腫瘤免疫微環(huán)境中脂質(zhì)代謝與免疫代謝治療策略演講人01腫瘤免疫微環(huán)境中脂質(zhì)代謝與免疫代謝治療策略02引言：腫瘤免疫微環(huán)境中脂質(zhì)代謝的核心地位03腫瘤免疫微環(huán)境中脂質(zhì)代謝的異常特征04脂質(zhì)代謝對(duì)免疫微環(huán)境中免疫細(xì)胞的調(diào)控機(jī)制05基于脂質(zhì)代謝的免疫代謝治療策略06挑戰(zhàn)與展望07總結(jié)與展望目錄01腫瘤免疫微環(huán)境中脂質(zhì)代謝與免疫代謝治療策略02引言：腫瘤免疫微環(huán)境中脂質(zhì)代謝的核心地位引言：腫瘤免疫微環(huán)境中脂質(zhì)代謝的核心地位腫瘤免疫微環(huán)境（TumorImmuneMicroenvironment,TIME）是腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞及細(xì)胞因子等相互作用形成的復(fù)雜生態(tài)系統(tǒng)，其代謝重編程是腫瘤免疫逃逸和治療抵抗的關(guān)鍵機(jī)制。在眾多代謝途徑中，脂質(zhì)代謝異常扮演著“核心調(diào)控者”的角色——不僅是腫瘤細(xì)胞快速增殖的能量和膜原料來(lái)源，更通過(guò)代謝產(chǎn)物直接影響免疫細(xì)胞的分化、活性和功能。作為一名長(zhǎng)期從事腫瘤免疫代謝研究的工作者，我在臨床前實(shí)驗(yàn)中多次觀察到：當(dāng)腫瘤組織中脂質(zhì)滴（LipidDroplets）在腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞內(nèi)異常積累時(shí)，CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞毒性顯著下降，而髓系來(lái)源抑制細(xì)胞（MDSCs）的免疫抑制功能卻明顯增強(qiáng)。這一現(xiàn)象提示我們，脂質(zhì)代謝的失衡可能是TIME中“免疫抑制”與“免疫激活”失衡的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。引言：腫瘤免疫微環(huán)境中脂質(zhì)代謝的核心地位近年來(lái)，隨著單細(xì)胞測(cè)序、代謝組學(xué)等技術(shù)的發(fā)展，脂質(zhì)代謝與腫瘤免疫的互作機(jī)制逐漸被揭示：腫瘤細(xì)胞通過(guò)上調(diào)脂肪酸合成酶（FASN）、乙酰輔酶A羧化酶（ACC）等關(guān)鍵酶促進(jìn)內(nèi)源性脂質(zhì)合成；通過(guò)高表達(dá)CD36、脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（FATPs）等攝取外源性脂質(zhì)；同時(shí)，膽固醇代謝通路（如SREBP2-LDLR軸）的異常激活進(jìn)一步加劇脂質(zhì)積累。這些脂質(zhì)代謝產(chǎn)物不僅為腫瘤細(xì)胞提供生物膜、能量和信號(hào)分子，更通過(guò)調(diào)控免疫細(xì)胞的代謝狀態(tài)（如氧化磷酸化、糖酵解）和表觀遺傳修飾（如組蛋白乙?；?，直接影響其抗腫瘤功能。例如，飽和脂肪酸（SFAs）的積累可通過(guò)激活TLR4-NF-κB信號(hào)促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2極化，而不飽和脂肪酸（UFAs）的缺乏則會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞線粒體功能障礙和耗竭。引言：腫瘤免疫微環(huán)境中脂質(zhì)代謝的核心地位基于上述認(rèn)識(shí)，靶向TIME中脂質(zhì)代謝的“免疫代謝治療策略”應(yīng)運(yùn)而生。這類策略通過(guò)調(diào)節(jié)脂質(zhì)合成、攝取、氧化或外流等環(huán)節(jié)，重塑免疫細(xì)胞的代謝可塑性和功能狀態(tài)，從而增強(qiáng)現(xiàn)有免疫治療（如免疫檢查點(diǎn)抑制劑）的療效，或?yàn)槟退幓颊咛峁┬碌闹委熯x擇。本文將系統(tǒng)闡述TIME中脂質(zhì)代謝的異常特征、對(duì)免疫細(xì)胞的調(diào)控機(jī)制，以及基于此的免疫代謝治療策略，并探討其臨床轉(zhuǎn)化面臨的挑戰(zhàn)與未來(lái)方向。03腫瘤免疫微環(huán)境中脂質(zhì)代謝的異常特征腫瘤免疫微環(huán)境中脂質(zhì)代謝的異常特征TIME中脂質(zhì)代謝的異常并非單一細(xì)胞的行為，而是腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞相互作用下的“系統(tǒng)性重編程”。這種重編程體現(xiàn)在脂質(zhì)合成、攝取、氧化和外流等多個(gè)環(huán)節(jié)，形成獨(dú)特的“脂質(zhì)代謝景觀”，為腫瘤免疫逃逸提供物質(zhì)基礎(chǔ)和信號(hào)調(diào)控。