腫瘤免疫微環(huán)境中的代謝信號(hào)重塑策略演講人01腫瘤免疫微環(huán)境中的代謝信號(hào)重塑策略02引言：腫瘤免疫微環(huán)境與代謝調(diào)控的交叉視角03腫瘤免疫微環(huán)境的代謝網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)：從分子到細(xì)胞04腫瘤免疫微環(huán)境中不同細(xì)胞類型的代謝特征與功能異質(zhì)性05腫瘤免疫微環(huán)境代謝信號(hào)重塑的核心策略06挑戰(zhàn)與展望：邁向腫瘤免疫代謝治療的新時(shí)代07總結(jié)：代謝信號(hào)重塑——腫瘤免疫治療的“破局之道”目錄01腫瘤免疫微環(huán)境中的代謝信號(hào)重塑策略02引言：腫瘤免疫微環(huán)境與代謝調(diào)控的交叉視角引言：腫瘤免疫微環(huán)境與代謝調(diào)控的交叉視角腫瘤免疫微環(huán)境（TumorImmuneMicroenvironment,TME）是腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞相互作用的核心場(chǎng)所，其動(dòng)態(tài)平衡決定著腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及治療響應(yīng)。近年來(lái)，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如PD-1/PD-L1抗體）為代表的免疫治療雖在部分患者中取得突破，但響應(yīng)率不足30%的臨床現(xiàn)實(shí)提示：TME中復(fù)雜的免疫抑制網(wǎng)絡(luò)仍是制約療效的關(guān)鍵瓶頸。隨著代謝組學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，我們逐漸認(rèn)識(shí)到——腫瘤與免疫細(xì)胞的“代謝戰(zhàn)爭(zhēng)”是TME功能重塑的核心驅(qū)動(dòng)力：腫瘤細(xì)胞通過(guò)掠奪營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、分泌代謝廢物，系統(tǒng)性抑制免疫細(xì)胞功能；而免疫細(xì)胞的代謝狀態(tài)（如糖酵解活性、線粒體功能）直接決定其是否具備抗腫瘤能力。因此，代謝信號(hào)重塑——通過(guò)干預(yù)TME中的代謝通路，逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的代謝優(yōu)勢(shì)，恢復(fù)免疫細(xì)胞的代謝fitness，已成為腫瘤免疫治療的新興戰(zhàn)略方向。本文將從TME代謝網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)、細(xì)胞代謝異質(zhì)性、重塑策略及臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)四個(gè)維度，系統(tǒng)闡述這一領(lǐng)域的研究進(jìn)展與未來(lái)方向。03腫瘤免疫微環(huán)境的代謝網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)：從分子到細(xì)胞1關(guān)鍵代謝通路的生物學(xué)特征TME中的代謝網(wǎng)絡(luò)以“能量供應(yīng)-生物合成-信號(hào)調(diào)控”為核心，涵蓋糖代謝、脂代謝、氨基酸代謝及核苷酸代謝四大模塊，各通路間存在復(fù)雜的交叉對(duì)話：-糖酵解與Warburg效應(yīng)：即使在氧氣充足條件下，腫瘤細(xì)胞仍優(yōu)先通過(guò)糖酵解產(chǎn)生ATP，并伴隨大量乳酸積累（Warburg效應(yīng)）。這一過(guò)程不僅為腫瘤細(xì)胞提供快速能量（每葡萄糖分子凈生成2ATPvs.OXPHOS的36ATP），更通過(guò)乳酸分泌酸化微環(huán)境，直接抑制T細(xì)胞、NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性功能。