藥物臨床試驗影像生物標志物專家共識演講人01藥物臨床試驗影像生物標志物專家共識02影像生物標志物的定義、分類與特征03影像生物標志物在藥物臨床試驗全生命周期中的應用04影像生物標志物應用面臨的挑戰(zhàn)與共識的應對策略05挑戰(zhàn)描述06影像生物標志物的未來發(fā)展方向與展望07共識的總結與核心要義目錄01藥物臨床試驗影像生物標志物專家共識藥物臨床試驗影像生物標志物專家共識一、引言：影像生物標志物在藥物臨床試驗中的戰(zhàn)略價值與共識制定背景隨著精準醫(yī)學時代的到來，藥物研發(fā)正從“一刀切”的傳統(tǒng)模式向“個體化、精準化”方向加速轉型。在這一進程中，生物標志物作為連接藥物作用機制與臨床療效的“橋梁”，已成為現(xiàn)代藥物臨床試驗不可或缺的核心要素。其中，影像生物標志物（ImagingBiomarkers）憑借其無創(chuàng)、動態(tài)、可重復及可定量化的獨特優(yōu)勢，在疾病早期診斷、療效評價、預后判斷及藥物作用機制解析等方面展現(xiàn)出不可替代的價值。例如，在腫瘤領域，通過RECIST標準（實體瘤療效評價標準）對腫瘤病灶直徑的動態(tài)監(jiān)測，已實現(xiàn)化療療效的客觀量化；在神經(jīng)退行性疾病中，MRI評估的腦萎縮率、FDG-PET顯示的葡萄糖代謝變化，成為阿爾茨海默病新藥臨床試驗中替代終點的關鍵指標；在心血管領域，冠狀動脈CT血管成像（CCTA）對斑塊負荷的定量分析，為抗動脈粥樣硬化藥物的療效提供了直觀證據(jù)。藥物臨床試驗影像生物標志物專家共識然而，影像生物標志物在藥物臨床試驗中的應用仍面臨諸多挑戰(zhàn)：不同影像設備（如不同品牌MRIscanner）、掃描參數(shù)（如TR、TE值）、重建算法及后處理軟件的差異，導致數(shù)據(jù)可重復性不足；缺乏統(tǒng)一的定義、標準化操作流程（SOP）及質量控制（QC）體系，使得多中心試驗數(shù)據(jù)難以橫向比較；部分新興影像生物標志物（如影像組學特征、定量超聲參數(shù)）的臨床驗證不充分，其與臨床終點的關聯(lián)性尚未明確；此外，監(jiān)管機構對影像生物標志物的acceptancecriteria（可接受標準）亦缺乏統(tǒng)一指導，增加了新藥申報的復雜性。作為長期深耕于醫(yī)學影像與藥物臨床試驗領域的實踐者，我們深刻體會到：影像生物標志物的規(guī)范化應用，不僅直接關系到臨床試驗數(shù)據(jù)的可靠性、科學性，更影響著新藥研發(fā)的效率與成本。藥物臨床試驗影像生物標志物專家共識例如，在一項針對多發(fā)性硬化癥的新藥試驗中，由于不同中心采用不同的MRI序列和掃描參數(shù)，最終導致影像數(shù)據(jù)無法合并分析，不得不增加30%的樣本量以彌補數(shù)據(jù)異質性，直接延長了試驗周期并增加了研發(fā)成本。相反，在一項早期肺癌免疫治療試驗中，我們通過制定統(tǒng)一的PET/CT掃描規(guī)范和定量分析流程，成功實現(xiàn)了治療反應的早期預測，將療效評估時間從傳統(tǒng)的8周縮短至4周，為藥物加速審批提供了關鍵依據(jù)?；谏鲜霰尘埃芍袊帉W會精準醫(yī)學專業(yè)委員會、中國醫(yī)學裝備協(xié)會醫(yī)學影像裝備與技術專業(yè)委員會聯(lián)合組織，匯聚影像醫(yī)學、臨床藥理、統(tǒng)計方法、監(jiān)管科學等多領域專家，共同制定了《藥物臨床試驗影像生物標志物專家共識》（以下簡稱“共識”）。