1脂質(zhì)代謝重編程的驅(qū)動(dòng)因素腫瘤細(xì)胞內(nèi)在的致癌信號(hào)通路和TIME外在的微環(huán)境壓力共同驅(qū)動(dòng)脂質(zhì)代謝異常。在細(xì)胞層面，經(jīng)典癌基因（如MYC、RAS、PI3K/AKT）的激活可直接上調(diào)脂質(zhì)合成關(guān)鍵酶的表達(dá)：MYC通過(guò)結(jié)合FASN和ACC基因啟動(dòng)子促進(jìn)脂肪酸合成；PI3K/AKT通路則通過(guò)激活SREBP1（固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1）調(diào)控脂質(zhì)合成基因網(wǎng)絡(luò)。抑癌基因（如PTEN、p53）的失活則解除對(duì)脂質(zhì)合成的抑制——PTEN缺失通過(guò)激活PI3K/AKT通路增強(qiáng)脂質(zhì)合成，而p53突變則通過(guò)下調(diào)脂質(zhì)氧化基因ACSL4（酰基輔酶A合成酶長(zhǎng)鏈家族成員4）促進(jìn)脂質(zhì)積累。在微環(huán)境層面，缺氧是驅(qū)動(dòng)脂質(zhì)代謝重編程的關(guān)鍵因素。缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1α）不僅促進(jìn)腫瘤細(xì)胞糖酵解，還通過(guò)上調(diào)單酰甘油?；D(zhuǎn)移酶（MGAT1）增強(qiáng)甘油三酯（TG）合成，并通過(guò)下調(diào)肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A（CPT1A）抑制脂肪酸氧化（FAO）。1脂質(zhì)代謝重編程的驅(qū)動(dòng)因素此外，TIME中高濃度的炎癥因子（如TNF-α、IL-6）可通過(guò)激活NF-κB和STAT3信號(hào)，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞對(duì)脂質(zhì)的攝取和合成。例如，IL-6可通過(guò)上調(diào)CD36的表達(dá)，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對(duì)氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）的攝取，促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成和免疫抑制微環(huán)境。2脂質(zhì)合成與攝取通路的異常激活2.1內(nèi)源性脂肪酸合成通路脂肪酸合成是脂質(zhì)代謝的核心環(huán)節(jié)，其關(guān)鍵酶包括ACC（催化乙酰輔酶A生成丙二酰輔酶A）、FASN（催化丙二酰輔酶A和乙酰輔酶A合成棕櫚酸）和硬脂酰輔酶A去飽和酶1（SCD1，催化飽和脂肪酸轉(zhuǎn)化為單不飽和脂肪酸）。在多種腫瘤（如乳腺癌、肺癌、肝癌）中，這些酶的表達(dá)顯著上調(diào)，形成“從頭合成”（denovolipogenesis,DNL）的亢進(jìn)狀態(tài)。值得注意的是，DNL的增強(qiáng)并非僅見于腫瘤細(xì)胞——在免疫抑制性細(xì)胞（如TAMs、MDSCs）中，IL-4、IL-13等細(xì)胞因子可通過(guò)激活STAT6信號(hào)，誘導(dǎo)FASN和ACC的表達(dá)，促進(jìn)其脂質(zhì)合成，從而維持其免疫抑制功能。例如，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）通過(guò)DNL途徑積累的棕櫚酸，可通過(guò)激活NLRP3炎癥小體促進(jìn)IL-1β的分泌，進(jìn)一步抑制T細(xì)胞功能。2脂質(zhì)合成與攝取通路的異常激活2.2外源性脂質(zhì)攝取通路當(dāng)內(nèi)源性合成不足以滿足腫瘤細(xì)胞快速增殖的需求時(shí)，外源性脂質(zhì)的攝取成為重要補(bǔ)充。這一過(guò)程主要通過(guò)膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白實(shí)現(xiàn)，包括CD36（清道夫受體，結(jié)合長(zhǎng)鏈脂肪酸和ox-LDL）、脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（FATPs，如FATP1、FATP4）和脂肪酸轉(zhuǎn)位酶（FAT/CD36）。在TIME中，CD36的高表達(dá)具有雙重意義：一方面，腫瘤細(xì)胞通過(guò)CD36攝取脂肪酸，促進(jìn)其增殖和轉(zhuǎn)移；另一方面，免疫細(xì)胞（如TAMs、MDSCs）通過(guò)CD36攝取脂質(zhì)后，會(huì)分化為更強(qiáng)烈的免疫抑制表型。例如，在黑色素瘤模型中，CD36+巨噬細(xì)胞通過(guò)攝取腫瘤來(lái)源的脂質(zhì)，高表達(dá)精氨酸酶1（ARG1）和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS），消耗精氨酸并產(chǎn)生一氧化氮（NO），從而抑制T細(xì)胞的增殖和細(xì)胞毒性。