中國(guó)vonHippel-Lindau綜合征診治專家共識(shí)2026vonHippel-Lindau(VHL)綜合征是一種單基因常染色體顯性遺傳病，由VHL基因(在線人類孟德爾遺傳數(shù)據(jù)庫：608537)胚系雜合致病變異中樞神經(jīng)系統(tǒng)、視網(wǎng)膜、腎臟、胰腺及腎上腺等器官系統(tǒng)，典型病變包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤(CNS-Hb)、視網(wǎng)膜血管母細(xì)胞瘤(RH)、腎細(xì)胞癌(RCC)、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pNEN)及嗜鉻細(xì)胞瘤等。VHL綜合征發(fā)病率低，已于2023年被國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)列入《第二批罕見病目錄》[1]。為進(jìn)一步規(guī)范我國(guó)VHL綜合征的診療，中華醫(yī)學(xué)會(huì)罕見病分會(huì)、北京醫(yī)學(xué)會(huì)罕見病分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科學(xué)分會(huì)中國(guó)泌尿系統(tǒng)遺傳及罕見病聯(lián)盟聯(lián)合發(fā)起制訂《中國(guó)vonHippel-Lindau綜合征診治專家共識(shí)(2025版)》(以下簡(jiǎn)稱“本共識(shí)”),在2018版《中國(guó)vonHippel-Lindau病診治專家共識(shí)》[2】的基礎(chǔ)上，基于最新循證醫(yī)1.共識(shí)目標(biāo)人群：本共識(shí)適用于已明確診斷或疑似VHL綜合征的患者，涵蓋各系統(tǒng)相關(guān)臨床表現(xiàn)，包括但不限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、視網(wǎng)膜、腎臟、胰腺及腎上腺病變。不適用于僅存在單一散發(fā)性器官腫瘤且無VHL胚系2.共識(shí)使用者：泌尿外科、神經(jīng)外科、普通外科、內(nèi)分泌科、眼科、腫病分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科學(xué)分會(huì)中國(guó)泌尿系統(tǒng)遺傳及罕見病聯(lián)盟于2025年5月聯(lián)合發(fā)起，共識(shí)制訂工作組由全國(guó)泌尿外科、神經(jīng)外科、肝膽胰外科、眼科、耳鼻喉科、影像科、生殖醫(yī)多學(xué)科共62名專家組成。工作組下設(shè)起草組、共識(shí)專家組(全體專家)及方法學(xué)專家組，共同負(fù)責(zé)臨床問題確立、文獻(xiàn)見撰寫。在的核心問題，并結(jié)合2018年版共識(shí)的反饋意見，通過多輪線上問卷調(diào)查與現(xiàn)場(chǎng)討論形成初步議題清單，經(jīng)共識(shí)專家組采用2輪德爾菲法進(jìn)行評(píng)議和投票[3],最終確定了12個(gè)需解決的核心臨床問題。5.文獻(xiàn)檢索：工作組以英文檢索詞“vonHippel-Lindausyndrome”“VHLdisease”"hemangioblastoma”“rcellcarcinoma”“pheochromocytoma”,結(jié)合中文關(guān)鍵詞“vonHippel-Lindau綜合征”“VHL”“血管母細(xì)胞瘤”“腎細(xì)胞癌”,于PubMed、Embase、WebofScience、中國(guó)知網(wǎng)(CN數(shù)據(jù)、維普等數(shù)據(jù)庫進(jìn)行系統(tǒng)檢索，檢索時(shí)限為建庫起至2025年1月。