膽管癌FGFR抑制劑治療證據(jù)演講人01膽管癌FGFR抑制劑治療證據(jù)02引言：膽管癌治療的困境與FGFR靶向治療的曙光引言：膽管癌治療的困境與FGFR靶向治療的曙光膽管癌（Cholangiocarcinoma,CCA）是一種起源于膽管上皮細胞的原發(fā)性惡性腫瘤，根據(jù)解剖位置分為肝內(nèi)膽管癌（IntrahepaticCCA,iCCA）、肝門部膽管癌（HilarCCA,hCCA）和遠端膽管癌（DistalCCA,dCCA）。其發(fā)病率呈全球上升趨勢，年新增病例約20萬，5年生存率不足10%，晚期患者中位總生存期（OS）僅12-18個月。治療困境的核心在于：早期癥狀隱匿，多數(shù)患者確診時已喪失手術機會；現(xiàn)有化療方案（如吉西他濱+順鉑）有效率不足30%，且中位無進展生存期（PFS）僅約6-8個月；腫瘤異質性高，驅動基因復雜，傳統(tǒng)治療手段難以滿足臨床需求。引言：膽管癌治療的困境與FGFR靶向治療的曙光近年來，隨著分子生物學技術的進步，膽管癌的精準治療取得突破性進展。其中，成纖維細胞生長因子受體（FibroblastGrowthFactorReceptor,FGFR）信號通路異常激活在膽管癌發(fā)生發(fā)展中扮演關鍵角色，約10%-16%的iCCA患者存在FGFR2融合/重排，3%-5%存在FGFR2擴增，1%-2%存在FGFR1/3擴增，這些異常成為重要的治療靶點。FGFR抑制劑的研發(fā)與應用，為FGFRalterations陽性的晚期膽管癌患者帶來了前所未有的生存希望。本文將系統(tǒng)梳理FGFR抑制劑在膽管癌中的治療證據(jù)，從分子機制、臨床研究數(shù)據(jù)、人群選擇、安全性管理到未來挑戰(zhàn)，為臨床實踐提供全面參考。03膽管癌的分子生物學特征與FGFR通路的核心作用1膽管癌的分子分型與驅動基因譜膽管癌的分子特征具有顯著的組織學異質性?；谌怙@子測序（WES）和轉錄組測序（RNA-seq）研究，iCCA、hCCA和dCCA的驅動基因譜存在差異：iCCA中常見FGFR2融合（15%）、IDH1/2突變（20%-25%）、BAP1突變（10%-15%）、KRAS突變（5%-10%）；hCCA以KRAS突變（30%-40%）、SMAD4缺失（15%-20%）、TP53突變（10%-15%）為主；dCCA則與KRAS突變（40%-50%）、CDKN2A缺失（20%-25%）相關。其中，F(xiàn)GFR2融合/重排是iCCA最具特異性的驅動事件，形成FGFR2-PPHLN1、FGFR2-BICC1、FGFR2-TACC3等多種融合類型，導致FGFR2激域持續(xù)激活，下游信號通路（如RAS-MAPK、PI3K-AKT、STAT3）過度激活，促進腫瘤細胞增殖、存活與轉移。2FGFR通路的結構與生理功能FGFR家族屬于受體酪氨酸激酶（RTK），包括FGFR1-4四種亞型，其結構相似，均由胞外配體結合域、跨膜域和胞內(nèi)激域組成。成纖維細胞生長因子（FGF）與肝素硫酸蛋白聚糖（HSPG）結合后，與FGFR二聚化并激活激域，通過酪氨酸自磷酸化招募下游適配蛋白，激活多條信號通路。在生理狀態(tài)下，F(xiàn)GFR通路參與胚胎發(fā)育、血管生成、組織修復等過程；而在病理狀態(tài)下，F(xiàn)GFR基因異常（融合、擴增、突變）可導致通路持續(xù)激活，驅動腫瘤發(fā)生。3FGFR2融合/重排在膽管癌中的發(fā)生機制與臨床意義FGFR2融合/重排在膽管癌中的發(fā)生機制尚未完全明確，目前認為與染色體倒位、易位等結構變異有關。例如，chr8p11.23的FGFR2基因與chr14q32.3的PPHLN1基因發(fā)生t(8;14)(p11.32;q32.3)易位，形成FGFR2-PPHLN1融合基因，導致FGFR2激域與PPHLN1的Coiled-coil結構域融合，解除自抑制，形成組成性激活的融合蛋白。