此外，CD36還介導(dǎo)了腫瘤細(xì)胞對(duì)ox-LDL的攝取，后者通過(guò)激活LXR-ABCA1軸促進(jìn)膽固醇外流，形成膽固醇酯積累，進(jìn)一步加劇免疫抑制。3脂質(zhì)氧化與外流通路的失衡3.1脂肪酸氧化（FAO）的異常激活FAO是細(xì)胞通過(guò)β-氧化分解脂肪酸產(chǎn)生能量的主要途徑，關(guān)鍵酶包括CPT1（催化脂肪酸進(jìn)入線粒體）、ACOX1（催化脂肪酸過(guò)氧化）和電子傳遞鏈復(fù)合物。在TIME中，F(xiàn)AO的活性呈現(xiàn)“細(xì)胞特異性”差異：腫瘤細(xì)胞在缺氧或營(yíng)養(yǎng)缺乏時(shí)，通過(guò)上調(diào)CPT1A增強(qiáng)FAO以維持能量供應(yīng)；而效應(yīng)T細(xì)胞（如CD8+T細(xì)胞）在脂質(zhì)積累時(shí)，F(xiàn)AO的過(guò)度激活則會(huì)導(dǎo)致其耗竭。例如，在卵巢癌TIME中，腫瘤細(xì)胞分泌的前列腺素E2（PGE2）可通過(guò)激活EP2受體，上調(diào)T細(xì)胞中CPT1A的表達(dá)，促進(jìn)FAO。這種代謝重編程導(dǎo)致T細(xì)胞線粒體活性氧（ROS）過(guò)度產(chǎn)生、ATP合成障礙，并伴隨轉(zhuǎn)錄因子T-bet和Eomes的下調(diào)，最終形成終末耗竭表型（PD-1hiTIM-3hi）。3脂質(zhì)氧化與外流通路的失衡3.2膽固醇代謝與外流異常膽固醇是細(xì)胞膜的重要組成成分，也是類固醇激素和膽汁酸的前體。在TIME中，膽固醇的代謝異常主要體現(xiàn)在“內(nèi)源性合成增強(qiáng)”和“外流受阻”兩方面。SREBP2是膽固醇合成的關(guān)鍵調(diào)控因子，其激活上調(diào)HMG-CoA還原酶（膽固醇合成限速酶）和LDLR（低密度脂蛋白受體），促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)膽固醇積累。膽固醇外流則主要通過(guò)ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1/G1（ABCA1/ABCG1）將膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至載脂蛋白ApoA-I/ApoE，形成高密度脂蛋白（HDL）。在腫瘤微環(huán)境中，炎癥因子（如TNF-α）可下調(diào)ABCA1/ABCG1的表達(dá)，導(dǎo)致膽固醇外流受阻，細(xì)胞內(nèi)膽固醇酯（CE）積累。例如，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)ABCG1介導(dǎo)的膽固醇外流減少，形成泡沫細(xì)胞樣表型，促進(jìn)腫瘤免疫逃逸。4脂質(zhì)組學(xué)層面的代謝產(chǎn)物異質(zhì)性脂質(zhì)組學(xué)分析揭示，TIME中脂質(zhì)代謝產(chǎn)物的種類和豐度呈現(xiàn)顯著的異質(zhì)性，這種異質(zhì)性不僅與腫瘤類型、分期相關(guān)，更直接影響免疫細(xì)胞的表型和功能。例如：-飽和脂肪酸（SFAs）：如棕櫚酸，通過(guò)激活TLR4-NF-κB信號(hào)促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2極化，并誘導(dǎo)T細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，促進(jìn)其凋亡；-單不飽和脂肪酸（MUFAs）：如油酸，通過(guò)抑制ROS產(chǎn)生和NF-κB激活，保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受T細(xì)胞殺傷；-氧化脂質(zhì)：如ox-LDL和4-羥基壬烯醛（4-HNE），通過(guò)修飾蛋白質(zhì)（如形成加合物）影響免疫細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)MDSCs的擴(kuò)增和活化；-脂質(zhì)介質(zhì)：如前列腺素（PGE2）、白三烯（LTB4），通過(guò)結(jié)合G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）調(diào)控免疫細(xì)胞趨化和功能，如PGE2通過(guò)EP4受體抑制T細(xì)胞增殖和IFN-γ產(chǎn)生。321454脂質(zhì)組學(xué)層面的代謝產(chǎn)物異質(zhì)性這種脂質(zhì)代謝產(chǎn)物的“異質(zhì)性”為靶向TIME的免疫代謝治療提供了多個(gè)潛在的干預(yù)節(jié)點(diǎn)，但也提示我們需要根據(jù)腫瘤類型和患者代謝特征制定個(gè)體化策略。