(lián)合納武利尤單抗在合并門靜脈主干癌栓患者中的可行性，但樣本量較小。推薦意見16：對于肝癌合并門靜脈高壓患者，在選擇系統(tǒng)治療方案時，應(yīng)綜合考慮胃鏡及影像檢查的結(jié)果，在使用卡維地洛/普萘洛爾降低門靜脈壓力的同時，優(yōu)先選擇瑞戈非尼、索拉非尼等可以協(xié)同降低門靜脈高壓的治療方案或者ICIs這些對于門靜脈壓力影響較小的方案，避免選擇明顯加重靜脈曲張或門靜脈高壓的治療方案。ICIs對于門靜脈壓力的影響還有待進(jìn)一步證實及探索（專家共識度97.22%）。（2）合并消化道出血的肝細(xì)胞癌患者：對于曾經(jīng)或合并消化道出血的HCC患者，如一線治療后的進(jìn)展根據(jù)胃鏡檢查及影像學(xué)評估結(jié)果，優(yōu)先選擇出血風(fēng)險較低的系統(tǒng)治療方案。通常情況下，ICIs藥物單獨應(yīng)用并不會明顯增加消化道出血風(fēng)險［124-125］。然而，在臨床實踐中，ICIs藥物通常與抗血管生成藥物聯(lián)用，需要關(guān)注出血風(fēng)險［124-125］。在IMbrave150研究中［126-127］，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗組和索拉非尼組3/4級出血事件發(fā)生率相當(dāng)（6.4%比5.8%），胃腸道出血、食管靜脈曲張出血和上消化道出血分別只有2.4%、2.4%和1.2%。在一項納入28項真實世界研究的薈萃分析中［128］，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療HCC的出血發(fā)生率為8.42%，其中5.48%為消化道出血，并且提示高身體質(zhì)量指數(shù)和高白蛋白-膽紅素評分（albumin-bilirubinindex，ALBI）可作為出血事件的預(yù)測因素。選擇多激酶抑制劑進(jìn)行治療時，3～4級消化道出血發(fā)生率從4%～12.5%不等，偶見致死性出血事件［129-131］。索拉非尼單藥或聯(lián)合治療時，消化道出血發(fā)生率約14%，部分患者因嚴(yán)重出血導(dǎo)致停藥或死亡［132］。侖伐替尼聯(lián)合納武利尤單抗治療（57.5%的患者為≥2線治療）晚期HCC患者3～4級消化道出血的發(fā)生率為7.5%［133］。在已獲得批準(zhǔn)二線治療適應(yīng)證的靶向藥物中，雷莫西尤單抗的消化道出血發(fā)生率為2.5%，單藥用于一線治療的消化道出血發(fā)生率為7%，1例因消化道出血死亡［134］。在微波消融術(shù)后聯(lián)合阿帕替尼與卡瑞利珠單抗的回顧性研究中［135］，14例患者中有2例（14.3%）出現(xiàn)了3～4級的消化道出血。相比之下，瑞戈非尼和卡博替尼等藥物未見研究報道其消化道出血的風(fēng)險，據(jù)美國臨床試驗中心數(shù)據(jù)披露，這2種藥物治療后消化道出血的發(fā)生率分別為0.53%和0.85%。因此，針對合并消化道出血風(fēng)險的肝癌患者，應(yīng)慎重選擇含貝伐珠單抗、索拉非尼、侖伐替尼、卡博替尼、雷莫西尤單抗的治療方案，以確?；颊叩陌踩院椭委熜ЧＥR床應(yīng)用中需密切監(jiān)測出血傾向，尤其在肝功能較差或存在門靜脈高壓并發(fā)癥的患者中。推薦意見17：對于肝癌合并消化道出血患者，在選擇系統(tǒng)治療方案時，應(yīng)優(yōu)先選擇出血風(fēng)險較低的系統(tǒng)治療方案，在出血停止后優(yōu)先建議ICIs單藥及聯(lián)合治療，謹(jǐn)慎使用如瑞戈非尼、阿帕替尼、卡博替尼、貝伐珠單抗等靶向治療方案。