腫瘤免疫治療的聯(lián)合策略與機制演講人CONTENTS腫瘤免疫治療的聯(lián)合策略與機制引言腫瘤免疫治療聯(lián)合策略的核心機制腫瘤免疫治療聯(lián)合策略的具體類型及臨床應(yīng)用聯(lián)合策略面臨的挑戰(zhàn)與未來方向總結(jié)與展望目錄01腫瘤免疫治療的聯(lián)合策略與機制02引言引言作為一名深耕腫瘤免疫治療領(lǐng)域十余年的臨床與基礎(chǔ)研究者，我始終見證著這一領(lǐng)域的突破性進展。從2011年首個CTLA-4抑制劑伊匹木單抗獲批用于黑色素瘤，到2014年P(guān)D-1抑制劑pembrolizumab、nivolumab相繼問世，腫瘤免疫治療（CancerImmunotherapy,CIT）徹底改變了部分晚期腫瘤的治療格局，患者“長期生存”從“奢望”變?yōu)椤艾F(xiàn)實”。然而，臨床實踐中的現(xiàn)實問題始終存在：僅20%-30%的患者能從單一免疫檢查點抑制劑（ImmuneCheckpointInhibitors,ICIs）中獲益，原發(fā)性耐藥與繼發(fā)性耐藥現(xiàn)象普遍，部分患者即便初始緩解仍會進展。這些問題提示我們，單一免疫治療如同“單兵作戰(zhàn)”，難以應(yīng)對腫瘤復雜多變的免疫逃逸網(wǎng)絡(luò)。引言在此背景下，聯(lián)合策略成為突破瓶頸的關(guān)鍵方向。正如戰(zhàn)場上的協(xié)同作戰(zhàn)，腫瘤免疫治療的聯(lián)合策略需通過多機制、多靶點的協(xié)同作用，打破免疫抑制微環(huán)境、增強T細胞抗腫瘤活性、克服耐藥，最終實現(xiàn)“1+1>2”的療效。本文將從聯(lián)合策略的核心機制、具體類型、臨床證據(jù)及挑戰(zhàn)等方面，系統(tǒng)梳理腫瘤免疫治療聯(lián)合策略的“全景圖”，并結(jié)合個人研究經(jīng)驗，探討這一領(lǐng)域的未來方向。03腫瘤免疫治療聯(lián)合策略的核心機制腫瘤免疫治療聯(lián)合策略的核心機制腫瘤免疫治療的核心是“喚醒”機體自身的抗腫瘤免疫應(yīng)答，而腫瘤通過多種機制逃避免疫監(jiān)視，如抗原呈遞缺失、免疫檢查點異常高表達、免疫抑制性細胞浸潤、微環(huán)境代謝紊亂等。聯(lián)合策略的本質(zhì)是“多管齊下”，針對不同逃逸機制設(shè)計干預(yù)手段，形成“免疫激活-免疫抑制解除-免疫維持”的閉環(huán)。具體而言，其核心機制可歸納為以下四方面：1增強腫瘤抗原的釋放與呈遞T細胞識別腫瘤抗原是免疫應(yīng)答的“啟動信號”，而腫瘤細胞常通過“抗原缺失”或“抗原呈遞障礙”逃避免疫識別。聯(lián)合策略可通過非免疫治療手段（如化療、放療、靶向治療）促進腫瘤抗原釋放，并通過免疫調(diào)節(jié)手段（如ICIs、樹突狀細胞DC疫苗）增強抗原呈遞效率。以化療為例，蒽環(huán)類、奧沙利鉑等化療藥物可誘導腫瘤細胞發(fā)生“免疫原性細胞死亡”（ImmunogenicCellDeath,ICD），其特征是釋放損傷相關(guān)分子模式（DAMPs），如ATP、鈣網(wǎng)蛋白（CRT）、高遷移率族蛋白B1（HMGB1）。這些分子如同“危險信號”，被DC表面的模式識別受體（如TLR4）識別，促進DC的成熟與遷移至淋巴結(jié)，進而激活初始T細胞。我們團隊在結(jié)直腸癌模型中發(fā)現(xiàn)，奧沙利鉑聯(lián)合PD-1抑制劑可顯著增加腫瘤組織中DC的成熟標志物（CD80、CD86）表達，以及T細胞受體（TCR）的多樣性，提示抗原呈遞效率的提升。2解除免疫檢查介導的抑制免疫檢查點是T細胞活化過程中的“剎車系統(tǒng)”，腫瘤細胞通過高表達PD-L1、CTLA-4等配體/受體，抑制T細胞活性。