本共識旨在規(guī)范影像生物標志物在藥物臨床試驗全生命周期中的研發(fā)、驗證與應用，為申辦方、研究者、影像科醫(yī)師及統(tǒng)計人員提供可操作的指導原則，最終推動影像生物標志物成為提升藥物研發(fā)效率、加速新藥上市的核心工具。02影像生物標志物的定義、分類與特征影像生物標志物的定義與核心屬性0504020301影像生物標志物是指通過醫(yī)學影像技術（如MRI、CT、PET、超聲、光學成像等）獲取，并能反映生理、病理過程或對治療干預產(chǎn)生可量化響應的客觀指標。其核心屬性包括：1.可量化性：需通過特定算法或軟件實現(xiàn)參數(shù)的客觀測量，避免主觀判讀偏差（如傳統(tǒng)影像報告中的“大致縮小”需轉化為“直徑減少XX%”的定量數(shù)據(jù)）；2.可重復性：在相同條件下，不同操作者、不同設備或不同時間點測量結果的一致性（如測量者內(nèi)相關系數(shù)ICC需≥0.85）；3.敏感性：能早期、準確地檢測到疾病的微小變化或藥物干預效應（如化療后腫瘤細胞凋亡早期即可導致ADC值變化，而解剖結構縮小滯后數(shù)周）；4.特異性：能特異性地反映特定的病理生理過程（如18F-FDG-PET攝取值升高提示腫瘤代謝活躍，而非炎癥或感染）；影像生物標志物的定義與核心屬性5.臨床相關性：其變化需與臨床終點（如生存期、癥狀改善）或替代終點（如腫瘤退縮、腦萎縮率）存在明確的相關性。影像生物標志物的分類體系根據(jù)應用場景、技術原理及生物學意義，影像生物標志物可系統(tǒng)分類如下：影像生物標志物的分類體系按生物學功能分類（1）疾病診斷與分型標志物：用于疾病的早期識別或亞型鑒別。例如，通過MRI的T2flair序列及DWI（擴散加權成像）區(qū)分急性期與慢性期腦梗死；通過超聲彈性成像評估乳腺腫塊的良惡性（BI-RADS聯(lián)合彈性評分）。（2）疾病進展標志物：反映疾病自然進程或病理演變。例如，阿爾茨海默病患者的海馬體積年萎縮率（正常年萎縮率＜1.5%，患者可達2%-5%）；帕金森病的黑質致密部T2值降低（鐵沉積增加）。（3）療效預測標志物：預測患者對特定治療的響應。例如，HER2陽性乳腺癌患者對新輔助化療的病理完全緩解（pCR）率與治療前DCE-MRI的Ktrans值（容積轉運常數(shù)）呈正相關；非小細胞肺癌患者對EGFR-TKI治療的響應與基線CT值（腫瘤密度）相關。影像生物標志物的分類體系按生物學功能分類（4）藥效動力學標志物：直接反映藥物對靶點的作用或下游效應。例如，抗血管生成藥物（如貝伐珠單抗）治療后，DCE-MRI顯示的Ktrans值下降（提示血管密度減少）；PD-1抑制劑治療后，腫瘤微環(huán)境T細胞浸潤增加可通過免疫PET（如89Zr-atezolizumab）可視化。影像生物標志物的分類體系按影像技術分類（1）結構影像生物標志物：基于解剖結構的形態(tài)學或體積參數(shù)。例如，CT/MRI測量的腫瘤體積、左心室射血分數(shù)（LVEF）、腦溝寬度等。（2）功能影像生物標志物：反映組織器官的功能代謝狀態(tài)。例如，PET/測量的標準攝取值（SUVmax）、葡萄糖代謝率（MRglu）；DCE-MRI的Ktrans、Kep（速率常數(shù)）；動脈自旋標記（ASL）的腦血流量（CBF）。（3）分子影像生物標志物：靶向特定分子或通道的顯像劑。例如，18F-FDG-PET（葡萄糖代謝）、68Ga-PSMAPET（前列腺特異性膜抗原）、18F-florbetapirPET（β淀粉樣蛋白沉積）。