《臨床藥理學(xué)》重點(diǎn)知識總結(jié)臨床藥理學(xué)作為連接基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)的橋梁學(xué)科，其核心在于研究藥物與人體（包括健康人群和患者）相互作用的規(guī)律和機(jī)制，并將其成果應(yīng)用于合理用藥、提高治療效果、減少不良反應(yīng)。對于從事臨床工作的醫(yī)師、藥師及相關(guān)研究人員而言，扎實(shí)掌握臨床藥理學(xué)的基本理論與方法至關(guān)重要。本文旨在對臨床藥理學(xué)的重點(diǎn)知識進(jìn)行梳理與提煉，以期為臨床實(shí)踐與學(xué)習(xí)提供有益參考。一、藥物體內(nèi)過程與藥代動力學(xué)藥物的體內(nèi)過程，即機(jī)體對藥物的處置，包括吸收、分布、代謝和排泄四個(gè)環(huán)節(jié)，簡稱ADME過程。藥代動力學(xué)則是定量研究藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄的動態(tài)變化規(guī)律的學(xué)科，其參數(shù)是臨床制定給藥方案的重要依據(jù)。（一）藥物的吸收吸收是指藥物從給藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過程。不同給藥途徑對吸收速度和程度影響顯著：*口服給藥：最常用，方便經(jīng)濟(jì)，但受胃腸道pH、胃排空速率、食物、首過消除（首關(guān)效應(yīng)）等多種因素影響。首過消除是指某些藥物在通過腸黏膜和肝臟時(shí)，部分被代謝滅活，使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少的現(xiàn)象。*注射給藥：如靜脈注射可使藥物直接進(jìn)入體循環(huán)，無吸收過程，起效最快；肌內(nèi)注射和皮下注射主要通過毛細(xì)血管壁吸收。*其他途徑：如吸入給藥、舌下給藥、直腸給藥、經(jīng)皮給藥等，各有其吸收特點(diǎn)和適用范圍。*生物利用度（F）：是衡量藥物吸收進(jìn)入體循環(huán)的相對量和速度的重要參數(shù)，分為絕對生物利用度和相對生物利用度。絕對生物利用度以靜脈給藥為參比，相對生物利用度則用于比較不同制劑或給藥途徑的吸收差異。（二）藥物的分布分布是指藥物吸收后隨血液循環(huán)到達(dá)各組織器官的過程。影響藥物分布的主要因素包括：*血漿蛋白結(jié)合率：藥物與血漿蛋白結(jié)合后暫時(shí)失去藥理活性，且不易透出血管壁。結(jié)合型藥物與游離型藥物之間處于動態(tài)平衡。血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，其表觀分布容積較小，且易受其他高蛋白結(jié)合率藥物的競爭置換，導(dǎo)致游離藥物濃度升高，可能引發(fā)毒性反應(yīng)。*組織器官血流量：血流豐富的器官（如心、肝、腎、腦）藥物分布迅速。*藥物與組織的親和力：某些藥物對特定組織有較高親和力，可使其在該組織中濃度較高。*體內(nèi)屏障：如血腦屏障、胎盤屏障等，對藥物的通透具有選擇性。（三）藥物的代謝（生物轉(zhuǎn)化）代謝是指藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)變化，主要場所是肝臟，也可在腸道、腎、肺等部位進(jìn)行。*代謝的意義：多數(shù)藥物經(jīng)代謝后藥理活性降低或消失（滅活），少數(shù)藥物可經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化為有活性的產(chǎn)物（活化），或產(chǎn)生毒性代謝產(chǎn)物。