單一ICIs僅針對“單一剎車”，而聯(lián)合策略可同時作用于多個檢查點或“剎車”與“油門”系統(tǒng)，實現(xiàn)雙重解除抑制。典型代表是CTLA-4與PD-1/PD-L1抑制劑的聯(lián)合。CTLA-4主要表達于初始T細胞，在T細胞活化早期（淋巴結(jié)內(nèi)）與CD80/CD86結(jié)合，抑制T細胞增殖；PD-1則表達于活化的T細胞，在腫瘤微環(huán)境（TME）中與PD-L1結(jié)合，抑制T細胞的效應(yīng)功能。因此，CTLA-4抑制劑（如伊匹木單抗）可增強T細胞的“初始活化”，PD-1抑制劑（如納武利尤單抗）可恢復T細胞的“效應(yīng)功能”，兩者聯(lián)合形成“淋巴結(jié)內(nèi)-腫瘤微環(huán)境”的全流程調(diào)控。CheckMate-067研究顯示，聯(lián)合治療組的3年總生存率（OS）達到57%，顯著優(yōu)于單藥PD-1抑制劑（39%）或CTLA-4抑制劑（44%）組，其機制與外周血中T細胞克隆擴增及腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）增加直接相關(guān)。3重塑免疫抑制性微環(huán)境腫瘤微環(huán)境中存在大量免疫抑制性細胞（如調(diào)節(jié)性T細胞Tregs、髓源性抑制細胞MDSCs、腫瘤相關(guān)巨噬細胞TAMs）及抑制性細胞因子（如TGF-β、IL-10），形成“免疫沙漠”或“免疫排斥”狀態(tài)。聯(lián)合策略可通過靶向這些抑制成分，將“冷腫瘤”轉(zhuǎn)化為“熱腫瘤”。例如，抗血管生成靶向藥（如貝伐珠單抗）可通過抑制VEGF，改善腫瘤組織的血管結(jié)構(gòu)與缺氧狀態(tài)，減少TAMs和MDSCs的浸潤（VEGF是促進髓系細胞募集的關(guān)鍵因子），同時促進T細胞的浸潤。IMpower150研究證實，阿替利珠單抗（抗PD-L1）+貝伐珠單抗+化療在非鱗非小細胞肺癌（NSCLC）中顯著延長PFS（無進展生存期），其機制與治療后腫瘤組織中CD8+T細胞密度升高、Tregs比例降低直接相關(guān)。此外，針對TGF-β的抑制劑（如bintrafuspalfa，PD-L1/TGF-β雙特異性抗體）也在臨床前模型中顯示出“冷轉(zhuǎn)熱”的效果，通過抑制TGF-β對T細胞的抑制及促進T細胞向腫瘤浸潤。4促進T細胞的活化、增殖與記憶形成T細胞的抗腫瘤效應(yīng)依賴于“活化-增殖-浸潤-殺傷-記憶”的完整過程。聯(lián)合策略可通過多環(huán)節(jié)調(diào)控，增強T細胞的功能持久性。例如，免疫激動劑（如OX40激動劑、GITR激動劑）可激活T細胞的“共刺激信號”，與ICIs的“共抑制信號阻斷”形成協(xié)同，促進T細胞增殖與存活。我們在黑色素瘤模型中發(fā)現(xiàn)，OX40激動劑聯(lián)合PD-1抑制劑可顯著增加腫瘤中干細胞樣T細胞（Tscm）的比例，這類細胞具有自我更新能力，是免疫記憶形成的基礎(chǔ)，可介導長期腫瘤控制。04腫瘤免疫治療聯(lián)合策略的具體類型及臨床應(yīng)用腫瘤免疫治療聯(lián)合策略的具體類型及臨床應(yīng)用基于上述核心機制，腫瘤免疫治療的聯(lián)合策略已形成“免疫+免疫”“免疫+化療/放療”“免疫+靶向治療”“免疫+新興療法”四大類，每類策略在特定瘤種中已展現(xiàn)出明確療效。1免疫聯(lián)合免疫策略：多靶點協(xié)同激活免疫聯(lián)合免疫是目前研究最成熟的聯(lián)合策略，主要分為兩類：不同免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合，以及免疫檢查點抑制劑與免疫激動劑的聯(lián)合。