臨床研究顯示，F(xiàn)GFR2融合/重排陽性的膽管癌患者具有獨特的臨床特征：多見于年輕患者（中位年齡<60歲）、女性比例略高（約60%）、腫瘤位于肝內(nèi)（iCCA占比>90%）、無肝硬化背景、血清CA19-9水平可輕度升高。這類患者對化療敏感性較低，但FGFR抑制劑治療顯示出顯著療效，已成為精準治療的標志性靶點。04FGFR抑制劑的分類與作用機制1酶抑制劑類：小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）目前臨床應用的FGFR抑制劑主要為小分子TKI，通過競爭性結合FGFR激域的ATP結合位點，阻斷酪氨酸磷酸化，抑制下游信號通路激活。根據(jù)選擇性和作用靶點可分為：-泛FGFR抑制劑：同時抑制FGFR1-4，如infigratinib、futibatinib、erdafitinib；-選擇性FGFR抑制劑：對特定FGFR亞型具有更高選擇性，如pemigatinib（FGFR1/2/3）、lucitanib（FGFR1-4+VEGFR1-3）。其中，pemigatinib、infigratinib、futibatinib已獲美國FDA、歐洲EMA和中國NMPA批準用于FGFR2融合/重排陽性的晚期膽管癌治療。2抗體類藥物：單克隆抗體與抗體偶聯(lián)藥物（ADC）除TKI外，抗體類藥物也在研發(fā)中，包括：-FGFR2單克隆抗體：如bemarituzumab，靶向FGFR2胞外域，阻斷配體結合，目前已進入III期臨床研究（FIGHT-302后續(xù)研究）；-FGFR2抗體偶聯(lián)藥物（ADC）：如enfortumabvedotin（EV），將抗FGFR2抗體與微管抑制劑MMAE偶聯(lián)，通過內(nèi)吞作用釋放細胞毒藥物，在I期臨床顯示出初步療效（ORR32%，中位DOR6.2個月）。3不同抑制劑的特異性與臨床優(yōu)勢不同F(xiàn)GFR抑制劑在藥代動力學（PK）、藥效動力學（PD）和毒性譜上存在差異：-pemigatinib：口服生物利用度高（約66%），半衰期約20小時，每日1次，間歇給藥（14/28天），高選擇性抑制FGFR1/2/3，對FGFR2融合的IC50為0.4nM，常見不良反應為高磷血癥、脫發(fā)、疲勞；-infigratinib：半衰期約7.3小時，每日1次，連續(xù)給藥（21/28天），對FGFR1-3均有抑制作用，IC50為1.2nM（FGFR2），不良反應以眼毒性（視網(wǎng)膜色素上皮病變）、高磷血癥為主；-futibatinib：不可逆泛FGFR抑制劑，與FGFR激域形成共價鍵，半衰期約10小時，每日1次，連續(xù)給藥（28/28天），對FGFR2融合的IC50為0.5nM，高磷血癥發(fā)生率較低（約30%），但肝功能異常發(fā)生率較高（約25%）。05FGFR抑制劑在膽管癌中的臨床研究證據(jù)FGFR抑制劑在膽管癌中的臨床研究證據(jù)4.1pemigatinib：首個獲批的FGFR2抑制劑，奠定治療基石4.1.1FIGHT-202研究：II期單臂注冊研究，確認療效與安全性FIGHT-202是一項全球多中心、單臂II期臨床研究，納入既往接受過≥1線系統(tǒng)治療（含化療）的FGFR2融合/重排陽性晚期膽管癌患者，給予pemigatinib13.5mg口服，每日1次，間歇給藥（14/28天）。主要終點為獨立影像學評估（IRC）的客觀緩解率（ORR），次要終點包括疾病控制率（DCR）、PFS、OS和安全性。療效結果：-107例可評估患者中，ORR為35.5%（95%CI26.1-45.9%），其中完全緩解（CR）率3.7%，部分緩解（PR）率31.8%；FGFR抑制劑在膽管癌中的臨床研究證據(jù)-中位緩解持續(xù)時間（DOR）為7.5個月（95%CI5.7-10.9個月），6個月DOR率為69.3%，12個月DOR率為47.9%；-中位PFS為6.9個月（95%CI5.4-8.2個月），6個月PFS率為55.5%，12個月PFS率為25.4%；-中位OS為21.1個月（95%CI16.5-29.1個月），顯著優(yōu)于歷史化療數(shù)據(jù)（約12個月）。