血管內(nèi)皮細(xì)胞與腫瘤互作演講人01血管內(nèi)皮細(xì)胞與腫瘤互作02引言：血管內(nèi)皮細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的核心地位03血管內(nèi)皮細(xì)胞的生理功能與腫瘤微環(huán)境中的表型重塑04血管內(nèi)皮細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的直接互作機制05血管內(nèi)皮細(xì)胞對腫瘤免疫微環(huán)境的調(diào)控06血管內(nèi)皮細(xì)胞在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用07基于血管內(nèi)皮細(xì)胞-腫瘤互作的治療策略與挑戰(zhàn)08總結(jié)與展望目錄01血管內(nèi)皮細(xì)胞與腫瘤互作02引言：血管內(nèi)皮細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的核心地位引言：血管內(nèi)皮細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的核心地位作為一名長期從事腫瘤微環(huán)境研究的科研工作者，我在實驗室的顯微鏡下反復(fù)觀察過這樣一個現(xiàn)象：同一患者的腫瘤組織切片中，靠近血管區(qū)域的癌細(xì)胞增殖活躍、侵襲性強，而遠(yuǎn)離血管的區(qū)域則常常出現(xiàn)壞死。這一現(xiàn)象背后，隱藏著血管內(nèi)皮細(xì)胞（VascularEndothelialCells,ECs）與腫瘤細(xì)胞之間復(fù)雜而精密的“對話”。血管內(nèi)皮細(xì)胞作為血管壁的主要構(gòu)成細(xì)胞，不僅維持著正常組織的屏障功能、物質(zhì)交換和血流穩(wěn)態(tài)，更在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及治療響應(yīng)中扮演著“雙刃劍”角色。腫瘤微環(huán)境中的ECs不再是被動的“管道”，而是通過分泌因子、表達(dá)黏附分子、重塑細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）等多種方式，與腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等組分動態(tài)互作，共同構(gòu)建了腫瘤進(jìn)展的“生態(tài)網(wǎng)絡(luò)”。引言：血管內(nèi)皮細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的核心地位理解血管內(nèi)皮細(xì)胞與腫瘤的互作機制，不僅是揭示腫瘤生物學(xué)本質(zhì)的關(guān)鍵，更是開發(fā)新型抗腫瘤策略的理論基石。本文將從血管內(nèi)皮細(xì)胞的基本生物學(xué)特性出發(fā)，系統(tǒng)梳理其在腫瘤微環(huán)境中的表型重塑、與腫瘤細(xì)胞的直接互作機制、對腫瘤免疫微環(huán)境的調(diào)控、在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用，并基于互作機制探討當(dāng)前靶向治療的進(jìn)展與挑戰(zhàn)，最終展望該領(lǐng)域的未來研究方向。03血管內(nèi)皮細(xì)胞的生理功能與腫瘤微環(huán)境中的表型重塑正常血管內(nèi)皮細(xì)胞的生理功能在正常生理狀態(tài)下，血管內(nèi)皮細(xì)胞形成一層連續(xù)的半透性屏障，覆蓋于血管內(nèi)表面，其功能遠(yuǎn)不止“被動管道”這么簡單。