納入標(biāo)準(zhǔn)為涉及VHL綜合征的隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、指6.證據(jù)評(píng)價(jià)與分級(jí)：證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)與推薦意見強(qiáng)度分級(jí)參照2009年版牛津大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心證據(jù)等級(jí)分類標(biāo)準(zhǔn)[4]確定。7.推薦意見形成：基于最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，同時(shí)結(jié)合我推薦意見，在形成過程中，工作組依據(jù)既定議名投票及集中討論達(dá)成共識(shí)。投票規(guī)則說明：根據(jù)推薦等級(jí)分?jǐn)?shù)(表2),若除了“0分”以外的任何1格票數(shù)超過50%,則視為達(dá)成共識(shí)，可直接確定推薦意見方向及強(qiáng)度；若“0分”某一側(cè)2格總票數(shù)超過70%,亦視8.共識(shí)更新說明：2018年，北京醫(yī)學(xué)會(huì)罕見病分會(huì)首次發(fā)布了《中國(guó)vonHippel-Lindau病診治專家共識(shí)》〔2〕。本共識(shí)相較于舊版，重點(diǎn)更新了治療策略及長(zhǎng)期管理方案。具體而言，新增了對(duì)新型缺氧誘導(dǎo)因子(的手術(shù)干預(yù)指征；并根據(jù)最新國(guó)際指南優(yōu)化了全生命周期訪方案，以期為臨床醫(yī)師提供規(guī)范化的診療指導(dǎo)，根據(jù)國(guó)內(nèi)外VHL綜合征相關(guān)研究進(jìn)展及臨床實(shí)踐反饋，計(jì)劃每5年進(jìn)行9.利益沖突聲明：在共識(shí)制訂過程中，所有參與專家已簽署書面利益沖在歐美人群中患病率為1/91000~1/38000[5]。幾乎所有攜帶VHL基因突變的個(gè)體在70歲后會(huì)出現(xiàn)相關(guān)臨床表現(xiàn)，外顯率接近100%。流行病學(xué)調(diào)查顯示，VHL綜合征的早期癥狀通常在30~40歲出現(xiàn)，約95%的患者在34歲之前發(fā)病〔6〕。然而，該病具有明顯的遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象，即子代患者的發(fā)病年齡較親代提前，部分病例甚至在青少年期或?yàn)?2.5歲，第二代為22.5歲，第三代為12歲，這一趨勢(shì)在不同研究中均有所報(bào)道[7]。平均預(yù)期壽命約為67歲，女性患者則為60歲〔8〕。這種性別差異的具體原因尚不清楚，可能與不同性別在疾病進(jìn)展差異有關(guān)[91。我國(guó)的一項(xiàng)多中心研究顯示患者預(yù)期壽命為66歲[101。VHL綜合征相關(guān)死亡的主要原因是CNS-Hb和RCC,分別占死亡原因的51%和36%[91。隨著醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的進(jìn)步，VHL綜合征相關(guān)腫瘤的在VHL綜合征患者中，各器官病變的構(gòu)成比存在一定差異。研究表明，CNS-Hb的發(fā)生率最高，約80%的患者會(huì)受到影響，通常累及小腦、脊髓及腦干，總患病率約為1.12/10萬[5]。RH的外顯率為22%~73%[11,12],可導(dǎo)致視力下降甚至失明。腎臟病變?cè)赩HL綜合征中較為常見，其中25%~45%的患者會(huì)發(fā)生RCC,而多達(dá)60%~75%的患者可能出現(xiàn)腎囊腫，估計(jì)患病率0.92/10萬【13]。