腫瘤代謝重編程與中性粒細(xì)胞胞外誘捕演講人CONTENTS引言：腫瘤微環(huán)境中的“代謝-免疫”對話新視角腫瘤代謝重編程：腫瘤細(xì)胞的“生存智慧”與代謝特征中性粒細(xì)胞胞外誘捕：天然免疫的“雙刃劍”與腫瘤微環(huán)境靶向“腫瘤代謝重編程與中性粒細(xì)胞胞外誘捕”的治療策略總結(jié)與展望目錄腫瘤代謝重編程與中性粒細(xì)胞胞外誘捕01引言：腫瘤微環(huán)境中的“代謝-免疫”對話新視角引言：腫瘤微環(huán)境中的“代謝-免疫”對話新視角腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一個多因素、多階段、多步驟的復(fù)雜過程，其中腫瘤微環(huán)境（TumorMicroenvironment,TME）的動態(tài)重塑扮演了核心角色。近年來，隨著對腫瘤生物學(xué)研究的深入，“代謝重編程”（MetabolicReprogramming）與“中性粒細(xì)胞胞外誘捕”（NeutrophilExtracellularTraps,NETs）逐漸成為腫瘤研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。前者揭示了腫瘤細(xì)胞通過改變代謝途徑以適應(yīng)快速增殖、侵襲及免疫逃逸的生存策略；后者則揭示了中性粒細(xì)胞作為一種天然免疫細(xì)胞，通過釋放胞外誘捕網(wǎng)參與腫瘤進(jìn)展、轉(zhuǎn)移及治療抵抗的新機(jī)制。然而，長期以來，腫瘤代謝研究與免疫研究常被割裂討論——代謝研究聚焦于腫瘤細(xì)胞自身的代謝表型，而免疫研究則關(guān)注免疫細(xì)胞的功能狀態(tài)。事實(shí)上，腫瘤微環(huán)境中代謝與免疫存在深刻的“對話”關(guān)系：腫瘤細(xì)胞的代謝產(chǎn)物可直接影響免疫細(xì)胞的活化、引言：腫瘤微環(huán)境中的“代謝-免疫”對話新視角極化及功能；反之，免疫細(xì)胞也可通過分泌細(xì)胞因子、代謝酶等調(diào)控腫瘤細(xì)胞的代謝網(wǎng)絡(luò)。在此背景下，腫瘤代謝重編程與中性粒細(xì)胞胞外誘捕的相互作用機(jī)制逐漸成為連接“代謝異?！迸c“免疫紊亂”的關(guān)鍵橋梁，為理解腫瘤進(jìn)展提供了全新的視角。作為腫瘤微環(huán)境中重要的免疫細(xì)胞組分，中性粒細(xì)胞在腫瘤患者外周血及腫瘤組織中常呈現(xiàn)數(shù)量增多、活化異常的現(xiàn)象，其釋放的NETs通過物理屏障、細(xì)胞毒性、信號傳導(dǎo)等多種方式參與腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境形成、血管生成及免疫抑制。而腫瘤代謝重編程所產(chǎn)生的大量乳酸、reactiveoxygenspecies(ROS)、脂質(zhì)代謝產(chǎn)物等，不僅為腫瘤細(xì)胞自身提供能量和生物合成前體，更可作為“信號分子”直接或間接誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞活化與NETs形成。這種“代謝誘導(dǎo)NETs，NETs反饋調(diào)控代謝”的雙向交互，構(gòu)成了腫瘤微環(huán)境中一個復(fù)雜的正反饋環(huán)路，進(jìn)一步驅(qū)動腫瘤的惡性進(jìn)展。引言：腫瘤微環(huán)境中的“代謝-免疫”對話新視角本文旨在系統(tǒng)闡述腫瘤代謝重編程的核心特征及其對中性粒細(xì)胞功能的影響，深入分析中性粒細(xì)胞胞外誘捕的形成機(jī)制及其在腫瘤微環(huán)境中的生物學(xué)功能，重點(diǎn)探討兩者之間的相互作用網(wǎng)絡(luò)，并基于此展望潛在的臨床干預(yù)策略，以期為腫瘤的代謝-免疫聯(lián)合治療提供新的理論依據(jù)。02腫瘤代謝重編程：腫瘤細(xì)胞的“生存智慧”與代謝特征腫瘤代謝重編程：腫瘤細(xì)胞的“生存智慧”與代謝特征代謝重編程是腫瘤細(xì)胞區(qū)別于正常細(xì)胞的標(biāo)志性特征之一，由德國科學(xué)家OttoWarburg于20世紀(jì)20年代首次提出，即即使在氧氣充足的條件下，腫瘤細(xì)胞仍傾向于通過糖酵解途徑而非氧化磷酸化（OXPHOS）產(chǎn)生能量，這一現(xiàn)象被稱為“Warburg效應(yīng)”或有氧糖酵解。隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)腫瘤代謝重編程遠(yuǎn)不止糖酵解增強(qiáng)，而是涉及葡萄糖、氨基酸、脂質(zhì)、核苷酸等多種代謝途徑的系統(tǒng)性重塑，其核心目的是滿足腫瘤細(xì)胞在快速增殖過程中對能量、生物合成前體及還原力（NADPH）的demand。1葡萄糖代謝重編程：從“高效產(chǎn)能”到“生物合成引擎”葡萄糖是腫瘤細(xì)胞最主要的能量來源和代謝底物，其代謝重編程以Warburg效應(yīng)為核心，但內(nèi)涵更為豐富。具體表現(xiàn)為：1葡萄糖代謝重編程：從“高效產(chǎn)能”到“生物合成引擎”1.1糖酵解途徑的過度激活腫瘤細(xì)胞通過上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（如GLUT1、GLUT3）的表達(dá)，增加葡萄糖攝?。