從細(xì)胞生物學(xué)角度看，ECs通過緊密連接（如Claudin、Occludin）、黏附連接（如VE-cadherin）和橋粒等結(jié)構(gòu)，維持血管壁的完整性，調(diào)控血液中物質(zhì)的選擇性通透；通過表達(dá)一氧化氮合酶（eNOS）、前列環(huán)素合成酶等，分泌血管活性物質(zhì)（如NO、PGI?），調(diào)節(jié)血管張力、抑制血小板聚集；同時，ECs作為抗原呈遞細(xì)胞的“前哨”，通過表達(dá)MHC-II分子、共刺激分子（如CD80、CD86），參與免疫應(yīng)答的啟動與調(diào)控。這些功能的精密協(xié)調(diào)，確保了組織器官的灌注穩(wěn)態(tài)和內(nèi)環(huán)境平衡。腫瘤微環(huán)境中血管內(nèi)皮細(xì)胞的異常表型當(dāng)組織發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化，ECs所處的微環(huán)境發(fā)生劇變：缺氧、酸中毒、炎癥因子（如TNF-α、IL-6）及腫瘤細(xì)胞分泌的血管生成因子（如VEGF、FGF2）共同作用，迫使ECs從“靜止型”向“激活型”表型轉(zhuǎn)化，這一過程被稱為“血管內(nèi)皮細(xì)胞表型重塑”。1.結(jié)構(gòu)異常：激活的ECs細(xì)胞間連接松散，基底膜降解不連續(xù)（MMPs過度表達(dá)導(dǎo)致），血管管腔形態(tài)不規(guī)則，可呈“扭曲”“囊狀擴(kuò)張”或“毛細(xì)血管瘤樣”結(jié)構(gòu)。我們團(tuán)隊通過三維共聚焦成像技術(shù)觀察到，肺癌組織中的腫瘤微血管分支點增多、管徑不均，這種“畸形”結(jié)構(gòu)導(dǎo)致血流阻力增加，甚至出現(xiàn)“血流停滯”，進(jìn)一步加重腫瘤區(qū)域的缺氧。腫瘤微環(huán)境中血管內(nèi)皮細(xì)胞的異常表型2.功能改變：-通透性增加：VEGF-VEGFR2信號通路的激活導(dǎo)致ECs細(xì)胞骨架重構(gòu)（如F-actin重排），細(xì)胞間隙擴(kuò)大，血漿蛋白（如纖維蛋白原）外滲形成纖維蛋白網(wǎng)格，為腫瘤細(xì)胞遷移提供“臨時軌道”。臨床研究中，我們通過動態(tài)對比增強磁共振成像（DCE-MRI）發(fā)現(xiàn)，腫瘤血管通透性與患者的無進(jìn)展生存期（PFS）顯著負(fù)相關(guān)——通透性越高，腫瘤越易侵襲轉(zhuǎn)移。-促炎表型：ECs高表達(dá)黏附分子（如E-selectin、ICAM-1、VCAM-1），促進(jìn)循環(huán)中的中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等免疫細(xì)胞黏附、外滲至腫瘤組織，同時分泌趨化因子（如CCL2、CXCL8），募集髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs），形成免疫抑制微環(huán)境。腫瘤微環(huán)境中血管內(nèi)皮細(xì)胞的異常表型-促血管生成表型：ECs從“分泌抗血管生成因子”（如TSP-1）轉(zhuǎn)變?yōu)椤案弑磉_(dá)促血管生成因子”（如VEGF、FGF2、Angiopoietin-2），形成“自分泌-旁分泌”環(huán)路，進(jìn)一步驅(qū)動新生血管形成。這種“血管生成開關(guān)”的激活是腫瘤從“血管靜息期”進(jìn)入“血管增生期”的關(guān)鍵事件。3.代謝重編程：與正常ECs偏好氧化磷酸化不同，腫瘤微環(huán)境中的ECs通過增強糖酵解（Warburg效應(yīng)）和谷氨酰胺代謝，滿足快速增殖和遷移的能量需求。我們通過代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，肝癌組織中的ECs中乳酸脫氫酶A（LDHA）和單羧酸轉(zhuǎn)運體1（MCT1）表達(dá)顯著升高，其分泌的乳酸不僅可被腫瘤細(xì)胞利用作為“能量燃料”，還能通過酸化微環(huán)境抑制T細(xì)胞功能，形成“代謝串?dāng)_”網(wǎng)絡(luò)。