（4）定量影像組學生物標志物：從影像中提取的高維特征。例如，基于CT/MRI的紋理特征（灰度共生矩陣GLCM、灰度游程矩陣GLRLM）、形狀特征（球形度、表面積體積比）、深度學習特征（CNN提取的高維特征）。影像生物標志物的分類體系按應用階段分類（1）臨床前影像生物標志物：主要用于動物模型研究，評估藥物的藥效、毒性及作用機制。例如，小動物micro-CT評估骨腫瘤模型的骨破壞程度，熒光成像監(jiān)測腫瘤細胞凋亡。（2）臨床試驗影像生物標志物：分為Ⅰ-Ⅳ期試驗，分別用于安全性探索（如Ⅰ期評估藥物對心臟功能的影像影響）、劑量探索（如Ⅱ期通過DCE-MRI尋找最優(yōu)生物劑量）、確證性療效（如Ⅲ期以腫瘤體積縮小為主要終點）及上市后研究（如Ⅳ期長期隨訪影像標志物的預后價值）。03影像生物標志物在藥物臨床試驗全生命周期中的應用早期臨床試驗（Ⅰ/Ⅱ期）：探索與驗證階段藥效動力學（PD）標志物：快速評估藥物作用機制Ⅰ期臨床試驗的核心目標是確定藥物的安全性和耐受性劑量（MTD），同時驗證藥物是否作用于預設靶點。影像生物標志物因其無創(chuàng)、動態(tài)的優(yōu)勢，成為PD標志物的首選。例如，在一項針對新型EGFR-TKI的Ⅰ期試驗中，我們通過治療前后7天的PET/CT監(jiān)測腫瘤SUVmax的變化，發(fā)現(xiàn)藥物在MTD劑量下可使SUVmax平均降低35%，證實了其對EGFR通道的抑制作用，為后續(xù)Ⅱ期劑量選擇提供了依據(jù)。早期臨床試驗（Ⅰ/Ⅱ期）：探索與驗證階段生物標志物驅動的劑量優(yōu)化傳統(tǒng)Ⅱ期試驗多采用“3+3”劑量遞增設計，周期長、樣本量需求大。而基于影像生物標志物的“生物劑量優(yōu)化”可顯著提升效率。例如，在一項抗纖維化藥物試驗中，通過MRI的T1mapping技術（評估心肌纖維化程度），發(fā)現(xiàn)藥物在10mg劑量組即可使心肌T1值顯著降低（提示纖維化減少），而20mg劑量組未觀察到進一步改善，最終確定10mg為Ⅱ期推薦劑量，避免了不必要的劑量探索。早期臨床試驗（Ⅰ/Ⅱ期）：探索與驗證階段早期療效預測與富集人群對于療效異質性大的疾病（如腫瘤），通過基線影像生物標志物篩選“潛在響應人群”，可提高試驗成功率。例如，PD-L1表達是免疫治療療效的預測標志物，但其檢測依賴組織活檢，具有創(chuàng)傷性和時空異質性。我們團隊在一項非小細胞肺癌免疫治療試驗中，發(fā)現(xiàn)基期CT紋理特征中的“熵值”與PD-L1表達呈正相關（r=0.62，P＜0.01），通過熵值篩選出的高熵值人群（占總體40%）的客觀緩解率（ORR）達到45%，顯著高于低熵值人群（12%），實現(xiàn)了人群的精準富集。確證性臨床試驗（Ⅲ期）：終點替代與證據(jù)強化替代終點的應用：縮短試驗周期，降低成本傳統(tǒng)Ⅲ期試驗多以總生存期（OS）或無進展生存期（PFS）為主要終點，但需長期隨訪（數(shù)年），且易受交叉治療、后續(xù)治療等干擾。影像生物標志物作為替代終點，可顯著縮短試驗周期。例如，在多發(fā)性硬化癥試驗中，MRIT2病灶數(shù)量作為替代終點已被FDA接受，其評估周期僅需6個月，而PFS隨訪需2-3年，使試驗效率提升3倍以上。確證性臨床試驗（Ⅲ期）：終點替代與證據(jù)強化多中心試驗的數(shù)據(jù)標準化與質量控制Ⅲ期試驗多為多中心、大樣本研究，影像數(shù)據(jù)的一致性是關鍵挑戰(zhàn)。