煌瑫r，關(guān)鍵糖酵解酶（如己糖激酶HK2、磷酸果糖激酶PFK1、丙酮酸激酶M2亞型PKM2）的表達(dá)或活性顯著增強(qiáng)，推動葡萄糖向丙酮酸轉(zhuǎn)化。值得注意的是，PKM2作為糖酵解的“限速酶”之一，在腫瘤細(xì)胞中常以低活性的二聚體形式存在，導(dǎo)致丙酮酸大量積累，而非進(jìn)入線粒體參與三羧酸循環(huán)（TCA循環(huán)），這一“分流”為生物合成提供了更多前體。1葡萄糖代謝重編程：從“高效產(chǎn)能”到“生物合成引擎”1.2乳酸的“雙重身份”：代謝廢物與信號分子糖酵解產(chǎn)生的丙酮酸在乳酸脫氫酶A（LDHA）的作用下轉(zhuǎn)化為乳酸，并分泌至細(xì)胞外。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為乳酸是代謝廢物，但近年研究發(fā)現(xiàn)，乳酸在腫瘤微環(huán)境中具有多重功能：一方面，乳酸可通過酸化微環(huán)境抑制T細(xì)胞、NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞的活性，促進(jìn)免疫逃逸；另一方面，乳酸可作為“代謝燃料”被腫瘤細(xì)胞或鄰近基質(zhì)細(xì)胞（如成纖維細(xì)胞）通過單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（MCTs）攝取，進(jìn)入TCA循環(huán)氧化供能；此外，乳酸還可通過組蛋白乳酸化修飾調(diào)控基因表達(dá)，或作為信號分子激活HIF-1α、NF-κB等通路，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。1葡萄糖代謝重編程：從“高效產(chǎn)能”到“生物合成引擎”1.3戊糖磷酸途徑（PPP）的增強(qiáng)PPP是葡萄糖代謝的分支途徑，其主要功能是產(chǎn)生核糖-5-磷酸（用于核酸合成）和NADPH（用于維持還原平衡）。腫瘤細(xì)胞中，葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）和6-磷酸葡萄糖酸脫氫酶（6PGD）等關(guān)鍵酶表達(dá)上調(diào)，PPP活性增強(qiáng)，以滿足快速增殖對核酸合成前體及抗氧化還原力的需求。例如，NADPH可通過還原型谷胱甘肽（GSH）系統(tǒng)清除細(xì)胞內(nèi)過量ROS，保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷。2氨基酸代謝重編程：滿足蛋白質(zhì)合成與氮需求氨基酸不僅是蛋白質(zhì)合成的原料，更是信號傳導(dǎo)和表觀遺傳調(diào)控的關(guān)鍵分子。腫瘤細(xì)胞通過多種方式調(diào)控氨基酸代謝：2氨基酸代謝重編程：滿足蛋白質(zhì)合成與氮需求2.1谷氨酰胺代謝的“addiction”谷氨酰胺是腫瘤細(xì)胞最豐富的游離氨基酸，被稱為“腫瘤細(xì)胞的必需氨基酸”。腫瘤細(xì)胞高表達(dá)谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)體ASCT2/SLC1A5，大量攝取谷氨酰胺，隨后在谷氨酰胺酶（GLS）作用下轉(zhuǎn)化為谷氨酸，再通過谷氨酸脫氫酶（GDH）或轉(zhuǎn)氨酶作用進(jìn)入TCA循環(huán)，生成α-酮戊二酸（α-KG），為TCA循環(huán)提供“碳骨架”；同時，谷氨酰胺衍生的谷胱甘肽（GSH）可維持細(xì)胞氧化還原平衡，其衍生的天冬氨酸可用于嘧啶核苷酸合成，支持核酸復(fù)制。2氨基酸代謝重編程：滿足蛋白質(zhì)合成與氮需求2.2精氨酸代謝的“免疫爭奪”精氨酸是一氧化氮（NO）和聚胺合成的前體，對腫瘤細(xì)胞增殖和免疫細(xì)胞功能至關(guān)重要。腫瘤細(xì)胞高表達(dá)精氨酸酶1（ARG1），分解微環(huán)境中的精氨酸，一方面減少NO合成（NO具有抗腫瘤活性），另一方面抑制T細(xì)胞增殖（T細(xì)胞活化需要精氨酸），從而實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。此外，腫瘤細(xì)胞還可通過上調(diào)精氨酸琥珀酸合成酶（ASS1）的表達(dá)，抵抗精氨酸酶介導(dǎo)的精氨酸耗竭，形成“代謝適應(yīng)性”。2氨基酸代謝重編程：滿足蛋白質(zhì)合成與氮需求2.3絲氨酸/甘氨酸代謝的“一碳單位”貢獻(xiàn)絲氨酸和甘氨酸是“一碳單位”代謝的重要供體，參與核苷酸、谷胱甘肽和磷脂的合成。腫瘤細(xì)胞中，磷酸甘油酸脫氫酶（PHGDH）催化3-磷酸甘油酸轉(zhuǎn)化為3-磷酸羥基丙酮酸，是絲氨酸合成的限速步驟；絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶（SHMT）催化絲氨酸與甘氨酸相互轉(zhuǎn)化，提供一碳單位用于葉酸循環(huán)，支持胸苷酸等核苷酸的合成。在缺氧或營養(yǎng)缺乏條件下，絲氨酸/甘氨酸代謝對維持腫瘤細(xì)胞基因組穩(wěn)定性和增殖能力尤為重要。3脂質(zhì)代謝重編程：構(gòu)建生物膜與信號樞紐脂質(zhì)不僅是細(xì)胞膜的主要成分，也是脂質(zhì)信號分子（如前列腺素、鞘脂）的前體。