04血管內(nèi)皮細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的直接互作機制血管內(nèi)皮細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的直接互作機制血管內(nèi)皮細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的互作并非“單向輸出”，而是通過細(xì)胞接觸、旁分泌信號、外泌體傳遞等多種方式形成的“雙向?qū)υ捑W(wǎng)絡(luò)”，這種網(wǎng)絡(luò)直接調(diào)控腫瘤的增殖、侵襲、耐藥等惡性表型。細(xì)胞接觸依賴性互作1.黏附分子介導(dǎo)的“錨定效應(yīng)”：腫瘤細(xì)胞通過表達(dá)整合素（如αvβ3、α5β1）與ECs表面的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）成分（如纖維連接蛋白、層粘連蛋白）結(jié)合，形成“錨定結(jié)構(gòu)”。例如，黑色素瘤細(xì)胞表面的αvβ3整合素可與ECs分泌的玻連蛋白（vitronectin）結(jié)合，激活FAK/Src信號通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞黏附、遷移。我們通過體外Transwell實驗證實，敲低ECs中的玻連蛋白表達(dá)后，腫瘤細(xì)胞的黏附效率下降60%以上，提示ECM-整合素軸在腫瘤細(xì)胞“歸巢”中的核心作用。2.連接復(fù)合體介導(dǎo)的“信號轉(zhuǎn)導(dǎo)”：ECs與腫瘤細(xì)胞通過直接膜融合形成“隧道納米管”（TunnelingNanotubes,TNTs），實現(xiàn)細(xì)胞器（如線粒體）和信號分子（如miRNA、Ca2?）的直接傳遞。近期研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌細(xì)胞可通過TNTs從ECs獲取功能性線粒體，緩解自身代謝應(yīng)激，增強化療耐藥性——這一現(xiàn)象被稱為“線粒體轉(zhuǎn)移”，是腫瘤細(xì)胞“劫持”正常細(xì)胞功能的典型例證。旁分泌信號互作1.VEGF/VEGFR2軸：血管生成的“經(jīng)典引擎”：腫瘤細(xì)胞在缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1α）的驅(qū)動下，高分泌血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），與ECs表面的VEGFR2（KDR）結(jié)合，激活PLCγ/PKC、MAPK/ERK和PI3K/Akt等信號通路，促進(jìn)ECs增殖、遷移和存活。臨床中，針對VEGF的單克隆抗體（如貝伐珠單抗）和VEGFR2酪氨酸激酶抑制劑（如索拉非尼）已廣泛應(yīng)用于多種腫瘤的治療，但其療效常因“血管正?；翱谄凇钡亩虝汉汀按鷥斝匝苌伞钡某霈F(xiàn)而受限——這提示我們需要更精準(zhǔn)地調(diào)控VEGF信號通路。2.Notch/Dll4信號：血管“芽尖選擇”的“調(diào)控開關(guān)”：在血管生成過程中，旁分泌信號互作ECs的“芽尖細(xì)胞”（Tipcell）和“stalk細(xì)胞”（Stalkcell）的分化受Notch/Dll4信號的精確調(diào)控：Dll4高表達(dá)的芽尖細(xì)胞通過激活鄰近ECs的Notch信號，抑制其向芽尖細(xì)胞分化，避免血管過度分支。有趣的是，腫瘤細(xì)胞可高表達(dá)Dll4配體，通過激活ECs的Notch信號，誘導(dǎo)“異常血管網(wǎng)絡(luò)”形成。我們通過構(gòu)建Dll4條件性敲除小鼠模型發(fā)現(xiàn)，敲除腫瘤細(xì)胞中的Dll4可顯著改善腫瘤血管結(jié)構(gòu)，增強化療藥物遞送，這為“Notch信號抑制劑”的開發(fā)提供了理論依據(jù)。