共識強調需建立“中心實驗室（CentralLab）”模式：統(tǒng)一設備品牌與型號（如所有中心采用相同廠牌的3TMRI）、制定標準化掃描參數(shù)（如T1WI序列采用TR=500ms，TE=10ms）、進行操作人員培訓（掃描前需通過認證考核）、實施數(shù)據(jù)盲法閱片（由2名以上獨立醫(yī)師采用統(tǒng)一量表評分）。例如，在一項全球多中心腫瘤試驗中，通過上述措施，不同中心間腫瘤體積測量的變異系數(shù)（CV）從18%降至5%，確保了數(shù)據(jù)的可靠性。確證性臨床試驗（Ⅲ期）：終點替代與證據(jù)強化復合終點的構建：綜合評估多維療效對于復雜疾?。ㄈ缧牧λソ撸瑔我挥跋駱酥疚镫y以全面反映療效。共識建議構建“影像復合終點”，結合結構、功能及代謝指標。例如，在慢性心衰試驗中，以“LVEF提升≥5%+左心室舒張末容積（LVEDV）減少≥10%+NT-proBNP降低≥30%”作為復合終點，較單一終點更能反映心臟功能的整體改善，且與患者預后（心衰再住院率）相關性更強（HR=0.65，P＜0.01）。上市后研究與真實世界證據(jù)（RWE）生成長期安全性監(jiān)測：關注遠期影像學改變部分藥物可能在長期使用后導致遲發(fā)性不良反應，影像生物標志物是其早期發(fā)現(xiàn)的重要手段。例如，某些化療藥物可引起心肌毒性，通過治療基線及每6個月的心臟MRI（LGE延遲強化）可及時發(fā)現(xiàn)心肌纖維化，較傳統(tǒng)超聲LVEF下降提前3-6個月預警。上市后研究與真實世界證據(jù)（RWE）生成真實世界證據(jù)（RWE）的影像數(shù)據(jù)采集隨著監(jiān)管機構對RWE的認可，影像生物標志物在真實世界研究中的應用日益廣泛。共識提出需基于電子健康記錄（EHR）構建“影像-臨床-結局”數(shù)據(jù)庫，例如在真實世界高血壓患者中，通過頸動脈超聲評估斑塊進展，分析降壓藥物對斑塊逆轉的影響，為藥物適應癥擴展提供證據(jù)。04影像生物標志物應用面臨的挑戰(zhàn)與共識的應對策略技術標準化與數(shù)據(jù)可重復性挑戰(zhàn)描述不同品牌、型號的影像設備（如GEvs.Siemens的MRI）、掃描參數(shù)（層厚、矩陣、重建算法）、后處理軟件（如ITK-SNAPvs.3D-Slicer）均可導致數(shù)據(jù)差異。例如，同一肝臟病灶在不同MRI設備上的ADC值測量差異可達15%-20%，嚴重影響多中心試驗數(shù)據(jù)合并。共識策略1.設備與參數(shù)標準化：推薦優(yōu)先采用“同品牌、同型號”設備，若無法統(tǒng)一，需通過“phantom（體模）校準”建立跨設備轉換公式。例如，在多中心MRI試驗中，使用標準化體模（如美國體模公司LIVERPhantom）掃描后，通過線性回歸建立各中心的ADC值校正方程，使校正后差異＜5%。技術標準化與數(shù)據(jù)可重復性挑戰(zhàn)描述2.后處理流程自動化：推薦基于深度學習的自動化分割工具（如U-Net），減少人工勾畫偏差。共識要求算法需在多中心數(shù)據(jù)集上驗證，Dice系數(shù)≥0.85，且需具備“可解釋性”（如顯示分割區(qū)域的熱力圖）。3.數(shù)據(jù)元數(shù)據(jù)標準化：強制記錄掃描參數(shù)、設備型號、重建算法等元數(shù)據(jù)，采用DICOM標準（DICOM-PS3.3）存儲，確保數(shù)據(jù)可追溯。