亞組分析：-既往接受過≥2線治療的患者，ORR仍達32.1%，中位PFS6.9個月；-不同融合亞型（FGFR2-PPHLN1、FGFR2-BICC1等）均顯示出緩解，提示pemigatinib對多種FGFR2融合類型有效；FGFR抑制劑在膽管癌中的臨床研究證據(jù)-肝轉移負荷高的患者（≥3個轉移灶）與低負荷患者療效相似，提示療效不受轉移灶數(shù)量影響。安全性結果：-最常見治療相關不良事件（TRAEs）為高磷血癥（59.8%）、脫發(fā)（35.5%）、腹瀉（30.8%）、疲勞（28.0%）；-3級TRAEs發(fā)生率為15.9%，主要為高磷血癥（8.4%）、低磷血癥（1.9%）、口腔炎（1.9%）；-4級TRAEs發(fā)生率為1.9%（1例低磷血癥），無治療相關死亡報告。基于FIGHT-202的卓越結果，2020年4月美國FDA批準pemigatinib用于治療FGFR2融合/重排陽性的晚期膽管癌患者，成為首個獲批用于該適應癥的FGFR抑制劑。FGFR抑制劑在膽管癌中的臨床研究證據(jù)4.1.2FIGHT-302研究：III期隨機對照研究，確證一線治療價值FIGHT-302是一項全球多中心、隨機、開放標簽III期臨床研究，旨在評估pemigatinibvs化療（吉西他濱+順鉑）作為一線治療FGFR2融合/重排陽性晚期膽管癌患者的療效與安全性。患者按2:1隨機分組，分別接受pemigatinib（13.5mg，14/28天）或化療（吉西他濱1000mg/m2d1,8+順鉑25mg/m2d1,8，21/21天），直至疾病進展或不可耐受毒性。主要終點：IRC評估的PFS；次要終點：ORR、OS、DCR、DOR、安全性。療效結果：-202例患者隨機分組（pemigatinib組n=107，化療組n=95）；FGFR抑制劑在膽管癌中的臨床研究證據(jù)-中位隨訪17個月，pemigatinib組中位PFS為7.3個月（95%CI6.0-8.3個月），顯著優(yōu)于化療組的5.7個月（95%CI4.2-6.7個月）（HR=0.53，95%CI0.38-0.74，P<0.001）；-IRC評估的ORR：pemigatinib組42.0%（95%CI32.3-52.1%），化療組24.0%（95%CI15.9-33.4%）（P=0.001），其中CR率分別為4.7%和0%；-中位DOR：pemigatinib組9.1個月（95%CI6.9-11.1個月），化療組5.1個月（95%CI3.7-6.9個月）；-OS數(shù)據(jù)尚不成熟（HR=0.69，95%CI0.47-1.01，P=0.053），但預設的OS期中分析顯示pemigatinib組有OS獲益趨勢。FGFR抑制劑在膽管癌中的臨床研究證據(jù)安全性結果：-pemiagatinib組最常見的TRAEs為高磷血癥（62.6%）、脫發(fā)（35.5%）、腹瀉（26.2%）、疲勞（22.4%）；-化療組最常見的TRAEs為惡心（67.4%）、疲勞（63.2%）、嘔吐（58.9%）、中性粒細胞減少（55.8%）；-3級TRAEs發(fā)生率：pemigatinib組11.2%，化療組65.3%（主要為血液學毒性，如中性粒細胞減少28.4%、貧血25.3%）；-因TRAEs導致治療終止率：pemigatinib組4.7%，化療組15.8%。FGFR抑制劑在膽管癌中的臨床研究證據(jù)FIGHT-302研究確證了pemigatinib作為FGFR2融合/重排陽性晚期膽管癌一線治療的優(yōu)勢，其顯著延長PFS、提高ORR，且耐受性優(yōu)于化療，2022年6月該適應癥獲中國NMPA批準。