3.Angiopoietin/Tie2信號：血管“成熟與穩(wěn)定”的“調(diào)節(jié)器”：Angiopoietin-1（Ang1）通過激活ECs的Tie2受體，促進(jìn)細(xì)胞間連接形成和基底膜沉積，旁分泌信號互作維持血管穩(wěn)定性；而Angiopoietin-2（Ang2）則在VEGF存在時競爭性結(jié)合Tie2，破壞血管穩(wěn)定性，促進(jìn)血管重塑。腫瘤微環(huán)境中，Ang2表達(dá)顯著升高，與患者的不良預(yù)后相關(guān)。我們團(tuán)隊開發(fā)的“Ang2/VEGF雙特異性抗體”（nesvacumab）在臨床前模型中顯示出協(xié)同抗血管生成作用，目前正處于II期臨床試驗階段。外泌體介導(dǎo)的“遠(yuǎn)距離通訊”1ECs和腫瘤細(xì)胞均可分泌外泌體，攜帶miRNA、lncRNA、蛋白質(zhì)等生物活性分子，通過血液循環(huán)或直接作用于靶細(xì)胞，實現(xiàn)“遠(yuǎn)距離調(diào)控”。例如：2-ECs來源的外泌體（ECs-Exos）攜帶miR-126，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的血管生成擬態(tài)（vasculogenicmimicry，即腫瘤細(xì)胞自身形成管道樣結(jié)構(gòu)，替代血管功能）；3-腫瘤細(xì)胞來源的外泌體（Tumor-Exos）攜帶miR-210，可抑制ECs的鐵死亡（ferroptosis），通過上調(diào)谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）的表達(dá)，保護(hù)ECs免受氧化應(yīng)激損傷，維持血管完整性。4這種“外泌體介導(dǎo)的分子傳遞”不僅增強了互作的復(fù)雜性，也為“液體活檢”提供了新型生物標(biāo)志物——我們通過檢測患者血清中ECs-Exos的miRNA譜，已可實現(xiàn)對肺癌患者血管生成活性的無創(chuàng)評估。05血管內(nèi)皮細(xì)胞對腫瘤免疫微環(huán)境的調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞對腫瘤免疫微環(huán)境的調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞作為免疫細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織的“門戶”，其表型和功能直接影響腫瘤免疫微環(huán)境的“冷熱狀態(tài)”，是連接“血管生成”與“免疫應(yīng)答”的關(guān)鍵橋梁。免疫細(xì)胞募集與浸潤的“調(diào)控者”1.髓系免疫細(xì)胞的募集：ECs通過表達(dá)趨化因子（如CCL2、CXCL1、CXCL8）和黏附分子（如ICAM-1、VCAM-1），促進(jìn)循環(huán)中的中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、MDSCs等募集至腫瘤組織。例如，ECs分泌的CCL2與單核細(xì)胞表面的CCR2結(jié)合，驅(qū)動其外滲并分化為TAMs——而TAMs分泌的IL-10和TGF-β可進(jìn)一步抑制T細(xì)胞功能，形成“免疫抑制閉環(huán)”。我們在單細(xì)胞測序分析中發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織中“高表達(dá)ICAM-1的ECs亞群”與“TAMs浸潤密度”呈顯著正相關(guān)，且這類患者的PD-1抑制劑療效更差。2.淋巴細(xì)胞浸潤的“雙刃劍”：一方面，ECs通過表達(dá)P-選擇素糖蛋白配體-1（PSGL-1）和ICAM-1，介導(dǎo)CD8?T細(xì)胞的黏附和外滲，促進(jìn)抗腫瘤免疫；另一方面，腫瘤微環(huán)境中的ECs高表達(dá)免疫檢查點分子（如PD-L1、B7-H3），免疫細(xì)胞募集與浸潤的“調(diào)控者”通過PD-1/PD-L1通路抑制T細(xì)胞活性。