條件允許時可通過多學(xué)科綜合治療協(xié)作（multidisciplinaryteam，MDT）評估經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈分流術(shù)、內(nèi)鏡下治療等降低出血風(fēng)險（專家共識度97.22%）。（3）肝功能失代償?shù)幕颊撸簬缀跛猩鲜械腍CC藥物在關(guān)鍵性臨床研究中都要求患者具備足夠的器官功能，這使得肝功能失代償患者（Child-PughB級，評分7～9分；Child-PughC級，評分10～15分）的療效數(shù)據(jù)極為有限。在一線治療耐藥后，針對這些患者的二線治療選擇更是寥寥無幾，缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。在CheckMate040研究隊列中［136］，納武利尤單抗治療索拉非尼經(jīng)治、Child-PughB級（7～8分）患者的中位OS達(dá)7.4個月，而在另一項真實世界研究中［137］，納武利尤單抗二線及以上治療Child-PughB級患者的中位OS不到3個月（11.3周）。國際多中心、真實世界隊列研究顯示［138］，卡博替尼二線及以上治療Child-PughB級患者的中位OS為3.4個月。韓國多中心研究顯示［139］，瑞戈非尼二線及以上治療的中位OS為4.6個月，其中Child-PughB7患者的OS為5.55個月。在REFINE研究的肝功能亞組分析中［140］，瑞戈非尼治療Child-PughB7患者的中位OS為6.3個月。117例接受STRIDE方案治療的不可切除的HCC患者中，30例（25.6%）為Child-PughB級，16例（53%）有藥物控制性腹水，1例（3%）有難治性腹水，基線ALBI分級G1、G2A、G2B、G3的比例分別為19%、19%、30%、33%，STRIDE中Child-PughB級患者的中位治療周期為2.5次，中位OS為6.2個月（95%CI：2.9～11.8）［141］。一項韓國回顧性研究［142］，納入了76例Child-PughA和20例Child-PughB患者使用伊匹木單抗聯(lián)合納武利尤單抗治療，其中Child-PughB患者中80%為三線治療。結(jié)果顯示，Child-PughB亞組的ORR為10%，DCR為25%，低于Child-PughA亞組的28.9%和42.1%。Child-PughB亞組的中位PFS和OS分別為1.3個月和3.9個月，同樣低于Child-PughA亞組的1.7和8.9個月。不同Child-PughB分級生存結(jié)果顯示，B7和B8～9亞組的ORR分別為7.1%和16.7%。PFS和OS在Child-PughB7亞組為1.2和4.0個月，B8～9亞組為1.5和3.2個月。此外，Ⅱ期研究結(jié)果顯示［143］，A3腺苷受體激動劑Namodenoson在Child-PughB級HCC的二線治療中有一定潛力，目前Ⅲ期臨床試驗（NCT05201404）正在進(jìn)行?；谏鲜鲅C，肝癌肝功能失代償患者二線選擇較為有限，同時也鼓勵這類患者積極參與相關(guān)的臨床研究，以獲得潛在新療法帶來的益處。推薦意見18：對于Child-PughB級患者，需要重視個體化評估，推薦選擇瑞戈非尼、卡博替尼、納武利尤單抗或阿可拉定作為Child-PughB7級患者二線治療，推薦納武利尤單抗、卡博替尼或阿可拉定作為B8患者二線治療，B9患者目前缺乏循證學(xué)依據(jù)但可嘗試阿可拉定或納武利尤單抗等ICIs治療，同時重視保肝和支持治療，根據(jù)患者耐受性個體化調(diào)整劑量；對于Child-PughC級患者，僅有阿可拉定可作為推薦，同時建議優(yōu)先參與臨床研究，并加強(qiáng)保肝和支持治療。