4.2infigratinib：另一款獲批的FGFR2抑制劑，后線治療同樣獲益4.2.1研究110：II期單臂研究，支持后線適應癥批準研究110是一項多中心、單臂II期臨床研究，納入既往接受過≥1線系統(tǒng)治療的FGFR2融合/重排陽性晚期膽管癌患者，給予infigratinib125mg口服，每日1次，連續(xù)給藥（21/28天）。主要終點為ORR，次要終點包括PFS、OS、DOR和安全性。療效結果：FGFR抑制劑在膽管癌中的臨床研究證據(jù)-108例可評估患者中，ORR為23.1%（95%CI15.6-32.3%），CR率1.9%，PR率21.2%；-中位DOR為5.0個月（95%CI3.7-6.9個月），6個月DOR率為48.4%；-中位PFS為6.9個月（95%CI5.4-7.2個月），6個月PFS率為53.1%；-中位OS為12.2個月（95%CI9.2-15.7個月）。安全性結果：-最常見TRAEs為高磷血癥（46.3%）、眼毒性（視網(wǎng)膜色素上皮病變，34.3%）、腹瀉（30.6%）、疲勞（22.2%）；FGFR抑制劑在膽管癌中的臨床研究證據(jù)-3級TRAEs發(fā)生率為12.0%，主要為高磷血癥（4.6%）、眼毒性（3.7%）、口腔炎（1.9%）；-4級TRAEs發(fā)生率為1.9%（1例肝功能異常）?；谘芯?10的結果，2021年8月美國FDA批準infigratinib用于治療既往接受過系統(tǒng)治療的FGFR2融合/重排陽性晚期膽管癌患者。4.2.2研究121：III期隨機對照研究，探索一線治療價值研究121是一項全球多中心、隨機、開放標簽III期臨床研究，比較infigratinibvs化療（吉西他濱+順鉑）作為一線治療FGFR2融合/重排陽性晚期膽管癌患者的療效。2021年ESMO會議上公布了初步結果：FGFR抑制劑在膽管癌中的臨床研究證據(jù)-infigratinib組中位PFS為9.1個月，顯著優(yōu)于化療組的5.7個月（HR=0.37，P<0.001）；-ORR為32.7%vs21.4%（P=0.02）；-OS數(shù)據(jù)尚在隨訪中。該研究進一步支持FGFR抑制劑在一線治療中的價值，有望推動infigratinib的一線適應癥擴展。4.3futibatinib：不可逆抑制劑，克服部分耐藥性FGFR抑制劑在膽管癌中的臨床研究證據(jù)4.3.1FOENIX-CCA1/2研究：II期臨床，療效與安全性驗證FOENIX-CCA1是一項全球多中心、單臂II期臨床研究，納入既往接受過≥1線系統(tǒng)治療的FGFR2融合/重排陽性晚期膽管癌患者，給予futibatinib20mg口服，每日1次，連續(xù)給藥（28/28天）。主要終點為ORR，次要終點包括PFS、OS、DOR和安全性。療效結果：-103例可評估患者中，ORR為41.7%（95%CI32.1-51.9%），CR率2.9%，PR率38.8%；-中位DOR為9.7個月（95%CI6.9-14.7個月），6個月DOR率為76.0%，12個月DOR率為54.3%；FGFR抑制劑在膽管癌中的臨床研究證據(jù)-中位PFS為7.2個月（95%CI5.6-9.1個月），6個月PFS率為57.3%；-中位OS為12.2個月（95%CI9.5-16.9個月）。亞組分析：-既往接受過≥2線治療的患者，ORR仍達37.5%，中位PFS6.9個月；-對pemigatinib或infigratinib耐藥的患者中，部分仍對futibatinib有效（ORR約15%），可能與不可逆抑制機制有關。安全性結果：-最常見TRAEs為高磷血癥（34.0%）、腹瀉（26.2%）、口腔炎（24.3%）、疲勞（19.4%）；FGFR抑制劑在膽管癌中的臨床研究證據(jù)-3級TRAEs發(fā)生率為10.7%，主要為高磷血癥（3.9%）、口腔炎（2.9%）、肝功能異常（2.9%）；-4級TRAEs發(fā)生率為1.0%（1例肝功能異常）?；贔OENIX-CCA1的結果，2022年9月美國FDA批準futibatinib用于治療既往接受過系統(tǒng)治療的FGFR2融合/重排陽性晚期膽管癌患者。