腫瘤細(xì)胞通過調(diào)控脂質(zhì)攝取、合成與分解，滿足生物膜合成和信號傳導(dǎo)需求：3脂質(zhì)代謝重編程：構(gòu)建生物膜與信號樞紐3.1脂肪酸合成的增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞高表達(dá)脂肪酸合成酶（FASN）和乙酰輔酶A羧化酶（ACC），將乙酰輔酶A（主要來源于葡萄糖或谷氨酰胺代謝）轉(zhuǎn)化為脂肪酸，用于合成磷脂、膽固醇酯等。FASN的活性受SREBP-1c（固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c）調(diào)控，該蛋白可被胰島素、PI3K/Akt通路激活，促進(jìn)脂肪酸合成酶基因轉(zhuǎn)錄。在乳腺癌、前列腺癌等腫瘤中，F(xiàn)ASN高表達(dá)與不良預(yù)后密切相關(guān)。3脂質(zhì)代謝重編程：構(gòu)建生物膜與信號樞紐3.2脂質(zhì)氧化的“能量補(bǔ)充”在營養(yǎng)缺乏或缺氧條件下，腫瘤細(xì)胞可通過激活脂質(zhì)氧化（FAO）獲取能量。肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A（CPT1A）是長鏈脂肪酸進(jìn)入線粒體氧化的限速酶，其表達(dá)上調(diào)可促進(jìn)脂肪酸β-氧化，產(chǎn)生乙酰輔酶A進(jìn)入TCA循環(huán)，生成ATP。此外，F(xiàn)AO還可提供NADPH和還原型輔酶Q（CoQ），支持細(xì)胞抗氧化和電子傳遞鏈功能。3脂質(zhì)代謝重編程：構(gòu)建生物膜與信號樞紐3.3膽固醇代謝的“膜重塑”與信號調(diào)控膽固醇是細(xì)胞膜的重要組分，其代謝失衡可影響細(xì)胞膜的流動性、通透性及信號分子（如Hedgehog、Wnt）的定位。腫瘤細(xì)胞通過上調(diào)低密度脂蛋白受體（LDLR）攝取外源性膽固醇，或通過HMG-CoA還原酶（HMGCR）合成內(nèi)源性膽固醇，維持膜結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性。同時，膽固醇代謝中間體（如27-羥基膽固醇）可作為配體激活肝X受體（LXR），調(diào)控膽固醇外排轉(zhuǎn)運(yùn)體ABCA1/ABCG1的表達(dá)，參與免疫微環(huán)境調(diào)控。2.4腫瘤代謝重編程的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)：多信號通路協(xié)同腫瘤代謝重編程并非孤立事件，而是由癌基因（如Ras、Myc、PI3K）、抑癌基因（如p53、LKB1）及缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1α）等多種信號通路協(xié)同調(diào)控的結(jié)果。例如：3脂質(zhì)代謝重編程：構(gòu)建生物膜與信號樞紐3.3膽固醇代謝的“膜重塑”與信號調(diào)控-PI3K/Akt/mTOR通路：作為經(jīng)典的促生存信號通路，PI3K/Akt/mTOR可通過激活轉(zhuǎn)錄因子SREBP、HIF-1α等，上調(diào)GLUT1、HK2、LDHA、FASN等代謝酶的表達(dá)，促進(jìn)糖酵解、氨基酸和脂質(zhì)合成。-Myc通路：Myc可直接結(jié)合糖酵解、PPP、谷氨酰胺代謝等關(guān)鍵酶的啟動子區(qū)域，增強(qiáng)其轉(zhuǎn)錄，同時促進(jìn)線粒體生物合成，支持OXPHOS與糖酵解的“并行”活化。-HIF-1α通路：在缺氧條件下，HIF-1α穩(wěn)定并轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核，上調(diào)GLUT1、LDHA、VEGF等基因表達(dá)，促進(jìn)糖酵解和血管生成；同時，HIF-1α還可通過抑制線粒體氧化磷酸化（如抑制PDH活性），進(jìn)一步強(qiáng)化Warburg效應(yīng)。1233脂質(zhì)代謝重編程：構(gòu)建生物膜與信號樞紐3.3膽固醇代謝的“膜重塑”與信號調(diào)控-p53通路：作為抑癌基因，p53可通過激活TIGAR（TP53誘導(dǎo)的糖酵解和凋亡調(diào)節(jié)因子）抑制糖酵解，促進(jìn)PPP分流，增加NADPH生成；同時，p53還可上調(diào)SCO2（細(xì)胞色素c氧化物組裝蛋白）促進(jìn)OXPHOS，抑制無氧糖酵解，維持代謝平衡。03中性粒細(xì)胞胞外誘捕：天然免疫的“雙刃劍”與腫瘤微環(huán)境中性粒細(xì)胞胞外誘捕：天然免疫的“雙刃劍”與腫瘤微環(huán)境中性粒細(xì)胞是人體內(nèi)數(shù)量最多的白細(xì)胞，作為固有免疫系統(tǒng)的“第一道防線”，其在抗感染、抗炎及組織修復(fù)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，中性粒細(xì)胞主要通過吞噬作用、脫顆粒（釋放髓過氧化物酶MPO、彈性蛋白酶NE等）及產(chǎn)生ROS等機(jī)制清除病原體。然而，2004年Brinkmann等首次發(fā)現(xiàn)，在中性粒細(xì)胞受到病原體或炎癥刺激時，可形成以染色質(zhì)為骨架、鑲嵌多種顆粒蛋白（如MPO、NE、組蛋白、防御素等）的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，即“中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)”（NeutrophilExtracellularTraps,NETs）。