-氧化磷酸化（OXPHOS）：靜態(tài)免疫細(xì)胞（如初始T細(xì)胞）主要依賴OXPHOS供能；活化后的效應(yīng)T細(xì)胞則轉(zhuǎn)向糖酵解，但記憶T細(xì)胞及部分NK細(xì)胞維持OXPHOS活性，這使其在營(yíng)養(yǎng)受限的TME中更具持久性。1關(guān)鍵代謝通路的生物學(xué)特征-脂肪酸代謝：包括脂肪酸合成（FASN、ACC）與氧化（CPT1、ACOX）。腫瘤細(xì)胞通過(guò)脂質(zhì)積聚維持膜流動(dòng)性及信號(hào)分子（如前列腺素）合成；而免疫細(xì)胞的脂質(zhì)代謝模式?jīng)Q定其功能——M1型巨噬細(xì)胞依賴糖酵解，M2型巨噬細(xì)胞則依賴脂肪酸氧化（FAO）。-氨基酸代謝：谷氨酰胺是腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞的“競(jìng)爭(zhēng)焦點(diǎn)”：腫瘤細(xì)胞通過(guò)谷氨酰胺酶（GLS）將谷氨酰胺轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸（TCA循環(huán)中間產(chǎn)物），支持生物合成；而T細(xì)胞的活化需消耗谷氨酰胺，其剝奪可導(dǎo)致T細(xì)胞增殖停滯。-核苷酸代謝：嘌呤與嘧啶的合成是細(xì)胞快速增殖的基礎(chǔ)。腫瘤細(xì)胞通過(guò)上調(diào)DHODH（二氫乳清酸脫氫酶）等酶活性，競(jìng)爭(zhēng)性消耗核苷酸前體，抑制免疫細(xì)胞的DNA復(fù)制與RNA合成。2代謝微環(huán)境的三大核心特征-缺氧：腫瘤血管結(jié)構(gòu)異常導(dǎo)致局部氧分壓（pO2）常低于1%，激活缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）。HIF-1α不僅上調(diào)糖酵解關(guān)鍵酶（如LDHA、PDK1），還促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）分泌，進(jìn)一步加劇免疫抑制。-酸中毒：乳酸積累使TMEpH值降至6.5-7.0，直接抑制T細(xì)胞受體（TCR）信號(hào)通路，并誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型極化。臨床數(shù)據(jù)顯示，腫瘤組織pH值與患者免疫治療響應(yīng)率呈負(fù)相關(guān)。-營(yíng)養(yǎng)競(jìng)爭(zhēng)：腫瘤細(xì)胞通過(guò)高表達(dá)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（GLUT1）、氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（ASCT2、LAT1）等，優(yōu)先攝取葡萄糖、色氨酸、精氨酸等關(guān)鍵營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，導(dǎo)致免疫細(xì)胞面臨“饑餓狀態(tài)”。例如，色氨酸被腫瘤細(xì)胞中的吲胺2,3-雙加氧酶（IDO）代謝為犬尿氨酸，通過(guò)激活芳烴受體（AhR）抑制T細(xì)胞功能。04腫瘤免疫微環(huán)境中不同細(xì)胞類型的代謝特征與功能異質(zhì)性腫瘤免疫微環(huán)境中不同細(xì)胞類型的代謝特征與功能異質(zhì)性TME中腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞的代謝并非孤立存在，而是通過(guò)“代謝物交換”形成動(dòng)態(tài)互作網(wǎng)絡(luò)。理解各類細(xì)胞的代謝特征，是制定針對(duì)性重塑策略的前提。