04脂質(zhì)代謝對(duì)免疫微環(huán)境中免疫細(xì)胞的調(diào)控機(jī)制脂質(zhì)代謝對(duì)免疫微環(huán)境中免疫細(xì)胞的調(diào)控機(jī)制脂質(zhì)代謝通過(guò)提供能量、生物膜和信號(hào)分子，以及調(diào)控表觀遺傳修飾，直接影響TIME中免疫細(xì)胞的分化、活性和功能。不同免疫細(xì)胞對(duì)脂質(zhì)代謝的依賴性和響應(yīng)存在顯著差異，這種“代謝特異性”是理解TIME免疫抑制網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵。1對(duì)T細(xì)胞的調(diào)控：從活化到耗竭的代謝重編程T細(xì)胞是抗免疫應(yīng)答的核心效應(yīng)細(xì)胞，其功能狀態(tài)與脂質(zhì)代謝密切相關(guān)。初始T細(xì)胞主要依賴糖酵解和氧化磷酸化（OXPHOS）維持靜息態(tài)；當(dāng)被抗原呈遞細(xì)胞（APCs）激活后，糖酵解和戊糖磷酸途徑（PPP）顯著增強(qiáng)，為增殖和效應(yīng)功能提供能量和生物合成前體。然而，在TIME中，脂質(zhì)代謝的異常積累會(huì)打破這一平衡，促進(jìn)T細(xì)胞耗竭。1對(duì)T細(xì)胞的調(diào)控：從活化到耗竭的代謝重編程1.1CD8+T細(xì)胞的脂質(zhì)代謝與耗竭效應(yīng)CD8+T細(xì)胞（CTLs）在抗腫瘤免疫中發(fā)揮細(xì)胞毒性作用，其功能依賴于線粒體FAO和OXPHOS產(chǎn)生的ATP。然而，在TIME中，腫瘤細(xì)胞來(lái)源的脂質(zhì)（如棕櫚酸、膽固醇酯）在CTLs內(nèi)積累，形成脂質(zhì)滴，導(dǎo)致線粒體功能障礙和ROS過(guò)度產(chǎn)生。這種代謝壓力通過(guò)激活A(yù)MPK-mTORC1信號(hào)和轉(zhuǎn)錄因子NR4A1，誘導(dǎo)PD-1、TIM-3、LAG-3等免疫檢查點(diǎn)分子的表達(dá)，形成“終末耗竭”表型。值得注意的是，CTLs的脂質(zhì)代謝可塑性在免疫治療中至關(guān)重要：PD-1抑制劑可通過(guò)下調(diào)CD36的表達(dá)，減少CTLs對(duì)脂質(zhì)的攝取，恢復(fù)線粒體功能和FAO活性，從而逆轉(zhuǎn)耗竭狀態(tài)。例如，在黑色素瘤患者中，接受PD-1抑制劑治療后，外周血CTLs的脂質(zhì)滴含量顯著下降，IFN-γ產(chǎn)生能力增強(qiáng)。1對(duì)T細(xì)胞的調(diào)控：從活化到耗竭的代謝重編程1.2調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）的脂質(zhì)代謝優(yōu)勢(shì)Tregs是免疫抑制性細(xì)胞，通過(guò)分泌IL-10、TGF-β和細(xì)胞接觸依賴性抑制維持免疫耐受。與效應(yīng)T細(xì)胞不同，Tregs優(yōu)先依賴FAO和OXPHOS產(chǎn)生能量，且對(duì)脂質(zhì)攝取具有高度依賴性。在TIME中，腫瘤細(xì)胞通過(guò)分泌IL-33、TGF-β等因子，上調(diào)Tregs中CD36和CPT1A的表達(dá)，促進(jìn)其脂質(zhì)攝取和FAO，從而增強(qiáng)其抑制功能。例如，在結(jié)直腸癌模型中，腫瘤來(lái)源的PGE2通過(guò)EP4受體激活Tregs中的PPARγ信號(hào)，上調(diào)CD36表達(dá)，促進(jìn)脂質(zhì)攝取。這種代謝優(yōu)勢(shì)使Tregs在脂質(zhì)豐富的TIME中存活能力顯著強(qiáng)于效應(yīng)T細(xì)胞，形成“免疫抑制優(yōu)勢(shì)”。1對(duì)T細(xì)胞的調(diào)控：從活化到耗竭的代謝重編程1.2調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）的脂質(zhì)代謝優(yōu)勢(shì)3.2對(duì)髓系來(lái)源抑制細(xì)胞（MDSCs）的調(diào)控：免疫抑制功能的代謝基礎(chǔ)MDSCs是TIME中主要的免疫抑制細(xì)胞群體，通過(guò)精氨酸酶1（ARG1）、iNOS和ROS抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞功能。脂質(zhì)代謝是MDSCs擴(kuò)增和活化的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。1對(duì)T細(xì)胞的調(diào)控：從活化到耗竭的代謝重編程2.1脂質(zhì)合成促進(jìn)MDSCs的擴(kuò)增在多種腫瘤（如胰腺癌、肝癌）中，MDSCs通過(guò)上調(diào)FASN和ACC的表達(dá)，增強(qiáng)內(nèi)源性脂質(zhì)合成，以滿足其快速增殖的需求。例如，在胰腺癌模型中，腫瘤細(xì)胞來(lái)源的GM-CSF通過(guò)激活JAK2-STAT3信號(hào)，誘導(dǎo)MDSCs中FASN的表達(dá)，促進(jìn)其脂質(zhì)合成和擴(kuò)增。抑制FASN可顯著減少M(fèi)DSCs的數(shù)量，并恢復(fù)T細(xì)胞的抗腫瘤功能。