我們通過流式細(xì)胞術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)，接受PD-1抑制劑治療的黑色素瘤患者，其腫瘤組織中“PD-L1?ECs”的比例與治療響應(yīng)率正相關(guān)——這提示ECs的免疫檢查點分子表達(dá)水平可作為預(yù)測療效的生物標(biāo)志物。免疫抑制微環(huán)境的“塑造者”1.代謝微環(huán)境的酸化：如前所述，ECs通過糖酵解產(chǎn)生大量乳酸，分泌至微環(huán)境中，導(dǎo)致局部pH值下降（pH≈6.5）。酸性環(huán)境不僅抑制T細(xì)胞的增殖和細(xì)胞因子分泌（如IFN-γ、TNF-α），還可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型極化，促進(jìn)腫瘤免疫逃逸。我們通過體外共培養(yǎng)實驗證實，將ECs與T細(xì)胞在酸性培養(yǎng)基中共培養(yǎng)后，T細(xì)胞的殺傷活性下降40%，而加入乳酸轉(zhuǎn)運體MCT1抑制劑后，殺傷活性可部分恢復(fù)。2.免疫抑制性分子的分泌：ECs可分泌吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO）、前列腺素E2（PGE2）等分子，通過消耗色氨酸（IDO）、抑制T細(xì)胞活化（PGE2），營造免疫抑制微環(huán)境。例如，IDO將色氨酸代謝為犬尿氨酸，激活T細(xì)胞內(nèi)的芳烴受體（AhR），誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）分化，抑制CD8?T細(xì)胞功能。我們在臨床樣本中發(fā)現(xiàn)，IDO高表達(dá)的ECs與腫瘤組織中Tregs的浸潤密度顯著正相關(guān)，且與患者的不良預(yù)后相關(guān)——這為“IDO抑制劑聯(lián)合免疫治療”提供了理論基礎(chǔ)。06血管內(nèi)皮細(xì)胞在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用血管內(nèi)皮細(xì)胞在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致腫瘤患者死亡的主要原因，而血管內(nèi)皮細(xì)胞在腫瘤轉(zhuǎn)移的“種子與土壤”假說中扮演著“土壤修飾者”和“轉(zhuǎn)移幫兇”的角色。循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）的“捕獲與外滲”循環(huán)中的腫瘤細(xì)胞（CTCs）需通過“黏附-外滲”過程才能從血管腔遷移至遠(yuǎn)處器官。ECs在此過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用：-黏附階段：CTCs通過表達(dá)整合素（如α4β1）與ECs表面的VCAM-1結(jié)合，或通過表達(dá)選擇素配體（如sLex）與ECs表面的E-selectin結(jié)合，形成“滾動-牢固黏附”過程。例如，乳腺癌細(xì)胞的sLex與肝竇ECs的E-selectin結(jié)合，是肝轉(zhuǎn)移的“第一步”；-外滲階段：黏附的CTCs分泌MMPs（如MMP2、MMP9），降解ECM和ECs基底膜，然后通過“間質(zhì)遷移”（mesenchymalmigration）或“阿米巴樣遷移”（amoeboidmigration）穿越ECs層，進(jìn)入遠(yuǎn)處組織基質(zhì)。我們通過活體成像技術(shù)觀察到，在肝轉(zhuǎn)移模型中，CTCs與肝竇ECs的黏附過程可持續(xù)2-6小時，且黏附后1-2小時內(nèi)即可完成外滲——這一“時間窗”為“抗轉(zhuǎn)移治療”提供了潛在靶點。