1腫瘤細(xì)胞的代謝適應(yīng)性：促進(jìn)免疫逃逸的“代謝武器”腫瘤細(xì)胞的代謝重編程是其適應(yīng)惡劣微環(huán)境、逃避免疫監(jiān)視的核心策略：-乳酸的“雙重作用”：一方面，乳酸通過(guò)MCT1轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)入T細(xì)胞，抑制其氧化磷酸化并誘導(dǎo)凋亡；另一方面，乳酸被腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）攝取后，通過(guò)“乳酸-丙氨酸循環(huán)”為腫瘤細(xì)胞提供能量，形成“代謝共生”。-精氨酸剝奪：腫瘤細(xì)胞高表達(dá)精氨酸酶1（ARG1），將精氨酸分解為尿素與鳥(niǎo)氨酸，導(dǎo)致T細(xì)胞內(nèi)精氨酸耗竭，抑制其增殖與IFN-γ分泌。-脂質(zhì)積聚與PD-L1上調(diào)：脂肪酸合成酶（FASN）催化生成的棕櫚酸，可通過(guò)NF-κB信號(hào)通路上調(diào)PD-L1表達(dá)，形成“代謝-免疫檢查點(diǎn)”抑制環(huán)路。2免疫細(xì)胞的代謝可塑性：功能狀態(tài)的決定因素免疫細(xì)胞的代謝狀態(tài)與其功能表型高度耦合，不同亞群在TME中呈現(xiàn)“代謝分化”特征：2免疫細(xì)胞的代謝可塑性：功能狀態(tài)的決定因素2.1細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）：從效應(yīng)到耗竭的代謝轉(zhuǎn)變-靜息期CTL：主要依賴OXPHOS，以脂肪酸氧化為主要能量來(lái)源，維持長(zhǎng)期存活能力。-效應(yīng)期CTL：在TCR/CD28信號(hào)刺激下，迅速激活糖酵解和PPP通路，支持IFN-γ、顆粒酶等效應(yīng)分子合成。此時(shí)，線粒體質(zhì)量（通過(guò)線粒體自噬維持）決定其殺傷能力。-耗竭期CTL：長(zhǎng)期暴露于TME抑制信號(hào)（如PD-1、TGF-β）后，線粒體功能障礙（mtDNA缺失、ROS積累）導(dǎo)致OXPHOS能力下降，同時(shí)糖酵解活性受抑，進(jìn)入“代謝無(wú)能”狀態(tài)。臨床研究證實(shí)，腫瘤浸潤(rùn)C(jī)TL的線粒體體密度與PD-1抑制劑響應(yīng)率正相關(guān)。2免疫細(xì)胞的代謝可塑性：功能狀態(tài)的決定因素2.2調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）：脂質(zhì)依賴的免疫抑制功能Treg細(xì)胞在TME中通過(guò)FAO維持FOXP3表達(dá)（Treg分化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子），而FAO的底物——游離脂肪酸（FFA）主要來(lái)源于CAFs的脂質(zhì)分泌。此外，Treg細(xì)胞高表達(dá)CD39/CD73，通過(guò)腺苷生成抑制效應(yīng)T細(xì)胞，形成“代謝-免疫抑制”正反饋。3.2.3腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）：M1/M2極化的代謝開(kāi)關(guān)-M1型巨噬細(xì)胞：依賴糖酵解和iNOS通路，產(chǎn)生NO與ROS，殺傷腫瘤細(xì)胞。其代謝特征與CTL類似，需葡萄糖支持。-M2型巨噬細(xì)胞：依賴FAO和精氨酸酶1（ARG1），通過(guò)分泌IL-10、TGF-β促進(jìn)血管生成與免疫抑制。CSF-1/CSF-1R信號(hào)是其極化的關(guān)鍵調(diào)控軸，可上調(diào)FAO相關(guān)基因（如CPT1a）。2免疫細(xì)胞的代謝可塑性：功能狀態(tài)的決定因素2.2調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）：脂質(zhì)依賴的免疫抑制功能3.2.4髓源抑制細(xì)胞（MDSCs）：精氨酸與半胱氨酸剝奪的免疫抑制MDSCs通過(guò)高表達(dá)ARG1和iNOS，剝奪微環(huán)境中的精氨酸，同時(shí)產(chǎn)生ROS和過(guò)氧化亞硝酸鹽（ONOO?），抑制T細(xì)胞活化。