1對(duì)T細(xì)胞的調(diào)控：從活化到耗竭的代謝重編程2.2脂質(zhì)攝取增強(qiáng)MDSCs的免疫抑制功能MDSCs通過(guò)高表達(dá)CD36和FATPs，攝取腫瘤來(lái)源的脂質(zhì)（如ox-LDL、游離脂肪酸），促進(jìn)其向免疫抑制性表型分化。例如，在肺癌模型中，MDSCs通過(guò)CD36攝取腫瘤細(xì)胞分泌的脂質(zhì)，激活NLRP3炎癥小體，促進(jìn)IL-1β的分泌，從而抑制CD8+T細(xì)胞的增殖和IFN-γ產(chǎn)生。此外，脂質(zhì)攝取還誘導(dǎo)MDSCs高表達(dá)PD-L1，通過(guò)PD-1/PD-L1軸直接抑制T細(xì)胞活性。3.3對(duì)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）的調(diào)控：M2極化的代謝開關(guān)巨噬細(xì)胞是TIME中可塑性最強(qiáng)的免疫細(xì)胞，在M1型（抗腫瘤）和M2型（促腫瘤）之間極化。脂質(zhì)代謝是調(diào)控TAMs極化的核心因素，其中“脂質(zhì)積累”與“M2極化”呈顯著正相關(guān)。1對(duì)T細(xì)胞的調(diào)控：從活化到耗竭的代謝重編程3.1膽固醇酯積累促進(jìn)M2極化TAMs通過(guò)ABCA1/ABCG1介導(dǎo)的膽固醇外流減少，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)膽固醇酯積累，形成“泡沫細(xì)胞”樣表型。膽固醇酯可通過(guò)激活LXR-PPARγ信號(hào)，促進(jìn)TAMs向M2型極化，高表達(dá)CD163、CD206和IL-10，抑制T細(xì)胞功能。例如，在乳腺癌模型中，抑制ACAT1（膽固醇酯合成酶）可減少TAMs的膽固醇酯積累，逆轉(zhuǎn)M2極化，增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答。1對(duì)T細(xì)胞的調(diào)控：從活化到耗竭的代謝重編程3.2脂質(zhì)氧化維持M2型巨噬細(xì)胞功能M2型巨噬細(xì)胞依賴FAO產(chǎn)生能量，以滿足其抗炎和組織修復(fù)功能。在TIME中，腫瘤細(xì)胞來(lái)源的IL-4和IL-13通過(guò)激活STAT6信號(hào)，上調(diào)TAMs中CPT1A和ACOX1的表達(dá)，促進(jìn)FAO。這種代謝重編程不僅為M2型巨噬細(xì)胞提供能量，還通過(guò)產(chǎn)生乙酰輔酶A激活組蛋白乙?；龠M(jìn)抗炎基因（如IL-10、TGF-β）的表達(dá)，形成“正反饋環(huán)路”。4對(duì)其他免疫細(xì)胞的影響4.1NK細(xì)胞的脂質(zhì)代謝與功能抑制NK細(xì)胞通過(guò)釋放穿孔素和顆粒酶直接殺傷腫瘤細(xì)胞，其功能依賴于OXPHOS和FAO。在TIME中，脂質(zhì)積累（如膽固醇酯）通過(guò)誘導(dǎo)NK細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和線粒體功能障礙，抑制其細(xì)胞毒性。例如，在肝癌模型中，腫瘤細(xì)胞來(lái)源的PGE2通過(guò)EP2受體下調(diào)NK細(xì)胞中NKG2D的表達(dá)，促進(jìn)脂質(zhì)積累，從而抑制其抗腫瘤活性。4對(duì)其他免疫細(xì)胞的影響4.2樹突狀細(xì)胞（DCs）的成熟障礙DCs是連接先天免疫和適應(yīng)性免疫的“橋梁”，其成熟依賴于糖酵解和ROS的產(chǎn)生。在TIME中，脂質(zhì)代謝異常（如ox-LDL積累）通過(guò)激活Toll樣受體4（TLR4）信號(hào)，抑制DCs的成熟，表現(xiàn)為MHC-II和共刺激分子（CD80、CD86）表達(dá)下降，抗原呈遞能力減弱。例如，在前列腺癌模型中，ox-LDL通過(guò)抑制DCs中NF-κB的激活，阻礙其成熟，促進(jìn)T細(xì)胞分化為Tregs，形成免疫抑制微環(huán)境。05基于脂質(zhì)代謝的免疫代謝治療策略基于脂質(zhì)代謝的免疫代謝治療策略鑒于脂質(zhì)代謝在TIME免疫抑制中的核心作用，靶向脂質(zhì)合成、攝取、氧化或外流的“免疫代謝治療策略”成為增強(qiáng)抗腫瘤免疫的新方向。這類策略通過(guò)重塑免疫細(xì)胞的代謝狀態(tài)，恢復(fù)其抗腫瘤功能，或與現(xiàn)有免疫治療（如免疫檢查點(diǎn)抑制劑）產(chǎn)生協(xié)同作用。1靶向脂質(zhì)合成的藥物：阻斷“原料供應(yīng)”1.1脂肪酸合成酶（FASN）抑制劑FASN是催化脂肪酸合成的關(guān)鍵酶，在多種腫瘤中高表達(dá)。小分子FASN抑制劑（如TVB-2640、Orlistat）通過(guò)抑制FASN活性，減少棕櫚酸等關(guān)鍵代謝產(chǎn)物的生成，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖和免疫抑制性細(xì)胞功能。