*代謝酶：肝臟藥物代謝酶主要是細(xì)胞色素P450酶系（CYP450），其具有多態(tài)性、誘導(dǎo)性和抑制性，是藥物相互作用的重要靶點(diǎn)。*影響因素：遺傳因素（決定酶的個(gè)體差異）、年齡、性別、病理狀態(tài)（尤其是肝功能不全）、營養(yǎng)狀況及合并用藥等均可影響藥物代謝。（四）藥物的排泄排泄是指藥物及其代謝產(chǎn)物經(jīng)機(jī)體排泄器官或分泌器官排出體外的過程。主要途徑有：*腎臟排泄：是最重要的排泄途徑，涉及腎小球?yàn)V過、腎小管重吸收和腎小管分泌。尿液pH可影響弱酸性或弱堿性藥物的解離度，從而影響其重吸收。*膽汁排泄：部分藥物經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化為極性大的代謝產(chǎn)物后，可隨膽汁排入腸道，某些藥物可經(jīng)腸黏膜再吸收，形成肝腸循環(huán)，使藥物作用時(shí)間延長。*其他途徑：如肺、乳腺、唾液腺、汗腺等也可排泄少量藥物。（五）藥代動力學(xué)基本參數(shù)及其臨床意義*峰濃度（Cmax）與達(dá)峰時(shí)間（Tmax）：反映藥物吸收的速度和程度，與藥物起效快慢和作用強(qiáng)度相關(guān)。*消除半衰期（t1/2）：指血漿藥物濃度下降一半所需要的時(shí)間。是反映藥物消除速度的重要參數(shù)，也是確定給藥間隔時(shí)間的重要依據(jù)之一。按一級動力學(xué)消除的藥物，t1/2為常數(shù)。*表觀分布容積（Vd）：是體內(nèi)藥物總量按血漿藥物濃度推算時(shí)所需的體液總?cè)莘e。其大小可反映藥物在體內(nèi)分布的廣泛程度或與組織的結(jié)合程度，不代表真實(shí)容積。*清除率（CL）：指單位時(shí)間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除，是反映藥物消除快慢的重要參數(shù)，與肝腎功能等密切相關(guān)。*藥-時(shí)曲線下面積（AUC）：反映藥物在體內(nèi)的吸收總量，是評估生物利用度的重要指標(biāo)。二、藥物效應(yīng)動力學(xué)藥物效應(yīng)動力學(xué)，簡稱藥效學(xué)，主要研究藥物對機(jī)體的作用及其作用機(jī)制，闡明藥物劑量與效應(yīng)之間的關(guān)系。（一）藥物的基本作用*興奮作用與抑制作用：是藥物作用的兩種基本類型。興奮作用指藥物使機(jī)體原有功能活動增強(qiáng)；抑制作用指藥物使機(jī)體原有功能活動減弱。*選擇性作用：多數(shù)藥物在一定劑量范圍內(nèi)，只對某些組織器官產(chǎn)生明顯作用，而對其他組織器官作用不明顯或無作用，稱為藥物作用的選擇性。選擇性是相對的，與劑量密切相關(guān)。（二）治療效果（療效）治療效果是指藥物作用的結(jié)果有利于改變患者的生理、生化功能或病理過程，使患病的機(jī)體恢復(fù)正常。*對因治療：用藥目的在于消除原發(fā)致病因子，徹底治愈疾病，如抗生素殺滅體內(nèi)病原體。*對癥治療：用藥目的在于改善疾病癥狀，減輕患者痛苦，如解熱鎮(zhèn)痛藥降低高熱患者體溫。（三）不良反應(yīng)凡與用藥目的無關(guān)，并為患者帶來不適或痛苦的反應(yīng)統(tǒng)稱為藥物不良反應(yīng)。包括：*副作用：在治療劑量下出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的反應(yīng)。是藥物本身固有的，可預(yù)知，多數(shù)較輕微并可設(shè)法糾正。*毒性反應(yīng)：指在劑量過大或藥物在體內(nèi)蓄積過多時(shí)發(fā)生的危害性反應(yīng)，一般比較嚴(yán)重，可預(yù)知。包括急性毒性和慢性毒性，后者有時(shí)可致畸、致癌、致突變（三致反應(yīng)）。