其代謝特征以糖酵解為主，但可通過(guò)“代謝劫持”將葡萄糖優(yōu)先用于自身增殖，加劇免疫抑制。05腫瘤免疫微環(huán)境代謝信號(hào)重塑的核心策略腫瘤免疫微環(huán)境代謝信號(hào)重塑的核心策略基于對(duì)TME代謝網(wǎng)絡(luò)的解析，代謝重塑策略需圍繞“抑制腫瘤代謝優(yōu)勢(shì)、恢復(fù)免疫細(xì)胞代謝fitness、改善微環(huán)境代謝條件”三大目標(biāo)展開(kāi)，目前已形成四大核心方向：1靶向腫瘤細(xì)胞代謝：打破免疫抑制的“代謝壁壘”通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞的關(guān)鍵代謝酶，阻斷其能量供應(yīng)與生物合成，間接恢復(fù)免疫細(xì)胞功能：1靶向腫瘤細(xì)胞代謝：打破免疫抑制的“代謝壁壘”1.1糖酵解通路抑制劑：從HK2到LDHA的靶向干預(yù)-2-DG（2-脫氧葡萄糖）：己糖激酶（HK）競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，阻斷糖酵解第一步。臨床前研究顯示，2-DG可降低腫瘤乳酸分泌，增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)，但因其對(duì)正常細(xì)胞的糖酵解也有抑制，臨床療效有限。01-HK2抑制劑：如Lonidamine，通過(guò)靶向HK2與線粒體的結(jié)合，特異性抑制腫瘤細(xì)胞糖酵解。在肝癌模型中，Lonidamine聯(lián)合PD-1抗體可顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，且對(duì)正常血糖代謝影響較小。02-LDHA抑制劑：如GSK2837808A，通過(guò)抑制乳酸生成，逆轉(zhuǎn)酸中毒。小鼠實(shí)驗(yàn)表明，LDHA抑制劑可使腫瘤pH值從6.8升至7.2，同時(shí)T細(xì)胞IFN-γ分泌增加2倍。031靶向腫瘤細(xì)胞代謝：打破免疫抑制的“代謝壁壘”1.2谷氨酰胺代謝抑制劑：CB-839的臨床前探索CB-839是GLS選擇性抑制劑，可阻斷谷氨酰胺轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸。在胰腺癌模型中，CB-839導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞內(nèi)ATP水平下降，同時(shí)T細(xì)胞谷氨酰胺濃度回升，促進(jìn)其活化。目前，CB-839聯(lián)合PD-1抗體的臨床試驗(yàn)（NCT02771626）正在開(kāi)展，初步顯示在部分患者中可改善免疫治療響應(yīng)。1靶向腫瘤細(xì)胞代謝：打破免疫抑制的“代謝壁壘”1.3脂質(zhì)代謝調(diào)控：ACACA與FASN的靶向意義-FASN抑制劑：如TVB-2640，通過(guò)抑制脂肪酸合成，降低腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)。I期臨床試驗(yàn)（NCT03808558）顯示，TVB-2640聯(lián)合PD-1抗體可使晚期非小細(xì)胞肺癌患者的客觀緩解率（ORR）從15%提升至35%。-ACC抑制劑：如ND-646，通過(guò)抑制乙酰輔酶A羧化酶（ACC），減少脂肪酸合成。在黑色素瘤模型中，ACC抑制劑可降低腫瘤脂質(zhì)積聚，增強(qiáng)T細(xì)胞浸潤(rùn)，逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭表型。