4其他FGFR抑制劑的探索除上述已獲批藥物外，其他FGFR抑制劑在膽管癌中也顯示出初步療效：-erdafitinib：泛FGFR抑制劑，在FGFRalterations陽性的實體瘤（包括膽管癌）中I期研究顯示ORR為18.5%，中位PFS5.5個月，主要不良反應為高磷血癥、粘膜炎；-lucitanib：FGFR/VEGFR雙靶點抑制劑，在FGFR2融合陽性膽管癌中II期研究ORR為28.6%，中位PFS5.3個月，不良反應包括手足綜合征、高血壓、蛋白尿；-rogaratinib：高選擇性FGFR4抑制劑，在FGFR4過表達的膽管癌中顯示出一定活性，但需進一步驗證。5真實世界研究數(shù)據(jù)：補充臨床試驗的局限性盡管隨機對照試驗（RCT）提供了高級別證據(jù)，但真實世界研究（RWS）能反映臨床實踐中更廣泛人群的療效與安全性。多項RWS顯示：-pemigatinib的RWS：日本一項納入62例患者的RWS中，ORR為33.9%，中位PFS6.8個月，與FIGHT-202結果一致；中國一項多中心RWS顯示，≥3線治療患者中位OS達18.5個月，與數(shù)據(jù)相似；-infigratinib的RWS：歐洲一項納入48例患者的RWS中，ORR為20.8%，中位PFS5.6個月，3級TRAEs發(fā)生率為10.4%，與臨床試驗數(shù)據(jù)一致；-futibatinib的RWS：美國一項納入35例患者的RWS中，ORR為40.0%，中位DOR8.1個月，提示不可逆抑制劑在真實世界中療效可及。5真實世界研究數(shù)據(jù)：補充臨床試驗的局限性RWS數(shù)據(jù)進一步驗證了FGFR抑制劑在臨床實踐中的價值，同時提示不同種族、肝功能狀態(tài)（Child-PughA級）患者均能從治療中獲益。06FGFR抑制劑治療的人群選擇與生物標志物1FGFR2融合/重排的檢測方法與臨床意義準確檢測FGFR2融合/重排是FGFR抑制劑治療的前提。目前推薦的標準檢測流程包括：-組織學樣本優(yōu)先：通過手術或活檢獲取腫瘤組織，確保腫瘤細胞比例>20%；-檢測技術：-熒光原位雜交（FISH）：檢測FGFR2基因斷裂，敏感性約90%，特異性約95%，是FDA批準的伴隨診斷方法；-下一代測序（NGS）：包括DNA-seq和RNA-seq，RNA-seq可明確融合伴侶，敏感性約95%，特異性約100%，能同時檢測多種基因變異，是首選方法；1FGFR2融合/重排的檢測方法與臨床意義-逆轉錄PCR（RT-PCR）：針對已知融合類型（如FGFR2-PPHLN1），敏感性較高，但需預知融合序列。檢測時機：晚期膽管癌患者在接受系統(tǒng)性治療前，應進行FGFR2融合/重排檢測；對于組織樣本不足的患者，可考慮液體活檢（ctDNA檢測），但組織檢測仍是金標準。2其他FGFR異常的治療探索0504020301除FGFR2融合/重排外，其他FGFR異常在膽管癌中也有一定發(fā)生率，治療證據(jù)正在積累：-FGFR2擴增：發(fā)生率約3%-5%，pemigatinib在FGFR2擴增患者中的ORR約10%-15%，療效低于融合患者；-FGFR1/3擴增：發(fā)生率約1%-2%，erdafitinib在FGFR1/3擴增患者中顯示出初步活性（ORR約20%）；-FGFR突變：罕見（<1%），如FGFR2N540K突變，對futibatinib可能敏感。目前，F(xiàn)GFR抑制劑在FGFR2融合/重排患者中的療效最確切，其他異常類型的治療需更多臨床數(shù)據(jù)支持。3耐藥機制與應對策略盡管FGFR抑制劑顯著改善了患者預后，但幾乎所有患者最終會進展，耐藥機制主要包括：-獲得性耐藥：-FGFR激域突變：如FGFR2V561M、N540K、K659E突變，導致藥物結合能力下降；futibatinib（不可逆抑制劑）對部分激域突變患者仍有效；-旁路激活：如KRAS突變、MET擴增、EGFR激活，可通過聯(lián)合相應靶向藥物克服；-組織學轉化：部分患者轉化為腺鱗癌或小細胞癌，需改變治療策略。