*后遺效應(yīng)：指停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時(shí)殘存的藥理效應(yīng)。*停藥反應(yīng)（反跳反應(yīng)）：指突然停藥后原有疾病加劇的現(xiàn)象。*變態(tài)反應(yīng)（過敏反應(yīng)）：是一類免疫反應(yīng)，非肽類藥物作為半抗原與機(jī)體蛋白結(jié)合為抗原后，經(jīng)過接觸10天左右的敏感化過程而發(fā)生的反應(yīng)。反應(yīng)性質(zhì)與藥物原有效應(yīng)無關(guān)，用藥理性拮抗藥解救無效。*特異質(zhì)反應(yīng)：少數(shù)特異體質(zhì)患者對某些藥物反應(yīng)特別敏感，反應(yīng)性質(zhì)也可能與常人不同，但與藥物固有的藥理作用基本一致，反應(yīng)嚴(yán)重程度與劑量成比例，藥理性拮抗藥救治可能有效。（四）量效關(guān)系量效關(guān)系是指在一定范圍內(nèi)，藥物的劑量（或濃度）與效應(yīng)之間的規(guī)律性變化。*量反應(yīng)：效應(yīng)的強(qiáng)弱呈連續(xù)增減的變化，可用具體數(shù)量或最大反應(yīng)的百分率表示，如血壓、心率、尿量的變化等。*最小有效量（閾劑量）：剛能引起效應(yīng)的最小藥量或最小藥物濃度。*最大效應(yīng)（效能）：隨著劑量或濃度的增加，效應(yīng)也增加，當(dāng)效應(yīng)增加到一定程度后，若繼續(xù)增加藥物濃度或劑量而其效應(yīng)不再繼續(xù)增強(qiáng)，這一藥理效應(yīng)的極限稱為最大效應(yīng)。*效價(jià)強(qiáng)度：指能引起等效反應(yīng)（一般采用50%效應(yīng)量）的相對濃度或劑量，其值越小則強(qiáng)度越大。效能和效價(jià)強(qiáng)度反映藥物的不同性質(zhì)，二者具有不同的臨床意義。*質(zhì)反應(yīng)：藥理效應(yīng)表現(xiàn)為反應(yīng)性質(zhì)的變化，如死亡、睡眠、驚厥等，以陽性或陰性、全或無的方式表現(xiàn)。*半數(shù)有效量（ED50）：能引起50%實(shí)驗(yàn)動物出現(xiàn)陽性反應(yīng)的藥物劑量。*半數(shù)致死量（LD50）：能引起50%實(shí)驗(yàn)動物死亡的藥物劑量。*治療指數(shù)（TI）：通常以LD50/ED50的比值來表示藥物的安全性，此數(shù)值越大，表示藥物越安全。但治療指數(shù)不夠完善，有時(shí)需參考安全范圍或LD1/ED99等指標(biāo)。（五）藥物作用機(jī)制藥物作用機(jī)制是研究藥物如何與機(jī)體細(xì)胞結(jié)合而發(fā)揮作用的。大多數(shù)藥物的作用是通過與機(jī)體內(nèi)的某些特定靶點(diǎn)結(jié)合而產(chǎn)生的。這些靶點(diǎn)主要包括：*受體：是一類介導(dǎo)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能蛋白質(zhì)，能識別周圍環(huán)境中某種微量化學(xué)物質(zhì)（配體），首先與之結(jié)合，并通過中介的信息放大系統(tǒng)，觸發(fā)后續(xù)的生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)。受體具有特異性、敏感性、飽和性、可逆性和多樣性等特性。*酶：許多藥物通過抑制或激活酶的活性而發(fā)揮作用。*離子通道：藥物可直接作用于離子通道，影響離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。*核酸：某些藥物可干擾核酸的代謝和功能。