NETs的形成過程被稱為“NETosis”，是一種不同于凋亡和壞死的程序性死亡形式。近年來，越來越多的研究表明，NETs不僅參與感染性疾病和自身免疫病的病理過程，更在腫瘤微環(huán)境中扮演“雙刃劍”角色——既可通過捕獲腫瘤細(xì)胞抑制轉(zhuǎn)移，也可通過促進(jìn)血管生成、免疫抑制及轉(zhuǎn)移前微環(huán)境形成驅(qū)動腫瘤進(jìn)展。1NETs的形成機(jī)制：從“活化”到“誘捕”的動態(tài)過程N(yùn)ETs的形成是一個高度調(diào)控的動態(tài)過程，根據(jù)刺激類型和分子機(jī)制的不同，主要分為兩類：NADPH氧化酶依賴性NETosis和NADPH氧化酶非依賴性NETosis。1NETs的形成機(jī)制：從“活化”到“誘捕”的動態(tài)過程1.1NADPH氧化酶依賴性NETosis（經(jīng)典途徑）該途徑是NETs形成的主要方式，由病原體相關(guān)分子模式（PAMPs，如細(xì)菌LPS、鞭毛蛋白）或損傷相關(guān)分子模式（DAMPs，如IL-8、TNF-α、HMGB1、免疫復(fù)合物等）激活。具體過程如下：（1）刺激感知與信號激活：中性粒細(xì)胞表面模式識別受體（如TLR4、TLR5、TLR9）識別PAMPs/DAMPs，通過MyD88依賴性通路激活下游信號分子（如PI3K、Raf、MEK/ERK），最終激活NADPH氧化酶復(fù)合物（NOX2）。（2）ROS爆發(fā)與染色質(zhì)解聚：NOX2催化分子氧還原為超陰離子自由基（O??），隨后在超氧化物歧化酶（SOD）作用下轉(zhuǎn)化為過氧化氫（H?O?），髓過氧化物酶（MPO）進(jìn)一步將H?O?轉(zhuǎn)化為次氯酸（HOCl）。高濃度ROS可通過激活中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（NE）和蛋白酶3（PR3），促進(jìn)組蛋白H3（尤其是H3Cit，瓜氨酸化H3）的修飾，導(dǎo)致染色質(zhì)解聚。1NETs的形成機(jī)制：從“活化”到“誘捕”的動態(tài)過程1.1NADPH氧化酶依賴性NETosis（經(jīng)典途徑）（3）核膜破裂與顆粒蛋白釋放：染色質(zhì)解聚后，核膜破裂，細(xì)胞核內(nèi)容物（包括解聚的染色質(zhì)）與胞質(zhì)內(nèi)的嗜天青顆粒（富含NE、PR3、MPO等）和特異性顆粒（富含乳鐵蛋白、膠原酶等）混合，最終通過細(xì)胞膜“出芽”釋放至胞外，形成NETs。3.1.2NADPH氧化酶非依賴性NETosis（替代途徑）在某些刺激條件下（如IL-8、GM-CSF、鈣離子載體A23187等），中性粒細(xì)胞可通過NADPH氧化酶非依賴性途徑形成NETs，其特征為：（1）鈣離子內(nèi)流與PKC激活：刺激因子誘導(dǎo)細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流，激活蛋白激酶C（PKC）和鈣調(diào)磷酸酶（Calcineurin），后者去磷酸化并激活轉(zhuǎn)錄因子NFAT，促進(jìn)相關(guān)基因表達(dá)。1NETs的形成機(jī)制：從“活化”到“誘捕”的動態(tài)過程1.1NADPH氧化酶依賴性NETosis（經(jīng)典途徑）（2）線粒體ROS（mtROS）產(chǎn)生：鈣離子過載可導(dǎo)致線粒體膜電位下降，促進(jìn)mtROS產(chǎn)生，mtROS可直接激活NE和PAD4（肽酰精氨酸脫亞胺酶4），后者催化組蛋白H3、H4的精氨酸殘基瓜氨酸化，導(dǎo)致染色質(zhì)去致密化。（3）自噬與NETs形成：部分研究表明，自噬過程參與非依賴性NETosis，通過降解自噬抑制劑（如p62）促進(jìn)染色質(zhì)釋放。1NETs的形成機(jī)制：從“活化”到“誘捕”的動態(tài)過程1.3NETs的組成與結(jié)構(gòu)特征成熟的NETs以解聚的染色質(zhì)（DNA+組蛋白）為骨架，鑲嵌多種顆粒蛋白（如NE、MPO、PR3、乳鐵蛋白、防御素等）及胞質(zhì)蛋白（如組蛋白H1、高遷移率族蛋白HMGB1）。其中，組蛋白H3Cit是NETs形成的標(biāo)志物之一，NE和MPO則可作為NETs的檢測標(biāo)志物。NETs的結(jié)構(gòu)可分為“核心區(qū)”（致密染色質(zhì)與顆粒蛋白）和“外周區(qū)”（松散的DNA纖維與蛋白），其三維結(jié)構(gòu)可捕獲循環(huán)中的腫瘤細(xì)胞、病原體或血小板，發(fā)揮局部“陷阱”作用。2NETs在生理與病理中的雙重功能2.1生理功能：抗感染與免疫防御NETs的核心生理功能是捕獲并清除病原體。其作用機(jī)制包括：-物理捕獲：帶負(fù)電荷的DNA纖維可通過靜電作用捕獲帶正電荷的病原體（如細(xì)菌、真菌），限制其擴(kuò)散。-直接殺傷：鑲嵌在NETs中的MPO、NE、防御素等可直接破壞病原體細(xì)胞壁/膜，或抑制其蛋白質(zhì)合成。-免疫激活：NETs釋放的HMGB1、DNA等可作為DAMPs，激活樹突狀細(xì)胞（DCs）和巨噬細(xì)胞，促進(jìn)促炎細(xì)胞因子（如IL-1β、IL-6、TNF-α）釋放，增強(qiáng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答。