1免疫聯(lián)合免疫策略：多靶點協(xié)同激活1.1不同免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合除CTLA-4/PD-1聯(lián)合外，LAG-3與PD-1的聯(lián)合是近年熱點。LAG-3表達于活化T細胞及Tregs，其配體MHC-II可抑制T細胞功能，且與PD-1存在協(xié)同抑制效應(yīng)。Relatlimab（抗LAG-3）與nivolumab的聯(lián)合療法（Opdualag）已獲FDA批準用于黑色素瘤，其關(guān)鍵研究RELATIVITY-047顯示，聯(lián)合治療組的PFS顯著優(yōu)于單藥nivolumab（10.1個月vs4.6個月），且3-4級irAEs發(fā)生率與單藥PD-1抑制劑相當（18.9%vs17.0%），提示“療效協(xié)同與安全性可控”的平衡。此外，TIM-3（T細胞免疫球蛋白黏蛋白-3）與PD-1的聯(lián)合也在臨床前模型中顯示出協(xié)同效應(yīng)，TIM-3可識別磷脂酰絲氨酸（PS）等“吃我”信號，抑制T細胞殺傷，聯(lián)合PD-1抑制劑可進一步恢復T細胞功能。1免疫聯(lián)合免疫策略：多靶點協(xié)同激活1.2免疫檢查點抑制劑與免疫激動劑的聯(lián)合免疫激動劑（如OX40、GITR、4-1BB激動劑）通過激活共刺激信號，增強T細胞活化，與ICIs的“解除抑制”形成互補。例如，抗OX40抗體（MEDI6469）聯(lián)合帕博利珠單抗在實體瘤I期研究中，客觀緩解率（ORR）達25%，且在PD-L1陽性患者中ORR提升至33%，其機制與外周血中活化的CD8+T細胞增加及Tregs功能抑制相關(guān)。然而，部分免疫激動劑單藥療效有限，聯(lián)合ICIs后需警惕“細胞因子釋放綜合征（CRS）”等毒性，如抗4-1BB抗體（utomilumab）聯(lián)合PD-1抑制劑時，3級CRS發(fā)生率約5%，需密切監(jiān)測。2免疫聯(lián)合化療/放療策略：傳統(tǒng)療法的“免疫喚醒”化療與放療雖是傳統(tǒng)腫瘤治療手段，但其免疫調(diào)節(jié)作用為聯(lián)合治療提供了獨特優(yōu)勢，被稱為“免疫刺激劑”。2免疫聯(lián)合化療/放療策略：傳統(tǒng)療法的“免疫喚醒”2.1化療的免疫調(diào)節(jié)機制與聯(lián)合策略化療藥物可通過ICD釋放抗原、清除免疫抑制性細胞（如Tregs、MDSCs）、促進DC成熟等機制增強免疫應(yīng)答。鉑類（如順鉑、奧沙利鉑）、蒽環(huán)類（如多柔比星）、紫杉類（如紫杉醇）均具有ICD誘導作用。例如，KEYNOTE-189研究證實，帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞+鉑類化療在非鱗NSCLC中顯著延長OS（22.0個月vs10.7個月），且無論PD-L1表達水平如何均可獲益，其機制與化療后腫瘤抗原釋放增加及PD-L1表達上調(diào)相關(guān)。此外，低劑量環(huán)磷酰胺（CTX）可通過選擇性清除Tregs，增強ICIs的療效，我們團隊在乳腺癌模型中發(fā)現(xiàn)，低劑量CTX（50mg/kg）聯(lián)合PD-1抑制劑可顯著抑制腫瘤生長，且外周血中Tregs/CD4+T細胞比例降低，效應(yīng)T細胞比例升高。2免疫聯(lián)合化療/放療策略：傳統(tǒng)療法的“免疫喚醒”2.2放療的遠隔效應(yīng)與免疫聯(lián)合放療不僅可局部殺傷腫瘤細胞，還可通過“遠隔效應(yīng)”（AbscopalEffect）激活系統(tǒng)性抗腫瘤免疫，即局部放療后，未照射的轉(zhuǎn)移灶也縮小，其機制與放療誘導的抗原釋放及T細胞活化相關(guān)。