*其他：如影響神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋放或再攝取，影響自身活性物質(zhì)，影響細(xì)胞膜的功能等。三、影響藥物作用的因素與合理用藥原則藥物作用受藥物、機(jī)體及其他因素的綜合影響，了解這些因素有助于更好地實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療，提高療效，減少不良反應(yīng)。（一）藥物方面的因素*藥物劑量：劑量不同，藥物的效應(yīng)強(qiáng)度甚至性質(zhì)可能不同。*藥物劑型與給藥途徑：同一藥物的不同劑型或給藥途徑，其吸收速度、生物利用度可能不同，從而影響藥效。*藥物相互作用：兩種或兩種以上藥物同時(shí)或先后序貫應(yīng)用時(shí)，藥物之間的相互影響和干擾，可改變藥物的體內(nèi)過程（藥代動力學(xué)相互作用）或效應(yīng)（藥效學(xué)相互作用）。*藥物的理化性質(zhì)與化學(xué)結(jié)構(gòu)：藥物的脂溶性、水溶性、解離度等理化性質(zhì)影響其吸收、分布、代謝和排泄；化學(xué)結(jié)構(gòu)是藥物特異性作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。（二）機(jī)體方面的因素*年齡：嬰幼兒及老年人對藥物的反應(yīng)與成人存在差異。嬰幼兒的肝腎功能、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等發(fā)育尚未完善；老年人的肝腎功能減退、對藥物的耐受性降低、對某些藥物的敏感性增加。*性別：女性在月經(jīng)期、妊娠期、分娩期和哺乳期對某些藥物的反應(yīng)可能與男性不同，用藥時(shí)需加以考慮。*遺傳因素：遺傳多態(tài)性可影響藥物的藥代動力學(xué)（如藥物代謝酶的多態(tài)性）和藥效學(xué)（如受體的多態(tài)性），是導(dǎo)致藥物反應(yīng)個(gè)體差異的重要原因，如快代謝型與慢代謝型。*病理狀態(tài)：肝腎功能不全時(shí)，藥物的代謝和排泄可能減慢，易導(dǎo)致藥物蓄積中毒；營養(yǎng)不良、酸堿平衡失調(diào)等也會影響藥物的作用。*心理因素（安慰劑效應(yīng)）：患者的精神狀態(tài)、對藥物的信任程度等可影響藥物的療效。*長期用藥引起的機(jī)體反應(yīng)性變化：如耐受性（機(jī)體對藥物的敏感性降低）、耐藥性（病原體或腫瘤細(xì)胞對藥物的敏感性降低）、依賴性（生理依賴性和精神依賴性）。（三）合理用藥原則合理用藥的核心是安全、有效、經(jīng)濟(jì)、適當(dāng)?shù)厥褂盟幬?。其基本原則包括：*明確診斷：根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)和檢查結(jié)果，明確診斷，選擇合適的治療藥物。*根據(jù)藥理學(xué)特點(diǎn)選藥：了解藥物的藥效學(xué)和藥代動力學(xué)特點(diǎn)，結(jié)合患者具體情況，選擇療效確切、安全性高的藥物。*個(gè)體化給藥：根據(jù)患者的年齡、體重、肝腎功能、遺傳因素等調(diào)整給藥劑量和給藥間隔，必要時(shí)進(jìn)行治療藥物監(jiān)測（TDM）。*嚴(yán)格掌握適應(yīng)證和禁忌證。*合理聯(lián)合用藥：目的在于增強(qiáng)療效、減少不良反應(yīng)、延緩耐藥性的產(chǎn)生。聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)注意藥物相互作用，避免盲目聯(lián)合。*注意藥物的用法用量和療程。*關(guān)注藥物不良反應(yīng)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并妥善處理。