3.2.2病理功能：在腫瘤微環(huán)境中的“促瘤”與“抑瘤”雙重角色在腫瘤微環(huán)境中，NETs的功能具有高度異質(zhì)性，其作用取決于腫瘤類型、分期、微環(huán)境狀態(tài)及NETs的形成程度，總體而言，以“促瘤”作用為主：2NETs在生理與病理中的雙重功能促腫瘤轉(zhuǎn)移NETs是腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵“幫兇”，其通過多種機(jī)制促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移：-捕獲循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）：NETs的DNA纖維可捕獲進(jìn)入外周血的CTCs，形成“轉(zhuǎn)移前微環(huán)境”，保護(hù)CTCs免受血流剪切力和免疫細(xì)胞的清除，促進(jìn)其在遠(yuǎn)端器官（如肺、肝、腦）的定植。例如，在胰腺癌模型中，NETs可捕獲CTCs，形成“癌栓”，增加肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險。-降解細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）：NETs中的NE和MPO可降解ECM中的膠原蛋白、纖維連接蛋白等，破壞基底膜完整性，為腫瘤細(xì)胞侵襲提供“通道”。同時，NE可激活基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），進(jìn)一步促進(jìn)ECM降解。-誘導(dǎo)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）：NETs釋放的HMGB1、IL-8等可激活腫瘤細(xì)胞表面的TLR4/MyD88通路，上調(diào)Snail、Twist等EMT轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞從上皮表型向間質(zhì)表型轉(zhuǎn)化，增強(qiáng)侵襲能力。2NETs在生理與病理中的雙重功能促進(jìn)血管生成腫瘤生長和轉(zhuǎn)移依賴新生血管的形成，NETs可通過以下機(jī)制促進(jìn)血管生成：-釋放促血管生成因子：NETs中的VEGF、bFGF（堿性成纖維細(xì)胞生長因子）可直接激活內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)其增殖、遷移和管腔形成。-激活內(nèi)皮細(xì)胞：NETs的DNA和組蛋白可激活內(nèi)皮細(xì)胞中的TLR9，誘導(dǎo)IL-8、MCP-1等趨化因子釋放，招募單核細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，參與血管周細(xì)胞募集和血管成熟。-形成“血管支架”：NETs的纖維結(jié)構(gòu)可作為內(nèi)皮細(xì)胞黏附和生長的“支架”，促進(jìn)血管網(wǎng)絡(luò)的形成。2NETs在生理與病理中的雙重功能抑制抗腫瘤免疫NETs可通過多種機(jī)制抑制T細(xì)胞、NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞的功能，促進(jìn)免疫逃逸：01-消耗精氨酸：NETs中的精氨酸酶1（ARG1）可分解微環(huán)境中的精氨酸，導(dǎo)致T細(xì)胞內(nèi)精氨酸耗竭，抑制其增殖和IFN-γ產(chǎn)生，誘導(dǎo)T細(xì)胞“耗竭”。02-誘導(dǎo)Treg細(xì)胞分化：NETs釋放的TGF-β、IL-10等可促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）分化，抑制效應(yīng)T細(xì)胞功能。03-直接殺傷免疫細(xì)胞：NETs中的NE和MPO可直接損傷T細(xì)胞和NK細(xì)胞的細(xì)胞膜，或誘導(dǎo)其凋亡。042NETs在生理與病理中的雙重功能抵抗化療NETs可形成物理屏障，包裹腫瘤細(xì)胞，減少化療藥物與腫瘤細(xì)胞的接觸；同時，NETs中的NE可滅活化療藥物（如阿霉素、奧沙利鉑），降低其療效。例如，在乳腺癌模型中，NETs的形成與紫杉醇耐藥密切相關(guān)。2NETs在生理與病理中的雙重功能抑腫瘤作用的“例外”盡管NETs的促瘤作用占主導(dǎo)，但在某些情況下，NETs也可發(fā)揮抑腫瘤功能。例如，在早期腫瘤或某些免疫原性強(qiáng)的腫瘤中，NETs可通過捕獲腫瘤細(xì)胞、激活DCs和NK細(xì)胞，促進(jìn)抗腫瘤免疫應(yīng)答。此外，NETs釋放的DNA可激活cGAS-STING通路，誘導(dǎo)I型干擾素產(chǎn)生，抑制腫瘤生長。四、腫瘤代謝重編程與中性粒細(xì)胞胞外誘捕的相互作用：從“代謝誘導(dǎo)”到“免疫反饋”腫瘤代謝重編程與中性粒細(xì)胞胞外誘捕并非孤立存在，而是通過復(fù)雜的雙向調(diào)控網(wǎng)絡(luò)相互影響，形成“代謝-免疫”正反饋環(huán)路，共同驅(qū)動腫瘤的惡性進(jìn)展。