臨床驗證與監(jiān)管認可挑戰(zhàn)描述新興影像生物標志物（如影像組學、定量超聲）缺乏大規(guī)模臨床驗證，其與臨床終點的關聯(lián)性尚未明確，導致監(jiān)管機構（FDA、NMPA）對其接受度低。例如，盡管影像組學在腫瘤預后預測中顯示出潛力，但多數(shù)研究為單中心、回顧性設計，缺乏前瞻性驗證。共識策略1.分階段驗證路徑：提出“技術驗證→分析驗證→臨床驗證”三階段路徑。-技術驗證：評估標志物的精密度（重復測量變異）、準確度（與金標準一致性）；-分析驗證：驗證在不同人群、不同疾病狀態(tài)下的穩(wěn)定性（如年齡、性別對標志物的影響）；-臨床驗證：通過前瞻性臨床試驗驗證其預測/預后價值（如Cox回歸分析標志物與OS的關聯(lián)性，計算HR及95%CI）。臨床驗證與監(jiān)管認可挑戰(zhàn)描述2.與監(jiān)管機構溝通機制：共識建議申辦方在試驗設計階段即與FDA（如biomarkerqualificationprogram）或NMPA（如藥品審評中心CDE）溝通，明確影像生物標志物的“可接受標準”（AcceptanceCriteria）。例如，在腫瘤試驗中，以“腫瘤體積縮小≥30%”為客觀緩解標準時，需預先驗證該標準的敏感性（≥80%）和特異性（≥75%）。多學科協(xié)作與人才培養(yǎng)挑戰(zhàn)描述影像生物標志物的研發(fā)與應用涉及影像科、臨床科室、統(tǒng)計、數(shù)據(jù)科學等多學科，但當前團隊協(xié)作存在“壁壘”：影像科醫(yī)師熟悉技術但缺乏臨床研究經(jīng)驗，臨床醫(yī)師了解需求但影像專業(yè)知識不足，統(tǒng)計人員難以處理高維影像數(shù)據(jù)。共識策略1.建立多學科研究團隊（MDT）：明確各角色職責——影像科醫(yī)師負責掃描方案制定與數(shù)據(jù)質控，臨床醫(yī)師負責終點定義與患者入組，數(shù)據(jù)科學家負責算法開發(fā)與特征提取，統(tǒng)計師負責樣本量計算與數(shù)據(jù)分析。例如，在一項阿爾茨海默病試驗中，MDT共同制定了“MRI腦萎縮率+PETAβ沉積+認知評分”的復合終點，兼顧了影像與臨床維度。2.標準化人才培養(yǎng)體系：共識提出“影像臨床研究醫(yī)師”培養(yǎng)目標，要求其掌握影像技術原理、臨床試驗設計、統(tǒng)計方法及監(jiān)管要求，建議通過“理論培訓+實踐操作”模式（如參與多中心試驗數(shù)據(jù)管理、撰寫影像分析報告）提升能力。05挑戰(zhàn)描述挑戰(zhàn)描述影像數(shù)據(jù)包含大量敏感信息（如腫瘤位置、器官形態(tài)），在數(shù)據(jù)共享與存儲過程中存在隱私泄露風險；此外，部分影像檢查（如PET/CT）輻射暴露需權衡風險獲益。共識策略1.數(shù)據(jù)匿名化處理：采用“去標識化技術”（如刪除DICOM文件中的患者姓名、身份證號，替換為唯一研究ID），確保數(shù)據(jù)無法追溯到個人。2.輻射安全管控：遵循“ALARA（AsLowAsReasonablyAchievable）”原則，優(yōu)化掃描參數(shù)（如低劑量CT協(xié)議），對兒童、孕婦等特殊人群制定個性化掃描方案，記錄累積輻射劑量。3.知情同意規(guī)范：在知情同意書中明確告知患者影像檢查的目的、潛在風險（如輻射）及數(shù)據(jù)使用范圍（如用于科學研究或監(jiān)管申報），獲取書面知情同意。06影像生物標志物的未來發(fā)展方向與展望人工智能（AI）與深度學習的深度融合AI技術，尤其是深度學習，正在重塑影像生物標志物的研發(fā)與應用模式。