四、治療藥物監(jiān)測與個(gè)體化藥物治療治療藥物監(jiān)測（TDM）是通過測定血液或其他體液中的藥物濃度，利用藥代動力學(xué)原理和公式，指導(dǎo)臨床個(gè)體化給藥方案的制定和調(diào)整，以提高療效，避免或減少不良反應(yīng)的發(fā)生。（一）治療藥物監(jiān)測的臨床意義*實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥，提高療效。*診斷和處理藥物過量中毒。*了解患者的依從性。*驗(yàn)證藥物相互作用。（二）治療藥物監(jiān)測的適用范圍并非所有藥物都需要進(jìn)行TDM。一般適用于：治療窗窄、毒性反應(yīng)強(qiáng)的藥物；個(gè)體差異大的藥物；肝腎功能不全或長期用藥可能影響其體內(nèi)過程的藥物；無明確、可觀察的治療終點(diǎn)指標(biāo)的藥物；以及懷疑藥物中毒或療效不佳時(shí)。（三）個(gè)體化藥物治療個(gè)體化藥物治療是根據(jù)患者的個(gè)體特征（如遺傳背景、生理病理狀態(tài)、生活習(xí)慣等）和藥物治療反應(yīng)，為其量身定制優(yōu)化的給藥方案。TDM是實(shí)現(xiàn)個(gè)體化藥物治療的重要手段之一，而藥物基因組學(xué)的發(fā)展為個(gè)體化藥物治療提供了更深層次的理論依據(jù)和技術(shù)支持。五、藥物不良反應(yīng)與藥源性疾病藥物不良反應(yīng)（ADR）和藥源性疾?。―ID）是臨床用藥安全的重要隱患。（一）藥物不良反應(yīng)的分類與監(jiān)測ADR的分類方法較多，如按發(fā)生機(jī)制可分為A型（量變型異常，與劑量相關(guān)，可預(yù)測，發(fā)生率高，死亡率低）和B型（質(zhì)變型異常，與劑量無關(guān)，難預(yù)測，發(fā)生率低，死亡率高）。藥物不良反應(yīng)監(jiān)測是指通過各種方法和手段，系統(tǒng)地收集、整理、分析和評價(jià)藥物不良反應(yīng)信息，旨在早期發(fā)現(xiàn)、預(yù)警和控制藥物風(fēng)險(xiǎn)。（二）藥源性疾病藥源性疾病是指在藥物使用過程中，因藥物本身的作用、藥物相互作用以及藥物使用引起的生理生化過程紊亂、組織結(jié)構(gòu)改變等而導(dǎo)致的疾病，是嚴(yán)重不良反應(yīng)的結(jié)果。其發(fā)生與藥物因素、機(jī)體因素及用藥不當(dāng)?shù)扔嘘P(guān)。預(yù)防藥源性疾病的關(guān)鍵在于嚴(yán)格掌握用藥指征，合理選擇藥物，規(guī)范用藥。六、特殊人群的藥物治療（一）妊娠期和哺乳期婦女用藥*妊娠期用藥：藥物可通過胎盤影響胎兒，妊娠不同時(shí)期（著床前期、器官形成期、胎兒期）對藥物的敏感性不同，其中器官形成期對藥物最為敏感，易發(fā)生致畸作用。應(yīng)權(quán)衡利弊，選擇對胎兒影響最小的藥物，避免使用已知致畸或可能致畸的藥物。*哺乳期用藥：多數(shù)藥物可經(jīng)乳汁排出，乳兒吸吮后可能產(chǎn)生不良反應(yīng)。哺乳期婦女用藥時(shí)，應(yīng)考慮藥物對乳兒的影響，選擇安全性高的藥物，必要時(shí)暫停哺乳。（二）新生兒與兒童用藥新生兒和兒童的生理特點(diǎn)與成人有顯著差異，對藥物的吸收、分布、代謝、排泄及反應(yīng)性均有其特殊性。用藥時(shí)需根據(jù)年齡、體重、體表面積等計(jì)算劑量，選擇合適的劑型和給藥途徑，并密切觀察藥物反應(yīng)。（三）老年人用藥老年人由于生理功能衰退，對藥物的處置能力下降，對藥物的耐受性降低，且常患有多種疾病，聯(lián)合用藥較多，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率較高。老年人用藥應(yīng)遵循個(gè)體化原則，從小劑量開始，