2重塑免疫細(xì)胞代謝：?jiǎn)拘选俺了钡目鼓[瘤免疫力通過(guò)調(diào)控免疫細(xì)胞的代謝通路，增強(qiáng)其抗腫瘤功能，尤其是逆轉(zhuǎn)耗竭T細(xì)胞的代謝缺陷：2重塑免疫細(xì)胞代謝：?jiǎn)拘选俺了钡目鼓[瘤免疫力2.1增強(qiáng)T細(xì)胞代謝fitness：線粒體功能的優(yōu)化-PPARγ激動(dòng)劑：如羅格列酮（降糖藥），通過(guò)激活PPARγ促進(jìn)脂肪酸氧化，改善耗竭T細(xì)胞的線粒體功能。在荷瘤小鼠中，羅格列酮可增加腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+T細(xì)胞的線粒體質(zhì)量，延長(zhǎng)其存活時(shí)間。12-AMPK激活劑：如二甲雙胍，通過(guò)激活A(yù)MPK促進(jìn)線粒體生物合成。在乳腺癌模型中，二甲雙胍聯(lián)合PD-1抗體可顯著提高CD8+T細(xì)胞的IFN-γ分泌，抑制肺轉(zhuǎn)移。3-mTOR抑制劑：如雷帕霉素，雖經(jīng)典認(rèn)為抑制T細(xì)胞活化，但低劑量mTOR抑制劑可通過(guò)促進(jìn)自噬，維持線粒體穩(wěn)態(tài)，增強(qiáng)記憶T細(xì)胞形成。臨床研究顯示，腎癌患者術(shù)前使用雷帕霉素可增加腫瘤浸潤(rùn)記憶T細(xì)胞比例。2重塑免疫細(xì)胞代謝：?jiǎn)拘选俺了钡目鼓[瘤免疫力2.2調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化：代謝重編程的“表型轉(zhuǎn)換”-CSF-1R抑制劑：如Pexidartinib，通過(guò)阻斷CSF-1/CSF-1R信號(hào)，減少M(fèi)2型TAMs的浸潤(rùn)。在膠質(zhì)瘤模型中，Pexidartinib可使TAMs比例從70%降至30%，同時(shí)M1型巨噬細(xì)胞標(biāo)志物（iNOS、CD86）表達(dá)上調(diào)。-TLR激動(dòng)劑：如TLR4激動(dòng)劑LPS，通過(guò)激活NF-κB信號(hào)，增強(qiáng)M1型巨噬細(xì)胞的糖酵解活性。臨床前研究顯示，LPS聯(lián)合抗PD-1抗體可促進(jìn)巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的吞噬作用，增強(qiáng)抗腫瘤免疫。2重塑免疫細(xì)胞代謝：?jiǎn)拘选俺了钡目鼓[瘤免疫力2.3抑制MDSCs功能：解除免疫抑制的“代謝枷鎖”-PDE5抑制劑：如西地那非，通過(guò)抑制磷酸二酯酶5，降低MDSCs的cGMP水平，減少ROS和iNOS產(chǎn)生。在前列腺癌模型中，西地那非可減少M(fèi)DSCs數(shù)量，恢復(fù)T細(xì)胞功能，聯(lián)合PD-1抗體顯著延長(zhǎng)生存期。-精氨酸酶抑制劑：如CB-1158，通過(guò)抑制ARG1，恢復(fù)微環(huán)境精氨酸濃度。I期臨床試驗(yàn)（NCT02903914）顯示，CB-1158可降低晚期腫瘤患者外周血MDSCs比例，部分患者T細(xì)胞功能改善。3調(diào)節(jié)代謝微環(huán)境：改善免疫細(xì)胞的“生存土壤”通過(guò)干預(yù)TME中的代謝產(chǎn)物（如乳酸、H?），直接改善免疫細(xì)胞功能：3調(diào)節(jié)代謝微環(huán)境：改善免疫細(xì)胞的“生存土壤”3.1乳酸清除策略：?jiǎn)昔人徂D(zhuǎn)運(yùn)體（MCT）抑制劑-AZD3965：高選擇性MCT1抑制劑，阻斷乳酸從腫瘤細(xì)胞外排。在肺癌模型中，AZD3965可使腫瘤乳酸濃度下降50%，CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)增加3倍，聯(lián)合PD-1抗體的療效優(yōu)于單藥。-乳酸氧化技術(shù)：如乳酸氧化酶（LOX），將乳酸轉(zhuǎn)化為丙酮酸，同時(shí)生成H?O?。H?O?可激活NK細(xì)胞的NLRP3炎癥小體，增強(qiáng)其殺傷活性。4.3.2pH值調(diào)控：碳酸酐酶IX（CAIX）抑制劑-SLC-0111：CAIX選擇性抑制劑，減少碳酸分解為H?