傳統(tǒng)影像生物標志物依賴手工特征提取，存在主觀性強、維度低等問題；而深度學習可從影像中自動學習高維、抽象的特征，顯著提升標志物的性能。例如，GoogleHealth開發(fā)的深度學習模型（3DU-Net）在肺結節(jié)分割中的Dice系數(shù)達0.94，優(yōu)于人工勾畫（0.87）；斯坦福大學團隊利用CNN從乳腺X線片中提取的“腫瘤紋理特征”，其預測乳腺癌淋巴結轉移的AUC達0.89，高于傳統(tǒng)臨床模型（0.75）。未來，AI將向“端到端”方向發(fā)展：從原始影像數(shù)據(jù)直接到臨床預測結果，減少中間環(huán)節(jié)的人工干預。例如，在腫瘤療效評估中，AI模型可自動完成病灶分割、體積測量、療效分類（CR/PR/SD/PD）全流程，將分析時間從30分鐘縮短至5分鐘，且一致性達100%。多模態(tài)影像與多組學數(shù)據(jù)整合單一模態(tài)影像僅能反映疾病的某一維度，而多模態(tài)影像（如MRI+PET+超聲）可提供結構、功能、代謝的互補信息，提升標志物的準確性。例如，在腦膠質瘤中，MRI評估腫瘤占位效應，PET評估代謝活性，MRS（磁共振波譜）評估代謝物濃度，三者結合可更精準地區(qū)分腫瘤復發(fā)與放射性壞死（診斷準確率從單一MRI的75%提升至多模態(tài)的92%）。此外，影像生物標志物與基因組學、蛋白質組學等多組學數(shù)據(jù)的整合，將推動“影像基因組學”“影像蛋白質組學”的發(fā)展。例如，在肺癌中，影像組學特征（如腫瘤邊緣不規(guī)則性）與EGFR突變狀態(tài)相關，聯(lián)合預測EGFR-TKI療效的AUC達0.91，優(yōu)于單一基因組學（0.83）或影像組學（0.78）。實時影像與動態(tài)監(jiān)測技術的突破傳統(tǒng)影像檢查多為“靜態(tài)”評估，難以捕捉疾病的動態(tài)變化；而實時影像技術（如intraoperativeMRI、動態(tài)對比超聲）可實現(xiàn)治療過程中的即時監(jiān)測。例如，在腦腫瘤切除術中，實時MRI可指導神經(jīng)外科醫(yī)師判斷腫瘤切除范圍，將全切率從85%提升至95%；在肝癌消融術中，超聲造影可實時監(jiān)測消融灶是否完全覆蓋，降低復發(fā)率。未來，“可穿戴影像設備”可能成為現(xiàn)實，如便攜式超聲探頭、光學相干斷層成像（OCT）眼鏡，可實現(xiàn)對患者居家狀態(tài)的動態(tài)監(jiān)測，為慢性病管理提供連續(xù)數(shù)據(jù)。監(jiān)管科學的同步發(fā)展隨著影像生物標志物的廣泛應用，監(jiān)管機構需建立更完善的評價體系。FDA已推出“生物標志物qualification計劃”，允許申辦方在試驗前提交生物標志物的驗證數(shù)據(jù)，獲得“資格認定”；NMPA在《生物標志物在抗腫瘤藥物臨床研發(fā)中應用的技術指導原則》中，明確將影像生物標志物作為替代終點的接受標準。未來，預計將出臺更多針對AI影像生物標志物的監(jiān)管指南，明確算法驗證、透明度及可解釋性的要求。07共識的總結與核心要義共識的總結與核心要義《藥物臨床試驗影像生物標志物專家共識》的制定，旨在回應影像生物標志物在藥物研發(fā)中的關鍵需求，構建“標準化-驗證-應用-監(jiān)管”的全鏈條框架。其核心要義可概括為以下五點：以“患者為中心”的理念貫穿始終