這一相互作用主要體現(xiàn)在兩個方面：一是腫瘤代謝重編程通過產(chǎn)生特定代謝產(chǎn)物或調(diào)控信號通路，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞活化與NETs形成；二是NETs釋放的顆粒蛋白和細(xì)胞因子反過來調(diào)控腫瘤細(xì)胞的代謝途徑，進(jìn)一步促進(jìn)其惡性表型。1腫瘤代謝重編程誘導(dǎo)NETs形成的機(jī)制腫瘤細(xì)胞通過代謝重編程產(chǎn)生的大量乳酸、ROS、脂質(zhì)代謝產(chǎn)物及腺苷等，可直接作用于中性粒細(xì)胞，激活NETosis；同時，代謝相關(guān)的信號通路（如HIF-1α、mTOR）也可通過調(diào)控中性粒細(xì)胞的基因表達(dá)，促進(jìn)NETs形成。1腫瘤代謝重編程誘導(dǎo)NETs形成的機(jī)制1.1乳酸：酸性微環(huán)境的“NETs誘導(dǎo)劑”乳酸是腫瘤糖酵解代謝的主要產(chǎn)物，其在腫瘤微環(huán)境中的濃度可高達(dá)10-40mM（遠(yuǎn)高于正常組織的1-2mM），導(dǎo)致局部pH值下降（6.5-7.0）。乳酸可通過多種機(jī)制誘導(dǎo)NETs形成：12-酸化微環(huán)境促進(jìn)NE釋放：酸性環(huán)境（pH<7.0）可激活中性粒細(xì)胞表面的酸敏感離子通道（ASICs），導(dǎo)致鈣離子內(nèi)流，激活NE和PAD4，促進(jìn)組蛋白H3瓜氨酸化和染色質(zhì)解聚。3-直接激活中性粒細(xì)胞：乳酸可通過單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體MCT1/2進(jìn)入中性粒細(xì)胞，胞內(nèi)乳酸積累可激活NLRP3炎癥小體，促進(jìn)caspase-1活化，導(dǎo)致IL-1β和IL-18成熟，后者可進(jìn)一步激活中性粒細(xì)胞，誘導(dǎo)NETosis。1腫瘤代謝重編程誘導(dǎo)NETs形成的機(jī)制1.1乳酸：酸性微環(huán)境的“NETs誘導(dǎo)劑”-調(diào)控HIF-1α通路：乳酸可抑制脯氨酰羥化酶（PHD）活性，穩(wěn)定HIF-1α，HIF-1α可上調(diào)中性粒細(xì)胞中NETs相關(guān)基因（如PAD4、MPO）的表達(dá)，促進(jìn)NETs形成。臨床研究顯示，晚期腫瘤患者外周血乳酸水平與NETs標(biāo)志物（如MPO-DNA復(fù)合物、NE-DNA復(fù)合物）呈正相關(guān)，且高乳酸水平患者轉(zhuǎn)移風(fēng)險顯著增加，提示乳酸在“代謝誘導(dǎo)NETs”中的重要作用。1腫瘤代謝重編程誘導(dǎo)NETs形成的機(jī)制1.2ROS：氧化應(yīng)激的“NETs觸發(fā)器”ROS是腫瘤代謝重編程的重要副產(chǎn)物，主要來源于線粒體電子傳遞鏈（ETC）泄漏、NADPH氧化酶（NOX）及一氧化氮合酶（NOS）的激活。腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的ROS可擴(kuò)散至中性粒細(xì)胞，通過以下機(jī)制誘導(dǎo)NETs形成：-氧化修飾細(xì)胞蛋白：高濃度ROS可氧化中性粒細(xì)胞中的組蛋白、肌動蛋白等結(jié)構(gòu)蛋白，改變其構(gòu)象和功能，促進(jìn)染色質(zhì)解聚和細(xì)胞骨架重組，為NETs釋放提供結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。-直接激活NADPH氧化酶：ROS可作為第二信使，激活中性粒細(xì)胞中的Rac1-GTPase，促進(jìn)NOX2組裝和活化，導(dǎo)致ROS爆發(fā)級聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)一步激活NE和PAD4，促進(jìn)NETosis。-激活MAPK通路：ROS可激活p38MAPK和ERK通路，促進(jìn)中性粒細(xì)胞中炎癥因子（如IL-8、TNF-α）的表達(dá)，形成“ROS-炎癥-NETs”正反饋環(huán)路。1腫瘤代謝重編程誘導(dǎo)NETs形成的機(jī)制1.2ROS：氧化應(yīng)激的“NETs觸發(fā)器”值得注意的是，腫瘤細(xì)胞與中性粒細(xì)胞之間存在“ROS交叉對話”：腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的ROS可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞NETs形成，而NETs中的MPO和NE又可進(jìn)一步產(chǎn)生ROS，加劇氧化應(yīng)激，形成惡性循環(huán)。