胰腺病變[包括囊腫、漿液性囊腺瘤(SCA)及神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤]可見于35%~70%的患者，但大多數(shù)為良性。嗜鉻細(xì)胞瘤的發(fā)生率為10%~20%〔12〕,多見于2型患者，通常表現(xiàn)為高血壓、心悸及代謝異常。此外，內(nèi)淋巴囊腫瘤(ELST)在VHL綜合征中較為少見，但具有較高的特異性，其雙側(cè)發(fā)病通常提示VHL綜近年來，基因檢測(cè)的廣泛應(yīng)用使得VHL綜合征的早期篩查和家族遺傳評(píng)估更加精確。雖然VHL綜合征仍然被認(rèn)為是一種罕見病，但隨著人們對(duì)病學(xué)研究及遺傳學(xué)分析將有助于更全面地了解VHL綜合征的患病率、遺傳模式及不同種群間的差異，從而優(yōu)化篩查策略并腎臟、胰腺、腎上腺及內(nèi)耳等多個(gè)器官系統(tǒng)。患者通常在30~40歲出現(xiàn)長(zhǎng)累及器官數(shù)量逐漸增多，嚴(yán)重影響患者總體生存及生活質(zhì)量。CNS-Hb是VHL綜合征最常見的腫瘤表現(xiàn)，約80%的患者在一生中會(huì)患CNS-Hb,最常累及小腦、脊髓及腦干。腫瘤可呈囊實(shí)性，壁結(jié)節(jié)明顯強(qiáng)化，部分病例可伴瘤周水腫。其中，小腦血為45%~65%,患者可表現(xiàn)為頭痛、共濟(jì)失調(diào)、步態(tài)不穩(wěn)、惡心嘔吐及顱內(nèi)壓升高。影像學(xué)表現(xiàn)通常為囊性病灶伴壁結(jié)節(jié)，增強(qiáng)化。脊髓血管母細(xì)胞瘤發(fā)生率為35%~40%,可引起慢性脊髓壓迫癥狀，囊實(shí)性，伴有瘤周水腫。腦干血管母細(xì)胞瘤較為罕見，發(fā)生率為5%~12%,但可引起嚴(yán)重的神經(jīng)功能損害，包括吞咽困難、眼球震顫、四肢癱瘓等[14]。RH又稱視網(wǎng)膜毛細(xì)血管母細(xì)胞瘤(RCH),是VHL眼部的主要表現(xiàn)。國(guó)外報(bào)道RH是第二高發(fā)的腫瘤，發(fā)病率為73%,而我國(guó)患者發(fā)病率僅RH患者出現(xiàn)視力損傷首次于眼科就診的年齡通常在20~40歲，無癥狀患者經(jīng)眼底檢查篩查發(fā)現(xiàn)RH的年齡甚至可提早至學(xué)齡前。RH可表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)、多發(fā)病變。早期病變可能無明顯癥狀，視力下降甚至失明。間接眼底鏡檢查可查見周邊視網(wǎng)膜和(或)視盤旁血管母細(xì)胞瘤，伴隨周邊RH增大可出現(xiàn)擴(kuò)張迂曲的滋養(yǎng)動(dòng)脈及回流靜脈；最初階段的RH眼底鏡下辨認(rèn)困難，可借助視網(wǎng)膜影像學(xué)檢查進(jìn)一步明確病變〔151?；谝暰W(wǎng)膜病變特征，RH分為臨床前期(存在動(dòng)靜脈伴行血管但未見微動(dòng)脈瘤改變)和臨床期。臨床期RH按病程進(jìn)展又分為4級(jí)，其中1級(jí)為位于視網(wǎng)膜內(nèi)的微血管瘤和大動(dòng)脈瘤，2級(jí)突出于視網(wǎng)膜外但不伴有并發(fā)癥，3級(jí)合并視網(wǎng)膜脫離，4級(jí)合并新生血管性青光眼和玻璃體積血。基于最靠后RH的位置，又分為視盤及后極部(區(qū)域1)、赤道部至血管弓以內(nèi)(區(qū)域2)、視網(wǎng)膜赤道部以外(區(qū)域3)〔16〕。(三)RCC及腎囊腫腎臟病變?cè)赩HL綜合征患者中較為常見，最常見的為腎囊腫及腎透明細(xì)胞癌。RCC發(fā)生率為25%~45%,通常在30~50歲發(fā)病，且多為雙側(cè)、轉(zhuǎn)移。