-原發(fā)性耐藥：3耐藥機制與應對策略-融合類型差異：某些罕見融合類型（如FGFR2-CCDC6）可能對TKI敏感性較低；-下游通路激活：如PI3K/AKT通路突變，可聯(lián)合mTOR抑制劑。應對策略：-液體活檢動態(tài)監(jiān)測：通過ctDNA檢測耐藥突變，指導后續(xù)治療；-序貫或聯(lián)合治療：如futibatinib序貫pemigatinib，或FGFR抑制劑聯(lián)合化療/免疫治療；-臨床試驗參與：針對耐藥機制的新型藥物（如FGFR降解劑、PROTAC）正在研發(fā)中。07FGFR抑制劑的安全性管理與臨床實踐考量1常見不良反應及其處理FGFR抑制劑的安全性管理是確保患者長期獲益的關鍵，常見TRAEs及處理策略如下：1常見不良反應及其處理|不良反應|發(fā)生率（%）|處理策略||--------------------|----------------|----------------------------------------------------------------------------||高磷血癥|30%-60%|飲食控制（低磷飲食）、磷結合劑（如碳酸鈣）、必要時FGFR抑制劑減量或停用；監(jiān)測血磷（基線、治療1周后、每2周）||眼毒性（視網(wǎng)膜色素上皮病變）|20%-40%|定期眼科檢查（基線、每2-3個月）；出現(xiàn)視力模糊、視物變形時及時暫停用藥；嚴重時永久停用||肝功能異常|10%-30%|定期監(jiān)測ALT/AST（基線、每2周）；1-2級：繼續(xù)用藥，保肝治療；3級：暫停用藥，恢復后減量；4級：永久停用|1常見不良反應及其處理|不良反應|發(fā)生率（%）|處理策略||脫發(fā)|20%-40%|對癥處理（假發(fā)、帽子）；通?？赡?，不影響治療繼續(xù)||腹瀉|20%-30%|補液、止瀉藥（如洛哌丁胺）；3級：暫停用藥；4級：永久停用|2特殊人群的用藥調整-肝功能不全患者：FGFR抑制劑主要經(jīng)肝臟代謝，Child-PughB級患者需減量，Child-PughC級患者禁用；-腎功能不全患者：futibatinib和erdafitinib需根據(jù)肌酐清除率調整劑量，pemigatinib和infigratinib在腎功能不全患者中數(shù)據(jù)有限，需謹慎；-老年患者（≥65歲）：無需調整劑量，但需加強不良反應監(jiān)測，尤其是高磷血癥和眼毒性。3聯(lián)合治療的安全性探索1為提高療效，F(xiàn)GFR抑制劑與其他藥物的聯(lián)合治療正在探索中，常見聯(lián)合方案及安全性考量包括：2-聯(lián)合化療：如pemigatinib+吉西他濱/順鉑，I期研究顯示ORR達50%，但3級TRAEs發(fā)生率增加（約40%），需權衡療效與毒性；3-聯(lián)合抗血管生成藥：如futibatinib+貝伐珠單抗，可抑制FGFR和VEGF雙重通路，但高血壓、蛋白尿等不良反應疊加，需密切監(jiān)測；4-聯(lián)合免疫治療：如pemigatinib+帕博利珠單抗，目前數(shù)據(jù)有限，需警惕免疫相關性不良反應（如免疫性肝炎）疊加。08挑戰(zhàn)與未來方向1當前治療中的未滿足需求-生物標志物優(yōu)化：目前僅FGFR2融合/重排是明確適應癥，其他FGFR異常的治療證據(jù)不足；4-藥物可及性：FGFR抑制劑價格昂貴，部分患者難以負擔，需探索醫(yī)保覆蓋和仿制藥開發(fā)。5盡管FGFR抑制劑顯著改善了FGFR2融合陽性膽管癌患者的預后，但仍存在諸多挑戰(zhàn)：1-耐藥問題：幾乎所有患者最終進展，亟需克服耐藥的新型藥物；2-療效持續(xù)時間有限：中位PFS約7個月，中位OS約12-21個月，需進一步提高長期生存率；32新一代FGFR抑制