1腫瘤代謝重編程誘導(dǎo)NETs形成的機(jī)制1.3脂質(zhì)代謝產(chǎn)物：膜重塑與信號傳導(dǎo)的“調(diào)節(jié)器”腫瘤脂質(zhì)代謝重編程產(chǎn)生的前列腺素E2（PGE2）、溶血磷脂酸（LPA）等脂質(zhì)介質(zhì)，可作用于中性粒細(xì)胞表面的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs），激活下游信號通路，促進(jìn)NETs形成：-PGE2：由腫瘤細(xì)胞中的環(huán)氧合酶-2（COX-2）催化花生四烯酸生成，可通過EP2/EP4受體激活中性粒細(xì)胞中的cAMP/PKA通路，上調(diào)MMP-9表達(dá)，降解ECM，為NETs釋放提供空間；同時，PGE2可促進(jìn)中性粒細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的黏附，增強(qiáng)“代謝誘導(dǎo)NETs”的局部效應(yīng)。-LPA：由自分泌運(yùn)動因子（AMF）或血小板激活生成，可通過LPA1受體激活中性粒細(xì)胞中的RhoA/ROCK通路，促進(jìn)肌動蛋白聚合和細(xì)胞骨架重組，誘導(dǎo)NETosis。1腫瘤代謝重編程誘導(dǎo)NETs形成的機(jī)制1.3脂質(zhì)代謝產(chǎn)物：膜重塑與信號傳導(dǎo)的“調(diào)節(jié)器”在前列腺癌模型中，腫瘤細(xì)胞高表達(dá)COX-2，產(chǎn)生大量PGE2，通過EP4受體誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞NETs形成，促進(jìn)骨轉(zhuǎn)移；而COX-2抑制劑（如塞來昔布）可顯著降低NETs水平，抑制轉(zhuǎn)移。1腫瘤代謝重編程誘導(dǎo)NETs形成的機(jī)制1.4腺苷：免疫抑制的“NETs促進(jìn)劑”腺苷是ATP代謝的終產(chǎn)物，在腫瘤微環(huán)境中濃度升高（可達(dá)μM級別），主要由腫瘤細(xì)胞或基質(zhì)細(xì)胞表面的CD39/CD73催化生成。腺苷可通過A2A受體（A2AR）抑制中性粒細(xì)胞的吞噬和趨化功能，但高濃度腺苷反而可誘導(dǎo)NETs形成，其機(jī)制與：-激活cAMP/PKA通路：A2AR激活后升高胞內(nèi)cAMP水平，激活PKA，促進(jìn)PAD4磷酸化和活化，催化組蛋白H3瓜氨酸化。-抑制腺苷A2B受體：低濃度腺苷通過A2AR抑制NETs形成，而高濃度腺苷則可通過A2B受體激活NLRP3炎癥小體，促進(jìn)NETosis，提示腺苷對NETs的調(diào)控具有“濃度依賴性雙相效應(yīng)”。2中性粒細(xì)胞胞外誘捕對腫瘤代謝重編程的反饋調(diào)控NETs形成后，其釋放的顆粒蛋白（如NE、MPO）、組蛋白及HMGB1等可通過直接作用于腫瘤細(xì)胞或調(diào)控微環(huán)境中的信號通路，反向影響腫瘤細(xì)胞的代謝重編程，進(jìn)一步促進(jìn)其惡性表型。2中性粒細(xì)胞胞外誘捕對腫瘤代謝重編程的反饋調(diào)控2.1NE和MPO：直接修飾代謝酶與信號分子中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（NE）和髓過氧化物酶（MPO）是NETs中最主要的顆粒蛋白，可通過蛋白水解或氧化修飾作用，調(diào)控腫瘤細(xì)胞代謝相關(guān)酶和信號分子的活性：-NE降解代謝調(diào)控蛋白：NE可切割腫瘤細(xì)胞中的AMPKα（腺苷酸活化蛋白激酶α），抑制其活性，解除AMPK對mTOR通路的抑制，促進(jìn)糖酵解和脂質(zhì)合成；同時，NE可降解p53，削弱其抑制糖酵解和促進(jìn)OXPHOS的功能，進(jìn)一步強(qiáng)化Warburg效應(yīng)。-MPO氧化修飾代謝酶：MPO產(chǎn)生的HOCl可氧化修飾糖酵解關(guān)鍵酶（如HK2、PKM2）和TCA循環(huán)酶（如IDH2），改變其構(gòu)象和活性。例如，HOCl氧化PKM2可將其從四聚體（高活性）轉(zhuǎn)變?yōu)槎垠w（低活性），促進(jìn)糖酵解中間產(chǎn)物積累，為生物合成提供前體。2中性粒細(xì)胞胞外誘捕對腫瘤代謝重編程的反饋調(diào)控2.1NE和MPO：直接修飾代謝酶與信號分子在胰腺癌模型中，NETs來源的NE可切割腫瘤細(xì)胞表面的EGFR，激活下游PI3K/Akt通路，上調(diào)GLUT1和HK2表達(dá)，增強(qiáng)葡萄糖攝取和糖酵解；而NE抑制劑（如sivelestat）可顯著抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。2中性粒細(xì)胞胞外誘捕對腫瘤代謝重編程的反饋調(diào)控2.2組蛋白與HMGB1：激活代謝相關(guān)信號通路NETs釋放的組蛋白（尤其是H3Cit）和高遷移率族蛋白B1（HMGB1）可作為DAMPs，激活腫瘤細(xì)胞表面的模式識別受體（如TLR4、TLR9），調(diào)控代謝相關(guān)信號通路：-HMGB1-TLR4-MyD88通路：HMGB1與腫瘤細(xì)胞TLR4結(jié)合后，通過MyD88激活PI3K/Akt/mTOR通路，上調(diào)SREBP-1c和FASN表達(dá)，促進(jìn)脂肪酸合成；同時，Akt可激活HIF-1α，上調(diào)GLUT1和LDHA表達(dá)，增強(qiáng)糖酵解。-組蛋白H3Cit-TLR9通路：組蛋白H3Cit可激活腫瘤細(xì)胞內(nèi)TLR9，通過MyD88-NF-κB通路上調(diào)GLUT1、HK2和MCT4表達(dá)，促進(jìn)葡萄糖攝取和乳酸分泌，形成“組蛋白-TLR9-代謝重編程”正反饋環(huán)路。