腎囊腫發(fā)生率較RCC更高，60%~75%的患者可出現(xiàn)單純性或復(fù)變，需嚴(yán)密隨訪〔17〕。影像學(xué)檢查(CT或MRI)是監(jiān)測(cè)腎臟病變的主(四)胰腺病變胰腺病變?cè)赩HL綜合征患者中較為常見，發(fā)生率為35%~70%。最常見的胰腺病變?yōu)橐认倌夷[和SCA,通常無癥狀，僅在影像學(xué)檢查中發(fā)現(xiàn)。pNEN發(fā)生率為5%~17%[18,多數(shù)為無功能性腫瘤，但部分病例可分泌胰島素、胃泌素或血管活性腸肽，導(dǎo)致低血糖、胃酸分泌過多(Zollinger-Ellison綜合征)。pNEN可單發(fā)或多發(fā)，部分可呈侵發(fā)pNEN及遠(yuǎn)處部位轉(zhuǎn)移，18F-氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描顯像(18F-FDGPET-CT)可協(xié)助診斷惡性程度高、分化差的神經(jīng)(五)嗜鉻細(xì)胞瘤VHL綜合征患者中，10%~20%會(huì)患嗜鉻細(xì)胞瘤，主要見于2型患者。嗜鉻細(xì)胞瘤通常為雙側(cè)多發(fā)，主要累及腎上腺，也可發(fā)生于腎外副神經(jīng)節(jié)〔19〕。約50%的VHL相關(guān)嗜鉻細(xì)胞瘤為無癥狀，僅在篩查時(shí)發(fā)現(xiàn)；影像學(xué)檢查(CT、MRI、奧曲肽及間碘芐胍顯像)可幫助確定病變范圍，ELST發(fā)生率較低(約為10%),但在VHL綜合征患者中具有較高的特異性[20]?？蓪?dǎo)致聽力下降、耳鳴、眩暈，部分患者可發(fā)展為單側(cè)或雙側(cè)耳聾。影像學(xué)檢查(高分辨率CT、MRI)可見巖骨局部破壞，增強(qiáng)掃描可顯示病灶強(qiáng)化。早期手術(shù)切除可防止進(jìn)行性聽力損害〔21〕。(七)生殖系統(tǒng)病變VHL綜合征患者可合并有生殖系統(tǒng)病變，包括附睪乳頭狀囊腺瘤(男性)及闊韌帶囊腺瘤(女性)。附睪乳頭狀囊腺瘤發(fā)生率為7%~20%,可累及單側(cè)或雙側(cè)，通常無癥狀，影像學(xué)檢查可見混鈣化。女性生殖系統(tǒng)囊腺瘤最常見的部位為子宮(八)其他病變(一)診斷標(biāo)準(zhǔn)有高度異質(zhì)性，患者可能在不同年齡段出現(xiàn)1.臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：VHL綜合征的臨床診斷主要依據(jù)特征性腫瘤及囊性病 (男性)或闊韌帶囊腺瘤(女性)。(2)無VHL家族史的個(gè)體，需滿足以下條件之一方可診斷VHL綜合征：①至少出現(xiàn)兩個(gè)及以上中樞神經(jīng)系統(tǒng)或RH;②出現(xiàn)一個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)或RH,同時(shí)合并上述任何一個(gè)VHL相關(guān)內(nèi)臟實(shí)體腫瘤(不包括腎囊腫及生殖系統(tǒng)囊腺瘤)[22-24]。2.基因診斷標(biāo)準(zhǔn)：基因診斷是確診VHL綜合征的“金標(biāo)準(zhǔn)”,主要通過檢測(cè)外周血白細(xì)胞胚系VHL基因變異，當(dāng)患者攜帶VHL基因雜合致病性變異時(shí)即可確診。若為數(shù)據(jù)庫中未報(bào)道的新變異，應(yīng)進(jìn)一步在mRNA和蛋白水平檢測(cè)其引起的功能改變，以明確其致病性。我國(guó)VHL綜合征患者約20%為大片段缺失，且存在體細(xì)胞嵌合體現(xiàn)象，基因檢測(cè)時(shí)應(yīng)予考慮〔25〕。VHL基因位于3p25-26,包含3個(gè)外顯子，在物種中高度保守。