臨床前研究表明，TVB-2640與PD-1抑制劑聯(lián)合使用可顯著增強(qiáng)抗腫瘤效果：在黑色素瘤模型中，F(xiàn)ASN抑制劑減少腫瘤細(xì)胞和TAMs中的脂質(zhì)積累，促進(jìn)CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)和IFN-γ產(chǎn)生，同時(shí)降低Tregs的比例。目前，TVB-2640聯(lián)合PD-1抑制劑（帕博利珠單抗）的Ib期臨床試驗(yàn)（NCT03876019）在晚期實(shí)體瘤患者中顯示出良好的安全性和初步療效，客觀緩解率（ORR）達(dá)25%。1靶向脂質(zhì)合成的藥物：阻斷“原料供應(yīng)”1.2乙酰輔酶A羧化酶（ACC）抑制劑ACC是催化丙二酰輔酶A合成的限速酶，分為ACC1（胞質(zhì)，調(diào)控脂肪酸合成）和ACC2（線粒體，調(diào)控脂肪酸氧化）。ACC抑制劑（如ND-646、ND-654）通過(guò)抑制ACC1減少脂肪酸合成，抑制ACC2促進(jìn)脂肪酸氧化，從而恢復(fù)T細(xì)胞的代謝可塑性。例如，在乳腺癌模型中，ND-646通過(guò)減少腫瘤細(xì)胞中的丙二酰輔酶A積累，解除對(duì)CPT1的抑制，促進(jìn)CD8+T細(xì)胞的FAO和線粒體功能，逆轉(zhuǎn)耗竭狀態(tài)。此外，ACC抑制劑還可減少TAMs中的脂質(zhì)滴積累，抑制其M2極化，增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答。2靶向脂質(zhì)攝取的藥物：阻斷“外源補(bǔ)給”2.1CD36抑制劑CD36是介導(dǎo)脂質(zhì)攝取的關(guān)鍵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，在腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞中高表達(dá)?？笴D36抗體（如BCF812）和CD36肽抑制劑（如Sso7d-CD36）通過(guò)阻斷CD36與配體的結(jié)合，減少脂質(zhì)攝取，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖和免疫抑制性細(xì)胞功能。在黑色素瘤模型中，抗CD36抗體可顯著減少TAMs和MDSCs的脂質(zhì)積累，降低其免疫抑制功能，同時(shí)促進(jìn)CD8+T細(xì)胞的浸潤(rùn)和活化。此外，CD36抑制劑還可抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力，因?yàn)橹|(zhì)攝取是腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲的重要能量來(lái)源。2靶向脂質(zhì)攝取的藥物：阻斷“外源補(bǔ)給”2.2脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（FATPs）抑制劑FATPs（如FATP1、FATP4）是介導(dǎo)長(zhǎng)鏈脂肪酸跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的蛋白，在多種腫瘤中高表達(dá)。小分子FATP抑制劑（如Lipofermata）通過(guò)抑制FATP活性，減少脂肪酸攝取，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖和免疫抑制性細(xì)胞功能。例如，在肺癌模型中，Lipofermata通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞和TAMs中的FATP4表達(dá)，減少脂質(zhì)攝取，促進(jìn)CD8+T細(xì)胞的抗腫瘤活性。此外，F(xiàn)ATP抑制劑還可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，因?yàn)橹|(zhì)代謝的抑制會(huì)加劇氧化應(yīng)激，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。3靶向脂質(zhì)氧化的藥物：重塑“能量代謝”3.1肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A（CPT1A）抑制劑CPT1A是脂肪酸進(jìn)入線粒體氧化的限速酶，在T細(xì)胞耗竭和TAMsM2極化中發(fā)揮重要作用。CPT1A抑制劑（如Etomoxir）通過(guò)抑制FAO，減少T細(xì)胞和TAMs的能量產(chǎn)生，從而抑制其免疫抑制功能。然而，CPT1A抑制劑的靶向性存在挑戰(zhàn)——效應(yīng)T細(xì)胞依賴FAO維持功能，而抑制FAO可能加重其耗竭。因此，策略性調(diào)控CPT1A活性成為關(guān)鍵：例如，在TAMs中特異性抑制CPT1A可促進(jìn)其向M1型極化，而在CD8+T細(xì)胞中暫時(shí)抑制FAO可增強(qiáng)其對(duì)代謝壓力的耐受性。