2中性粒細(xì)胞胞外誘捕對腫瘤代謝重編程的反饋調(diào)控2.2組蛋白與HMGB1：激活代謝相關(guān)信號通路在肺癌模型中，NETs來源的HMGB1可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞GLUT1表達(dá)和葡萄糖攝取，增加乳酸產(chǎn)生；而HMGB1抑制劑（如抗HMGB1抗體）或TLR4抑制劑（如TAK-242）可逆轉(zhuǎn)這一效應(yīng)，抑制腫瘤進(jìn)展。4.2.3NETs形成過程中的代謝重編程：中性粒細(xì)胞的“代謝適應(yīng)”值得注意的是，中性粒細(xì)胞在形成NETs過程中自身也發(fā)生代謝重編程，以支持NETosis的能量和生物合成需求：-糖酵解增強(qiáng)：NETosis早期，中性粒細(xì)胞通過上調(diào)GLUT1和HK2表達(dá)，增強(qiáng)糖酵解，快速產(chǎn)生ATP和NADPH，滿足染色質(zhì)解聚和顆粒蛋白釋放的能量需求；-PPP激活：PPP活性增強(qiáng)，產(chǎn)生NADPH和核糖-5-磷酸，前者用于維持MPO和NOX2的氧化還原平衡，后者用于DNA合成（支持染色質(zhì)釋放）；2中性粒細(xì)胞胞外誘捕對腫瘤代謝重編程的反饋調(diào)控2.2組蛋白與HMGB1：激活代謝相關(guān)信號通路-谷氨酰胺代謝依賴：NETosis過程中，中性粒細(xì)胞對谷氨酰胺的攝取和代謝增加，谷氨酰胺衍生的α-KG進(jìn)入TCA循環(huán)，為OXPHOS提供底物，支持ATP持續(xù)產(chǎn)生。這種“中性粒細(xì)胞代謝適應(yīng)”與腫瘤細(xì)胞代謝重編程相互促進(jìn)，形成“腫瘤細(xì)胞-中性粒細(xì)胞”代謝共生網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)一步驅(qū)動腫瘤進(jìn)展。3“代謝-NETs”軸在腫瘤轉(zhuǎn)移中的核心作用1腫瘤轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致患者死亡的主要原因，而“腫瘤代謝重編程-NETs形成”軸在轉(zhuǎn)移的多個環(huán)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用：2-原發(fā)部位：腫瘤細(xì)胞通過糖酵解產(chǎn)生大量乳酸，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞NETs形成，NETs中的NE降解ECM，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲；3-循環(huán)系統(tǒng)：NETs捕獲CTCs，形成“癌栓”，保護(hù)CTCs免受免疫細(xì)胞清除；同時，NETs釋放的IL-8等趨化因子招募更多中性粒細(xì)胞，形成“轉(zhuǎn)移前微環(huán)境”；4-遠(yuǎn)端器官：NETs在遠(yuǎn)端器官（如肺）形成“轉(zhuǎn)移巢”，通過釋放VEGF促進(jìn)血管生成，為CTCs定植提供營養(yǎng)支持；同時，NETs抑制T細(xì)胞功能，逃避免疫監(jiān)視。3“代謝-NETs”軸在腫瘤轉(zhuǎn)移中的核心作用臨床研究顯示，多種腫瘤（如胰腺癌、乳腺癌、肺癌）患者外周血和腫瘤組織中NETs標(biāo)志物水平升高，且與轉(zhuǎn)移負(fù)荷和不良預(yù)后相關(guān)；而靶向代謝產(chǎn)物（如乳酸）或NETs形成（如PAD4抑制劑、DNaseI）可顯著抑制轉(zhuǎn)移，提示“代謝-NETs”軸是腫瘤治療的重要靶點(diǎn)。04靶向“腫瘤代謝重編程與中性粒細(xì)胞胞外誘捕”的治療策略靶向“腫瘤代謝重編程與中性粒細(xì)胞胞外誘捕”的治療策略基于腫瘤代謝重編程與中性粒細(xì)胞胞外誘捕的相互作用網(wǎng)絡(luò)，開發(fā)“代謝-免疫”聯(lián)合治療策略已成為腫瘤治療的新方向。目前，針對該軸的干預(yù)策略主要包括：靶向代謝產(chǎn)物、抑制NETs形成、阻斷代謝-NETs信號傳導(dǎo)等。1靶向腫瘤代謝重編程的藥物1.1糖酵解抑制劑-2-脫氧-D-葡萄糖（2-DG）：競爭性抑制己糖激酶（HK），阻斷糖酵解第一步，已在臨床試驗(yàn)中與化療聯(lián)合使用，可降低腫瘤乳酸水平，抑制NETs形成；01-LDHA抑制劑（如GSK2837808A）：抑制LDHA活性，減少乳酸生成，逆轉(zhuǎn)酸性微環(huán)境，降低NETs誘導(dǎo)能力；02-MCT抑制劑（如AZD3965）：抑制MCT1，阻斷乳酸外排，增加腫瘤細(xì)胞內(nèi)乳酸積累，抑制腫瘤生長和NETs形成。031靶向腫瘤代謝重編程的藥物1.2谷氨酰胺代謝抑制劑-CB-839（Telaglenastat）：谷氨酰胺酶（GLS）抑制劑，阻斷谷氨酰胺代謝，已在臨床試驗(yàn)中顯示與PD-1抑制劑聯(lián)合應(yīng)用的抗腫瘤活性，可減少中性粒細(xì)胞浸潤和NETs形成。1靶向腫瘤代謝重編程的藥物1.3脂質(zhì)合成抑制劑-FASN抑制劑（如TVB-2640）：抑制脂肪酸合成酶，減少脂質(zhì)合成，已在臨床試驗(yàn)中用于治療乳腺癌和前列腺癌，可降低腫瘤微環(huán)境中PGE2水平，抑制NETs形成。2抑制中性粒細(xì)胞胞外誘捕的策略2.1靶向NETs形成的關(guān)鍵酶-PAD4抑