目前研究表明，超過90%的VHL綜合征患基因致病變異，另有少部分患者因VHL基因啟動(dòng)子甲基化或嵌合變異可能無法通過常規(guī)檢測(cè)手段發(fā)現(xiàn)致病變異[26]。常規(guī)檢測(cè)方法主要包括：(1)PCR+Sanger測(cè)序：適用于檢測(cè)編碼區(qū)、內(nèi)含子1〔27〕和側(cè)翼序列中的錯(cuò)義、無義、剪接和小片段缺失或插入，確診率為38%~80%[28,29],但對(duì)于其他內(nèi)含子變異、嵌合體及大片段缺失較難檢出。(2)多重連接探針擴(kuò)增技術(shù)(MLPA):用于檢測(cè)大片段缺失，聯(lián)合PCR+Sanger測(cè)序可使確診率接近100%〔301。(3)二代測(cè)序(NGS):可提供高通量基因測(cè)序包括外顯子組測(cè)序和基因組測(cè)序包括點(diǎn)變異、小片段缺失/插入、拷貝數(shù)變異等復(fù)雜遺傳變異導(dǎo)致的VHL疑似病例。推薦意見1:對(duì)于臨床診斷符合VHL綜合征的患者，應(yīng)行外周血基因檢測(cè)進(jìn)一步明確，推薦NGS或Sanger測(cè)序手段作為VHL綜合征檢測(cè)的一線選擇。(4強(qiáng)推薦)基因檢測(cè)不僅有助于確診VHL綜合征，還可用于具有家族史的無癥狀個(gè)體的早期診斷，為個(gè)體化隨訪和治療決策提供標(biāo)準(zhǔn)具有滯后性，部分患者在疾病早期并不符合臨床診斷，易導(dǎo)致漏診。因此，當(dāng)患者考慮疑似VHL綜合征或家族史陽性時(shí)，應(yīng)進(jìn)行基因檢測(cè)。推薦意見2:對(duì)于滿足以下條件之一的患者，也應(yīng)當(dāng)進(jìn)行VHL基因檢測(cè)：(1)多發(fā)性腎臟和胰腺囊腫、多發(fā)性pNEN、ELST、CNS-Hb年輕患者(<45歲);(2)任何有VHL綜合征家族史或家族中已進(jìn)行過相關(guān)基因檢測(cè)確診攜帶致病變異者的一級(jí)血親(親生父母、子女以及同父母的兄弟姐妹);(3)單發(fā)的視網(wǎng)膜或CNS-Hb;(4)家族性或雙側(cè)嗜鉻細(xì)胞瘤；(5)家族性或多發(fā)或早發(fā)的腎癌以及ELST。(4強(qiáng)推薦)推薦意見3:對(duì)散發(fā)病例/家族史陰性、常規(guī)基因檢測(cè)陰性，但臨床診斷高度可疑者，應(yīng)建議腫瘤組織+血液配對(duì)測(cè)序，避免假陰性。(5強(qiáng)推薦)高〔331。(二)臨床分型VHL綜合征患者的臨床表現(xiàn)與VHL基因變異類型密切相關(guān)，不同變異可能導(dǎo)致不同器官的病變風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)患者是否存在嗜鉻細(xì)胞瘤，國(guó)際上將VHL綜合征分為兩型，并將其與患者的基因型相對(duì)應(yīng)〔23〕。(1)VHL綜合征1型(無嗜鉻細(xì)胞瘤型):無嗜鉻細(xì)胞瘤，但可出現(xiàn)CNS-Hb、RH、RCC及胰腺囊性病變，其中1A型有腎癌，1B型無腎癌。該型患者的基因變異類型多導(dǎo)致VHL蛋白功能完全缺失，包括無義變異、小片段缺失/插入、大片段缺失/重復(fù)和剪接變異。(2)VHL綜合征2型(伴嗜鉻細(xì)胞瘤型):可進(jìn)一步分為以下亞型：2A型不合并RCC,2B型合并RCC,2C型僅表現(xiàn)為嗜鉻細(xì)胞瘤，無其他典型VHL相關(guān)腫瘤[11-31】。(三)基因型-表型相關(guān)性1.不同VHL基因變異類型與表型的相關(guān)性：研究表明，錯(cuò)義變異與2型RCC[32]。截短變異如無義或移碼變異主要見于1型VHL綜合征，與高風(fēng)險(xiǎn)RCC及血管母細(xì)胞瘤相關(guān)。