臨床前研究表明，Etomoxir與PD-1抑制劑聯(lián)合使用可顯著改善肝癌模型的抗腫瘤免疫應(yīng)答，但需注意劑量控制以避免對(duì)效應(yīng)T細(xì)胞的過(guò)度抑制。3靶向脂質(zhì)氧化的藥物：重塑“能量代謝”3.2過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）抑制劑PPARα是調(diào)控FAO的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，在Tregs和M2型巨噬細(xì)胞中高表達(dá)。PPARα抑制劑（如GW6471）通過(guò)抑制FAO相關(guān)基因的表達(dá)，減少免疫抑制性細(xì)胞的能量供應(yīng)，從而抑制其功能。例如，在結(jié)直腸癌模型中，GW6471通過(guò)抑制Tregs中PPARα的活性，減少FAO和線粒體功能，降低其抑制能力，同時(shí)促進(jìn)CD8+T細(xì)胞的增殖和活化。此外，PPARα抑制劑還可減少腫瘤細(xì)胞中的脂質(zhì)積累，抑制其增殖和轉(zhuǎn)移。4.4靶向膽固醇代謝的藥物：調(diào)控“膜流動(dòng)性”和“信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)”3靶向脂質(zhì)氧化的藥物：重塑“能量代謝”4.1他汀類藥物他汀類藥物是HMG-CoA還原酶抑制劑，通過(guò)抑制膽固醇合成減少細(xì)胞內(nèi)膽固醇積累。在TIME中，他汀類藥物可通過(guò)多種機(jī)制增強(qiáng)抗腫瘤免疫：減少TAMs和MDSCs的膽固醇酯積累，抑制其M2極化和免疫抑制功能；促進(jìn)DCs的成熟，增強(qiáng)抗原呈遞能力；降低T細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，減少耗竭。臨床研究表明，他汀類藥物聯(lián)合PD-1抑制劑可改善晚期黑色素瘤患者的預(yù)后：一項(xiàng)回顧性分析顯示，接受他汀類藥物治療的黑色素瘤患者，PD-1抑制劑的ORR顯著高于未接受他汀類藥物的患者（38%vs18%）。此外，他汀類藥物的安全性良好，為聯(lián)合治療提供了可能。3靶向脂質(zhì)氧化的藥物：重塑“能量代謝”4.2乙酰輔酶A酰基轉(zhuǎn)移酶1（ACAT1）抑制劑ACAT1是催化膽固醇酯合成的關(guān)鍵酶，其抑制劑（如Avasimibe）通過(guò)減少膽固醇酯積累，促進(jìn)膽固醇外流，從而抑制TAMs的M2極化和腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。在乳腺癌模型中，Avasimibe通過(guò)減少TAMs中的膽固醇酯積累，促進(jìn)其向M1型極化，增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答。此外，ACAT1抑制劑還可恢復(fù)CD8+T細(xì)胞的線粒體功能，逆轉(zhuǎn)其耗竭狀態(tài)。目前，Avasimibe聯(lián)合PD-1抑制劑的I期臨床試驗(yàn)（NCT03925771）正在探索其在晚期實(shí)體瘤中的療效。5聯(lián)合治療策略：協(xié)同增強(qiáng)抗腫瘤免疫單一靶向脂質(zhì)代謝的治療往往難以完全逆轉(zhuǎn)TIME的免疫抑制狀態(tài)，聯(lián)合治療成為提高療效的關(guān)鍵策略。5聯(lián)合治療策略：協(xié)同增強(qiáng)抗腫瘤免疫5.1聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如PD-1/PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑）通過(guò)解除T細(xì)胞的抑制信號(hào)，增強(qiáng)抗腫瘤免疫，但對(duì)“代謝耗竭”的T細(xì)胞效果有限。靶向脂質(zhì)代謝的藥物可通過(guò)恢復(fù)T細(xì)胞的代謝可塑性，提高其對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的敏感性。例如：-FASN抑制劑（TVB-2640）聯(lián)合PD-1抑制劑：減少T細(xì)胞脂質(zhì)積累，恢復(fù)線粒體功能，增強(qiáng)IFN-γ產(chǎn)生；-CD36抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑：減少TAMs和MDSCs的脂質(zhì)攝取，降低其免疫抑制功能，促進(jìn)T細(xì)胞浸潤(rùn)。5聯(lián)合治療策略：協(xié)同增強(qiáng)抗腫瘤免疫5.2聯(lián)合化療或放療化療和放療可通過(guò)誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）釋放腫瘤抗原，增強(qiáng)抗腫瘤免疫，但常伴隨免疫抑制性細(xì)胞（如MDSCs、TAMs）的擴(kuò)增。靶向脂質(zhì)代謝的藥物可減少免疫抑制性細(xì)胞的脂質(zhì)積累，抑制其功能，從而增強(qiáng)化療和放療的療效。