鼓勵所有失代償患者積極參與相關(guān)臨床研究，以獲取潛在新療法帶來的獲益，并為后續(xù)治療策略的優(yōu)化提供寶貴的臨床數(shù)據(jù)（專家共識度95.83%）。（4）肝性腦病/高氨血癥患者：肝性腦病與高氨血癥是HCC患者需要特別關(guān)注的情況。肝性腦病是一種繼發(fā)于肝硬化門靜脈高壓的神經(jīng)精神異常綜合征，表現(xiàn)為意識障礙、行為異常及撲翼樣震顫等癥狀，其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，以氨中毒學(xué)說、炎性介質(zhì)學(xué)說為主［144-145］。高氨血癥指的是血氨水平＞50μmol/L的狀態(tài)［146］。在HCC患者中，除了由肝硬化和門體靜脈分流導(dǎo)致的血氨升高外，腫瘤對肝臟的直接破壞、肝癌治療手段（如手術(shù)切除、介入治療等）引起的肝功能損傷以及機(jī)體代謝紊亂等因素，均可能導(dǎo)致血氨水平上升［147-149］。二者互為因果，相互影響：高氨血癥通過氨毒性加重肝性腦病，而肝性腦病相關(guān)的神經(jīng)功能紊亂可能進(jìn)一步影響氨代謝，形成惡性循環(huán)，干擾抗腫瘤治療并影響患者預(yù)后［150-151］。對于這兩類患者，在一線治療耐藥后選擇后續(xù)治療方案時，應(yīng)優(yōu)先考慮那些具有較低誘發(fā)或加重風(fēng)險的藥物。目前其他二線系統(tǒng)治療藥物如瑞戈非尼、卡博替尼等尚未見明確報道指出它們會誘發(fā)或加重肝性腦病/高氨血癥，但在具體應(yīng)用時仍需基于個體化評估并嚴(yán)密監(jiān)測患者的反應(yīng)及任何可能的不良事件。需要注意的是，對于已患有肝性腦病的患者，選擇侖伐替尼治療需格外慎重。現(xiàn)有研究表明，侖伐替尼與較高的肝性腦病發(fā)生率相關(guān)，其治療后肝性腦病的發(fā)生風(fēng)險增加4～5倍，可能與侖伐替尼抑制成纖維細(xì)胞生長因子受體4、血小板衍生生長因子受體α和Ⅲ型酪氨酸激酶受體有關(guān)［152-153］，而且侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療時，肝性腦病發(fā)生率可達(dá)10.0%［154］。此外，也有研究提示侖伐替尼治療期間會導(dǎo)致血氨水平升高，可能與其干擾細(xì)胞代謝相關(guān)［155］。類似地，有病例報道提示阿帕替尼治療后會誘導(dǎo)高氨血癥腦?。?56］?；诖耍瑏龇ヌ婺岷桶⑴撂婺岬膽?yīng)用需充分權(quán)衡其潛在療效與肝性腦病/高氨血癥加重的風(fēng)險。推薦意見19：對于肝癌合并肝性腦病反復(fù)發(fā)作的患者，慎重使用侖伐替尼、阿帕替尼等靶向藥物治療，在脫氨、通便、低蛋白飲食、調(diào)節(jié)腸道菌群的基礎(chǔ)上，可聯(lián)合ICIs治療，應(yīng)用時需基于個體化評估并嚴(yán)密監(jiān)測患者的反應(yīng)及任何可能的不良事件（專家共識度98.61%）。（5）肝細(xì)胞癌肝移植術(shù)后的患者：目前，對于肝癌肝移植腫瘤復(fù)發(fā)患者的一線系統(tǒng)治療研究主要集中在索拉非尼［157-158］，侖伐替尼也有少量相關(guān)報道［159-160］。在一線耐藥后的二線治療則以瑞戈非尼為主，其他藥物方案多為病例報告，證據(jù)十分有限。