從機(jī)制上講，由于該類變異導(dǎo)致VHL蛋白功能完全缺失，HIF降解障礙更為明顯，促進(jìn)血管生成及腫瘤形成。大片段缺失主要見于1型VHL綜合征，RCC及血管母細(xì)胞瘤風(fēng)險(xiǎn)較2.基因突變熱點(diǎn)區(qū)域與表型的關(guān)系：有研究發(fā)現(xiàn)，VHL基因1號(hào)和2號(hào)外顯子的突變主要與CNS-Hb、RH及胰腺囊腫相關(guān)，而3號(hào)外顯子突變可能更易引發(fā)嗜鉻細(xì)胞瘤[34]。此外，VHL基因80位和167位氨基酸的變異已被多項(xiàng)研究證實(shí)與嗜鉻細(xì)胞瘤的大片段缺失更容易引起RCC及CNS-Hb[31]。預(yù)測(cè)價(jià)值，且對(duì)不同腫瘤發(fā)病機(jī)制研究具有五、治療盡相同，治療應(yīng)綜合考慮患者全身腫瘤發(fā)病變部位、腫瘤大小及生長(zhǎng)速度制訂個(gè)體化方案統(tǒng)，治療通常采用多學(xué)科團(tuán)隊(duì)(MDT)模式，綜合外科手術(shù)、放射治療、靶向治療及免疫治療等手段，以控制腫瘤進(jìn)展，(一)手術(shù)治療手術(shù)是VHL綜合征相關(guān)腫瘤的主要治療手段，特別適用于局限1.CNS-Hb的治療：應(yīng)考慮腫像學(xué)隨訪，初始每6個(gè)月1次，穩(wěn)定后可延長(zhǎng)至每年1次。而對(duì)于直徑≥風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于腦干及脊髓病變，術(shù)中神經(jīng)電生潛在危及視力的并發(fā)癥，如導(dǎo)致視野缺損或視力層間滲出，視網(wǎng)膜脫離或玻璃體積血，往往與較大的RH相關(guān)。因此，應(yīng)盡早處理無癥狀的RH,以防止失明等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。常用的治療方法主要有激光光凝、冷凍凝固、經(jīng)瞳孔溫?zé)嵋詍m的血管瘤。大多數(shù)RH可通過激光光凝或冷凍凝固治療取得效果，但由于部分RH存在頑固性復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，需密切隨診。對(duì)于視盤及近黃斑中心3級(jí)和4級(jí)RH,當(dāng)并發(fā)玻璃體積血遮擋視軸且無法吸收，玻璃體視網(wǎng)膜增殖接近黃斑區(qū)威脅中心視功能，或伴有牽拉性/孔源性視網(wǎng)膜脫離時(shí)，需行玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)治療。球內(nèi)抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子治療對(duì)RH效果有限。對(duì)RH進(jìn)行早期治療可有效防止或延緩視力喪失，但由于VHL綜合征RH有多發(fā)、復(fù)發(fā)的趨勢(shì)，因此需要定期進(jìn)行眼科檢查，推薦進(jìn)行超廣3.RCC的治療：RCC是VHL綜合征患者的第二大死亡原因，由于VHL癌有較大不同，應(yīng)以最少的手術(shù)次數(shù)，獲得對(duì)腎癌極少發(fā)生轉(zhuǎn)移[35-39],因此國(guó)際VHL聯(lián)盟主張以最大實(shí)性腫瘤直徑3cm為手術(shù)干預(yù)的界值，我國(guó)學(xué)者發(fā)現(xiàn)以4cm為界值可有效延長(zhǎng)患者手術(shù)間隔且不增加轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)〔40〕。因此，訪以延緩手術(shù)干預(yù)時(shí)間。