然而，單一放療的遠隔效應(yīng)發(fā)生率僅約10%，聯(lián)合ICIs可顯著提升這一比例。例如，PACIFIC研究證實，度伐利尤單抗（抗CTLA-4）同步放化療后鞏固治療在III期不可切除NSCLC中顯著延長OS（47.0個月vs29.1個月），其機制與放療后腫瘤抗原釋放及TILs增加，隨后ICIs清除殘留病灶直接相關(guān)。此外，立體定向放療（SBRT）聯(lián)合ICIs在轉(zhuǎn)移性腫瘤中也顯示出良好前景，如肝轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移患者中，SBRT局部控制后聯(lián)合PD-1抑制劑，ORR可達40%-50%。3免疫聯(lián)合靶向治療策略：精準調(diào)控微環(huán)境靶向治療通過特異性抑制腫瘤驅(qū)動基因（如EGFR、ALK、VEGF），可間接調(diào)控腫瘤微環(huán)境，與免疫治療形成協(xié)同。3免疫聯(lián)合靶向治療策略：精準調(diào)控微環(huán)境3.1抗血管生成靶向藥與免疫聯(lián)合抗血管生成藥物（如貝伐珠單抗、侖伐替尼）可通過“normalization”腫瘤血管結(jié)構(gòu)，改善缺氧狀態(tài)，促進T細胞浸潤；同時，VEGF可直接抑制DC成熟及T細胞功能，抑制VEGF可增強ICIs療效。例如，CheckMate9DW研究顯示，納武利尤單抗+侖伐替尼+化療在晚期胃癌中ORR達57%，顯著優(yōu)于單純化療（30%），其機制與治療后腫瘤組織中CD31+血管密度降低（血管正?；?、CD8+T細胞密度升高直接相關(guān)。需注意的是，抗血管生成藥物與ICIs聯(lián)合時需警惕出血、高血壓等毒性，如侖伐替尼聯(lián)合PD-1抑制劑時，3級高血壓發(fā)生率約20%，需積極管理。3免疫聯(lián)合靶向治療策略：精準調(diào)控微環(huán)境3.2靶向突變信號通路與免疫聯(lián)合部分腫瘤驅(qū)動突變（如EGFR、KRAS、BRAF）可直接影響腫瘤微環(huán)境的免疫狀態(tài)。例如，EGFR突變NSCLC患者對ICIs響應(yīng)率低（<10%），機制與EGFR信號抑制DC成熟、促進Tregs浸潤相關(guān)。因此，EGFR-TKI（如奧希替尼）聯(lián)合ICIs成為研究熱點，但需注意“免疫抑制”與“免疫激活”的平衡——高劑量EGFR-TKI可能過度抑制T細胞功能，而低劑量EGFR-TKI可抑制腫瘤同時保留免疫應(yīng)答。例如，TATTON研究顯示，奧希替尼（低劑量）+durvalumab（抗PD-L1）在EGFR突變NSCLC中ORR達25%，且3級irAEs發(fā)生率可控（15%）。此外，KRASG12C抑制劑（如sotorasib）聯(lián)合PD-1抑制劑在KRAS突變NSCLC中也顯示出協(xié)同效應(yīng)，機制與KRAS抑制劑減少免疫抑制性細胞因子（如IL-6、IL-10）釋放相關(guān)。4免疫聯(lián)合新興療法策略：多維度突破除傳統(tǒng)療法外，細胞治療（如CAR-T）、溶瘤病毒、表觀遺傳調(diào)控等新興療法與免疫治療的聯(lián)合，為腫瘤治療提供了更多可能性。4免疫聯(lián)合新興療法策略：多維度突破4.1免疫聯(lián)合細胞治療嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）在血液腫瘤中取得突破，但在實體瘤中面臨“免疫抑制微環(huán)境”的挑戰(zhàn)，如TILs浸潤不足、檢查點高表達等。聯(lián)合ICIs可增強CAR-T細胞的浸潤與功能。