兩項國外多中心回顧性研究顯示［161-163］，瑞戈非尼二線治療肝癌肝移植復(fù)發(fā)患者的中位OS達(dá)12.9～13.1個月，且索拉非尼序貫瑞戈非尼全程治療的中位OS可達(dá)28.8～38.4個月。在REFINE研究的亞組分析中［164］，既往肝移植受者接受瑞戈非尼治療的中位OS達(dá)15.8個月。此外，隨著免疫治療的興起，ICIs也逐漸應(yīng)用于肝移植后腫瘤復(fù)發(fā)的系統(tǒng)治療中，但要注意的是，ICIs治療可能有引起受者發(fā)生排斥反應(yīng)甚至死亡的風(fēng)險，因此需謹(jǐn)慎使用。通常在其他系統(tǒng)治療藥物無法有效控制腫瘤的情況下，對患者進(jìn)行移植肝PD-L1檢測，表達(dá)陰性者可應(yīng)用PD-1/PD-L1抗體作為挽救性治療，同時密切監(jiān)測肝功能等變化，警惕急性排斥反應(yīng)的發(fā)生［165-167］?？傊?，肝癌肝移植復(fù)發(fā)患者的二線治療可優(yōu)先選擇瑞戈非尼，慎重使用ICIs藥物，同時也鼓勵此類患者積極參與臨床試驗以探索更有效的治療策略。推薦意見20：對于肝移植后腫瘤復(fù)發(fā)而一線治療進(jìn)展的患者，優(yōu)先推薦瑞戈非尼、卡博替尼、侖伐替尼等TKIs，貝伐珠單抗、雷莫西尤單抗、化學(xué)治療單藥或聯(lián)合使用作為二線治療選擇。在其他系統(tǒng)治療藥物無法有效控制腫瘤的情況下，建議完善正常肝組織PD-L1水平表達(dá)的檢測，對于陰性表達(dá)患者經(jīng)MDT會診及充分溝通后，可考慮使用ICIs單藥或聯(lián)合作為挽救性治療，不推薦使用免疫聯(lián)合治療方案。同時需密切監(jiān)測可能的排斥反應(yīng)：與CTLA-4單抗相比，PD-1單抗治療的肝移植受者更容易出現(xiàn)排斥反應(yīng)，移植術(shù)后時間短（＜2年）、免疫抑制藥物減量、對供體特異性抗體的敏感性增加都是ICIs治療后繼發(fā)排斥反應(yīng)的高危因素（專家共識度94.44%）。（6）肝細(xì)胞癌合并一線藥物致腎損傷蛋白尿的患者：蛋白尿不僅僅是評估腎功能的一個重要指標(biāo)，還可能影響患者治療的總體預(yù)后［168-169］，因此，在一線治療進(jìn)展后選擇二線治療方案時，必須綜合考量不同藥物對蛋白尿的潛在影響。REFLECT研究中［170］，侖伐替尼在治療不可切除HCC中，所有級別蛋白尿的發(fā)生率為24%；IMbrave150研究中［171］，接受“T+A”方案治療的患者蛋白尿發(fā)生率為29%；“T+A”方案治療（48%的患者既往接受過系統(tǒng)治療）后，雖然42.7%的患者出現(xiàn)≥2級蛋白尿，但研究提示，≥2級蛋白尿提示預(yù)后較好［172］，侖伐替尼二線治療后，任何等級的蛋白尿發(fā)生率為29.2%［173］，雷莫西尤單抗二線治療后，蛋白尿發(fā)生率為17.6%～53.8%［93，174］。國內(nèi)的一項回顧性研究顯示［175］，侖伐替尼+PD-1抑制劑二線治療的蛋白尿發(fā)生率為6.25%，而瑞戈非尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療則未觀察到蛋白尿病例。此外，瑞戈非尼與TACE聯(lián)合應(yīng)用時，蛋白尿發(fā)生率也相對較低，為1.7%［176］。鑒于上述數(shù)據(jù)，肝癌合并蛋白尿患者一線治療進(jìn)展后，可選擇瑞戈非尼及其聯(lián)合治療方案，慎重選擇含侖伐替尼、貝伐珠單抗以及雷莫西尤單抗方案。在治療過程中，密切監(jiān)測患者的蛋白尿情況和腎功能指標(biāo)，及時