對(duì)于具備手術(shù)適應(yīng)證的患前的首選手術(shù)方式，目標(biāo)是在切除腫瘤的前提下盡可能保存正常腎組織，推薦意見4:囊壁和囊液中可能存在癌細(xì)胞，在手術(shù)中需要避免囊液外溢造成遲發(fā)性尿瘺。因此，局部能量治療更適用于遠(yuǎn)離腎集者，雖多數(shù)預(yù)后良好、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)低，但仍有一定比例合并低級(jí)別RCC,其手術(shù)指征的確立綜合評(píng)估以下因素：(1)囊壁出現(xiàn)實(shí)性結(jié)節(jié)，特別是結(jié)節(jié)>1cm或伴隨強(qiáng)化表現(xiàn)；(2)囊腫快速生長(zhǎng)；(3)囊腫位置影響重要結(jié)構(gòu)或引發(fā)癥狀(如疼痛、出血)。對(duì)于無明顯實(shí)性成分或穩(wěn)定的單VHL綜合征相關(guān)腎癌的手術(shù)干預(yù)閾值可從3cm調(diào)整為更個(gè)體化的標(biāo)準(zhǔn)，例如基于生長(zhǎng)速率(1cm/年)、多灶性或解剖學(xué)位置等因素。(4強(qiáng)推薦)4.胰腺腫瘤的治療：不同類型的胰腺腫瘤臨床處理方式不同。大量證據(jù)表明，胰腺囊腫和SCA無惡性傾向，一般不需要手術(shù)干預(yù)。pNEN具有潛在的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于直徑<3cm、無局部浸潤(rùn)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病變，可選擇影像學(xué)隨訪。對(duì)于直徑≥3cm或具有快速生長(zhǎng)趨勢(shì)(如腫瘤倍增時(shí)間<500d)的病變，手術(shù)切除是標(biāo)準(zhǔn)治療方式。由于VHL基因3號(hào)外顯子變異的pNEN轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)更高，可將手術(shù)指征放寬至2cm[41]。胰體尾病變可行胰體尾切除術(shù)，而胰頭病變通常需要行胰十二指腸切除術(shù)(Whipple手術(shù))。距離主胰管比較遠(yuǎn)的病灶可進(jìn)行局部切除(剜除術(shù))。但腫瘤直徑>3.5cm[42]。術(shù)前需使用a受體拮抗劑(如酚芐明)充分方式，對(duì)于雙側(cè)病變患者，可考慮保留部分腺功能不全的風(fēng)險(xiǎn)。雖然VHL綜合征相關(guān)的嗜鉻細(xì)胞瘤通常為良性，術(shù)(二)放射治療對(duì)于無法手術(shù)或高風(fēng)險(xiǎn)部位的VHL相關(guān)腫瘤，可考慮放射治療，但尚存爭(zhēng)議。立體定向放射外科(SRS)可用于小腦、脊髓及腦干的血管母細(xì)胞瘤，外照射放療僅用于無法手術(shù)的患者。不推薦放射治療。對(duì)于RH,當(dāng)常規(guī)治療無法控制疾病進(jìn)展時(shí)，可行經(jīng)鞏膜外放(三)靶向治療與免疫治療在過去的臨床實(shí)踐中，對(duì)于VHL綜合征相關(guān)的晚期或無法手術(shù)的多發(fā)腎癌，常借鑒散發(fā)性腎癌的治療指南，將阿昔替尼酪氨酸激酶抑制劑(TKI)作為可選的治療方式。研究顯示，在VHL相關(guān)腎癌中應(yīng)用阿昔替尼，約33%的患者達(dá)到部分緩解，67%實(shí)現(xiàn)疾病穩(wěn)定[43]。在培唑帕尼治療VHL綜合征的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，患者總體緩解率為42%(13/31),58%的VHL腎癌患者為病情穩(wěn)定〔44〕。對(duì)于VHL綜合征的腎外病灶，研究表明，靶向藥物對(duì)VHL綜合征的腎外病灶同樣具有生長(zhǎng)抑制作用。