例如，抗Claudin18.2CAR-T聯(lián)合PD-1抑制劑在胃癌模型中，CAR-T細胞的腫瘤浸潤效率提升3倍，小鼠生存期延長50%，機制與PD-1抑制劑阻斷CAR-T細胞的耗竭相關(guān)。此外，TILs療法聯(lián)合ICIs也在黑色素瘤中顯示出療效，如KEYNOTE-029研究顯示，TILs聯(lián)合帕博利珠單抗在晚期黑色素瘤中ORR達36%，且部分患者實現(xiàn)長期緩解。4免疫聯(lián)合新興療法策略：多維度突破4.2免疫聯(lián)合溶瘤病毒溶瘤病毒（如T-VEC、G47Δ）可選擇性感染并裂解腫瘤細胞，釋放腫瘤抗原及病毒相關(guān)分子模式（VAMPs），激活DC與T細胞；同時，病毒感染可上調(diào)PD-L1表達，為聯(lián)合ICIs提供理論基礎(chǔ)。例如，T-VEC（溶瘤皰疹病毒）聯(lián)合帕博利珠單抗在黑色素瘤中的II期研究顯示，聯(lián)合治療組ORR達52%，顯著優(yōu)于單藥T-VEC（23%）或帕博利珠單抗（18%），其機制與腫瘤組織中CD8+T細胞密度升高及IFN-γ水平增加直接相關(guān)。溶瘤病毒與ICIs的聯(lián)合已被稱為“病毒-免疫協(xié)同療法”，在頭頸癌、肝癌等實體瘤中展現(xiàn)出良好前景。05聯(lián)合策略面臨的挑戰(zhàn)與未來方向聯(lián)合策略面臨的挑戰(zhàn)與未來方向盡管腫瘤免疫治療的聯(lián)合策略取得了顯著進展，但臨床實踐中仍面臨諸多挑戰(zhàn)，毒性管理、生物標志物缺乏、個體化方案優(yōu)化等問題亟待解決。1毒性管理：療效與安全的平衡聯(lián)合治療的毒性疊加是臨床應(yīng)用的主要障礙。例如，CTLA-4/PD-1聯(lián)合的3-4級irAEs發(fā)生率可達55%，顯著高于單藥（15%-20%）；化療+免疫聯(lián)合的骨髓抑制、胃腸道毒性風險也顯著增加。作為臨床研究者，我深刻體會到毒性管理的重要性——在CheckMate-067研究中，約20%的患者因irAEs需要永久停藥，如何通過早期識別（如動態(tài)監(jiān)測炎癥因子、T細胞亞群）、分級管理（如糖皮質(zhì)激素使用、免疫抑制劑調(diào)整）降低嚴重毒性發(fā)生率，是聯(lián)合策略成功的關(guān)鍵。目前，基于機器學習的毒性預(yù)測模型（如整合臨床特征、免疫標志物、基因變異）正在探索中，有望實現(xiàn)個體化毒性預(yù)警。2生物標志物的探索：從“經(jīng)驗性治療”到“精準聯(lián)合”當前聯(lián)合策略多基于“瘤種”選擇，缺乏預(yù)測療效的生物標志物。PD-L1表達、腫瘤突變負荷（TMB）等傳統(tǒng)標志物在聯(lián)合治療中的預(yù)測價值有限——例如，KEYNOTE-189研究中，PD-L1陰性患者仍可從免疫+化療聯(lián)合中獲益。因此，探索新型生物標志物成為當務(wù)之急。我們團隊通過單細胞測序發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療后腫瘤中“干細胞樣T細胞（Tscm）比例”及“抗原呈遞細胞（APC）成熟度”與療效顯著相關(guān)，有望成為新型預(yù)測標志物。此外，外周血“免疫應(yīng)激評分”（如炎癥因子IL-6、TNF-α水平、T細胞克隆多樣性）也顯示出動態(tài)預(yù)測療效的潛力，未來需通過大樣本前瞻性研究驗證。3聯(lián)合方案的優(yōu)化：時機、順序與劑量聯(lián)合策略的療效不僅取決于“用什么藥”，還取決于“何時用、怎么用”。例如，序貫治療（先化療后免疫）與同步治療（化療+免疫同時使用）的適用人群不同：對于腫瘤負荷大、急性癥狀明顯的患者，先化療快速減瘤后聯(lián)合免疫可能更優(yōu)；而對于低負荷、免疫原性強的患者，同步治療可能激活更強的免疫