和HCO??。在臨床試驗(yàn)中，SLC-0111可使腫瘤組織pH值升高0.3-0.5單位，同時(shí)T細(xì)胞浸潤(rùn)增加，與化療聯(lián)合可提高晚期胰腺癌患者的生存率。3調(diào)節(jié)代謝微環(huán)境：改善免疫細(xì)胞的“生存土壤”3.3缺氧改善：HIF-1α抑制劑與血管正?；?HIF-1α抑制劑：如PX-478，通過(guò)抑制HIF-1α的DNA結(jié)合活性，下調(diào)VEGF和GLS1表達(dá)。在腎癌模型中，PX-478可改善腫瘤缺氧，增加CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)，聯(lián)合PD-1抗體顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)。-抗VEGF抗體：如貝伐珠單抗，通過(guò)“血管正常化”改善腫瘤血流，緩解缺氧。臨床研究顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合PD-1抗體可提高晚期非小細(xì)胞肺癌患者的ORR（32%vs.18%），且安全性可控。4聯(lián)合治療策略：代謝重塑與免疫治療的協(xié)同增效單一代謝干預(yù)往往難以完全逆轉(zhuǎn)TME免疫抑制，因此聯(lián)合治療是必然趨勢(shì)：4聯(lián)合治療策略：代謝重塑與免疫治療的協(xié)同增效4.1代謝抑制劑與PD-1/PD-L1抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用臨床前研究顯示，LDHA抑制劑+抗PD-1抗體在黑色素瘤模型中可使腫瘤完全消退率從0%提升至40%；GLS抑制劑CB-839聯(lián)合PD-1抗體在胰腺癌患者中顯示出疾病控制率（DCR）提升（60%vs.35%）。目前，這類聯(lián)合療法已在多種實(shí)體瘤中進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。4聯(lián)合治療策略：代謝重塑與免疫治療的協(xié)同增效4.2代謝調(diào)控與CAR-T細(xì)胞的聯(lián)合優(yōu)化CAR-T細(xì)胞在實(shí)體瘤中面臨“代謝障礙”：腫瘤微環(huán)境中的乳酸、精氨酸剝奪可導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞耗竭。通過(guò)基因編輯（如敲除PD-1）或代謝調(diào)節(jié)（如添加外源性丙酮酸），可增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的線粒體功能，提高其在實(shí)體瘤中的持久性。例如，靶向間皮素的CAR-T細(xì)胞聯(lián)合LDHA抑制劑，在胰腺癌模型中的腫瘤清除率提高50%。4聯(lián)合治療策略：代謝重塑與免疫治療的協(xié)同增效4.3個(gè)體化代謝治療：基于患者代謝特征的精準(zhǔn)干預(yù)通過(guò)質(zhì)譜成像、單細(xì)胞代謝組學(xué)等技術(shù)，解析患者TME的代謝異質(zhì)性，可指導(dǎo)個(gè)體化治療選擇。例如，對(duì)于高乳酸分泌的腫瘤患者，優(yōu)先選擇LDHA抑制劑+PD-1抗體；對(duì)于谷氨酰胺依賴的腫瘤，采用GLS抑制劑聯(lián)合免疫治療。這種“代謝分型-精準(zhǔn)干預(yù)”的策略，有望提高免疫治療的響應(yīng)率。06挑戰(zhàn)與展望：邁向腫瘤免疫代謝治療的新時(shí)代挑戰(zhàn)與展望：邁向腫瘤免疫代謝治療的新時(shí)代盡管代謝重塑策略展現(xiàn)出巨大潛力，但其臨床轉(zhuǎn)化仍面臨多重挑戰(zhàn)：1當(dāng)前代謝重塑策略面臨的主要挑戰(zhàn)-代謝異質(zhì)性：腫瘤內(nèi)部不同區(qū)域、不同細(xì)胞亞群的代謝狀態(tài)存在顯著差異（如腫瘤核心缺氧嚴(yán)重，邊緣區(qū)糖酵解活躍），單一靶點(diǎn)干預(yù)難以覆蓋所有區(qū)域。-治療窗窄