例如，在肺癌模型中，順鉑聯(lián)合FASN抑制劑可顯著減少M(fèi)DSCs的擴(kuò)增，促進(jìn)CD8+T細(xì)胞的活化，提高腫瘤清除率。5聯(lián)合治療策略：協(xié)同增強(qiáng)抗腫瘤免疫5.3聯(lián)合代謝調(diào)節(jié)劑飲食干預(yù)和腸道菌群調(diào)節(jié)等代謝調(diào)節(jié)劑可通過(guò)改變?nèi)泶x狀態(tài)，影響TIME中的脂質(zhì)代謝。例如：生酮飲食通過(guò)減少葡萄糖供應(yīng)，促進(jìn)T細(xì)胞依賴FAO產(chǎn)生能量，增強(qiáng)其抗腫瘤功能；腸道菌群代謝產(chǎn)物（如短鏈脂肪酸）可通過(guò)抑制HDAC促進(jìn)T細(xì)胞活化，與靶向脂質(zhì)代謝的藥物產(chǎn)生協(xié)同作用。6代謝微環(huán)境調(diào)節(jié)：飲食與腸道菌群的調(diào)控除了藥物干預(yù)，飲食和腸道菌群調(diào)節(jié)是影響TIME脂質(zhì)代謝的重要非藥物手段。6代謝微環(huán)境調(diào)節(jié)：飲食與腸道菌群的調(diào)控6.1生酮飲食（KD）生酮飲食是高脂肪、極低碳水化合物飲食，通過(guò)誘導(dǎo)肝臟產(chǎn)生酮體（β-羥丁酸、乙酰乙酸）作為能量來(lái)源。在TIME中，生酮飲食可通過(guò)多種機(jī)制增強(qiáng)抗腫瘤免疫：減少腫瘤細(xì)胞的葡萄糖供應(yīng)，抑制其增殖；促進(jìn)CD8+T細(xì)胞依賴酮體的FAO，恢復(fù)線粒體功能，逆轉(zhuǎn)耗竭；減少TAMs和MDSCs的脂質(zhì)積累，抑制其免疫抑制功能。臨床前研究表明，生酮飲食聯(lián)合PD-1抑制劑可顯著改善黑色素瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤模型的抗腫瘤免疫應(yīng)答。目前，生酮飲食聯(lián)合免疫治療的臨床試驗(yàn)（如NCT03953402）正在探索其在晚期實(shí)體瘤中的療效和安全性。6代謝微環(huán)境調(diào)節(jié)：飲食與腸道菌群的調(diào)控6.2腸道菌群調(diào)節(jié)腸道菌群通過(guò)代謝飲食中的膳食纖維產(chǎn)生短鏈脂肪酸（SCFAs，如丁酸、丙酸），通過(guò)調(diào)節(jié)宿主代謝和免疫功能影響TIME中的脂質(zhì)代謝。例如，丁酸可通過(guò)抑制HDAC促進(jìn)T細(xì)胞活化，減少Tregs的擴(kuò)增；丙酸可通過(guò)激活GPR43信號(hào)抑制NF-κB激活，減少TAMs的M2極化。此外，腸道菌群還可通過(guò)代謝膽汁酸（如石膽酸）調(diào)控FXR信號(hào)，影響腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞的脂質(zhì)代謝。例如，某些腸道細(xì)菌（如梭狀芽胞桿菌屬）可產(chǎn)生次級(jí)膽汁酸，激活FXR信號(hào)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞脂質(zhì)合成和免疫逃逸。因此，通過(guò)益生菌、益生元或糞菌移植（FMT）調(diào)節(jié)腸道菌群，可能成為靶向TIME脂質(zhì)代謝的新策略。06挑戰(zhàn)與展望挑戰(zhàn)與展望盡管靶向TIME脂質(zhì)代謝的免疫代謝治療策略展現(xiàn)出廣闊前景，但其臨床轉(zhuǎn)化仍面臨諸多挑戰(zhàn)。1治療的異質(zhì)性與個(gè)體化選擇不同腫瘤類型、不同患者甚至同一腫瘤的不同區(qū)域，脂質(zhì)代謝特征存在顯著差異。例如，在乳腺癌中，三陰性乳腺癌（TNBC）的脂質(zhì)合成活性顯著高于激素受體陽(yáng)性（HR+）乳腺癌；在肝癌中，腫瘤組織的脂質(zhì)積累程度與患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。這種異質(zhì)性要求我們根據(jù)患者的脂質(zhì)代謝譜（如FASN、CD36表達(dá)水平，脂質(zhì)組學(xué)特征）制定個(gè)體化治療策略。未來(lái)，通過(guò)多組學(xué)技術(shù)（基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、代謝組學(xué)）建立患者的“脂質(zhì)代謝分型”，并開發(fā)相應(yīng)的生物標(biāo)志物（如血清脂質(zhì)譜、腫瘤組織CD36表達(dá)水平），是實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療的關(guān)鍵。例如，對(duì)于CD36高表達(dá)的患者，可選擇CD36抑制劑聯(lián)合PD-1抑制劑；對(duì)于FASN高表達(dá)的患者，可選擇FASN抑制劑聯(lián)合化療。2耐藥機(jī)制與代謝補(bǔ)償靶向脂質(zhì)代謝的藥物治療過(guò)程中，腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞可能通過(guò)激活代償性代謝通路產(chǎn)