不同TKI的毒性譜差異顯著:舒尼替尼常導(dǎo)致手足綜合征(30%~40%)及高血壓，而培唑帕尼的肝毒性風(fēng)險(xiǎn)較高，需根據(jù)患者合并癥進(jìn)行個(gè)體化選擇。依維莫司等哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑適用于晚期pNEN,尤其是伴有功能分泌癥狀者。其通過阻斷磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B-哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白莫司治療pNEN的中位無進(jìn)展生存期可達(dá)11~14個(gè)月，但對(duì)RCC療效有限(客觀緩解率<10%),因此，推薦用于以胰腺病變?yōu)橹鞯幕颊遊45]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑(如帕博利珠單抗、特瑞普利單抗等)也可用于VHL訪時(shí)間49.9個(gè)月),貝組替凡治療VHL綜合征相關(guān)RCC的客觀緩解率為67%,其中11%達(dá)到完全緩解，56%為部分緩解；pNEN的客觀緩解率高達(dá)91%,且顯著緩解胰島素分泌相關(guān)癥狀；C48%,病灶體積縮小與神經(jīng)功能改善相關(guān)〔47〕。此外，貝組替凡治療VHL綜合征RCC患者的42個(gè)月無進(jìn)展生存率為79%,腎癌手術(shù)率下降87%,其他非RCC手術(shù)率下降98%〔48〕。在安全性方面，貧血(89%)和疲勞(66%)為主要的不良反應(yīng)，但多為1~2級(jí)，可通過減量〔49J或用時(shí)應(yīng)嚴(yán)格把握適應(yīng)證，兼顧患者疾病進(jìn)展與生存獲益。(2b強(qiáng)推薦)(一)遺傳咨詢與產(chǎn)前診斷VHL綜合征是一種常染色體顯性遺傳病，VHL基因致病變異的攜帶者有50%的概率將變異傳遞給后代。因此，遺傳咨詢?cè)赩HL綜合征的管理中至關(guān)重要。對(duì)于確診VHL綜合征的患者及其直系親屬，建議進(jìn)行系統(tǒng)的對(duì)于有生育計(jì)劃的VHL致病變異攜帶者，產(chǎn)前診斷和胚胎植入前遺傳學(xué)檢測(cè)(PGT)有助于降低子代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。產(chǎn)前診斷可通過羊膜穿刺或絨毛取樣檢測(cè)胎兒的VHL基因狀態(tài)，以確定是否攜帶致病變異。PGT是輔助學(xué)分析。明確VHL綜合征患者攜帶的致病變異后，PGT技術(shù)可用于篩選用熒光原位雜交技術(shù)對(duì)植入前的胚胎進(jìn)行檢測(cè)，能幫助VHL基因部分或全部缺失的攜帶者產(chǎn)下健康后代[511。多項(xiàng)研究表明，PGT可幫助有VHL相關(guān)癌癥風(fēng)險(xiǎn)的夫婦或VHL綜合征患者生下健康的后代[50,52]。此外，遺傳咨詢不僅限于生育指導(dǎo)，還需為程度優(yōu)化VHL綜合征患者及其家屬的健康結(jié)局，提高生活質(zhì)量。(二)隨訪篩查方案訪與篩查策略，對(duì)于早期發(fā)現(xiàn)病變、優(yōu)化治療時(shí)機(jī)、改善預(yù)后至關(guān)重要。隨訪應(yīng)涵蓋病變高發(fā)器官系統(tǒng)，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、視網(wǎng)膜、腎臟、胰腺、率和影像學(xué)評(píng)估方案。另外，我國(guó)VHL綜合征患者家系中存在遺傳早現(xiàn)子代的關(guān)注時(shí)間應(yīng)予以適當(dāng)提前〔53〕。由于RH可以在散瞳后通過間接檢眼鏡