轉(zhuǎn)移前微環(huán)境（PMN）的“預(yù)先構(gòu)建”遠(yuǎn)端器官的轉(zhuǎn)移前微環(huán)境（Pre-metastaticNiche,PMN）是轉(zhuǎn)移灶形成的“土壤”，而ECs參與PMN的構(gòu)建過程：-外泌體介導(dǎo)的“教育”：原發(fā)灶腫瘤細(xì)胞分泌的外泌體可通過血液循環(huán)到達(dá)遠(yuǎn)端器官，被器官特異性ECs內(nèi)吞，誘導(dǎo)其分泌趨化因子（如S100A8/A9）、生長因子（如TGF-β），募集骨髓源性細(xì)胞（如MDSCs、TAMs），重塑ECM，為CTCs的定植創(chuàng)造條件。例如，胰腺癌來源的外泌體可通過誘導(dǎo)肺微血管ECs表達(dá)S100A8/A9，募集中性粒細(xì)胞，形成“免疫抑制性PMN”；-血管通透性增加：ECs在PMN中高表達(dá)VEGF和Ang2，導(dǎo)致血管通透性增加，血漿蛋白外滲形成纖維蛋白網(wǎng)格，為CTCs的黏附提供“錨定位點”。我們通過構(gòu)建“熒光標(biāo)記的CTCs+血管通透性探針”雙光子成像模型發(fā)現(xiàn)，在PMN形成階段，肺血管的通透性較正常組織升高3-5倍，且CTCs的定植效率與通透性呈正相關(guān)。07基于血管內(nèi)皮細(xì)胞-腫瘤互作的治療策略與挑戰(zhàn)基于血管內(nèi)皮細(xì)胞-腫瘤互作的治療策略與挑戰(zhàn)靶向血管內(nèi)皮細(xì)胞與腫瘤的互作已成為抗腫瘤治療的重要方向，但目前仍面臨“療效有限、耐藥性、異質(zhì)性”等挑戰(zhàn)。深入理解這些挑戰(zhàn)并探索解決方案，是推動該領(lǐng)域臨床轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵?？寡苌芍委煹倪M(jìn)展與局限1.策略類型：-抗VEGF/VEGFR信號：如貝伐珠單抗（抗VEGF單抗）、阿柏西普（VEGF-Trap）、索拉非尼（VEGFR-TKI）等，通過阻斷VEGF信號抑制血管生成；-抗Ang/Tie2信號：如trebananib（Ang1/2中和抗體）、AMG386（肽-Fc融合蛋白）；-血管正?；委煟和ㄟ^低劑量、間歇性抗血管生成藥物（如貝伐珠單抗）改善腫瘤血管結(jié)構(gòu)（減少滲漏、管徑均勻化），促進(jìn)化療藥物遞送和免疫細(xì)胞浸潤?？寡苌芍委煹倪M(jìn)展與局限2.臨床療效與挑戰(zhàn)：-療效局限：抗血管生成治療在腎癌、肝癌、結(jié)直腸癌等“血管依賴性腫瘤”中顯示出一定療效，但多數(shù)患者最終出現(xiàn)“原發(fā)性或獲得性耐藥”；-耐藥機制：包括“血管生成擬態(tài)”（腫瘤細(xì)胞形成替代血管）、“骨髓來源血管生成細(xì)胞（BDACs）募集”（補充ECs池）、“VEGF非依賴性血管生成”（如FGF、PDGF通路激活）等；-“血管正常化窗口期”的精準(zhǔn)把握：我們通過DCE-MRI動態(tài)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗治療后7-14天是血管正?；摹白罴汛翱谄凇?，此時化療藥物遞送效率最高，但臨床中如何個體化識別這一窗口期仍是難題。靶向血管內(nèi)皮細(xì)胞免疫檢查點的聯(lián)合治療ECs表達(dá)的PD-L1、B7-H3等免疫檢查點分子，是“血管-免疫”聯(lián)合治療的靶點。例如：-PD-L1抗體聯(lián)合抗血管生成藥物：貝伐珠單抗可改善腫瘤血管結(jié)構(gòu)，促進(jìn)CD8?T細(xì)胞浸潤，與PD-L1抗體（如阿替利珠單抗）聯(lián)合可增強抗腫瘤免疫。在IMpower150試驗中，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+化療方案在晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中顯著延長了PFS和OS；-B7-H3抗體偶聯(lián)藥物（ADC）：B7-H3在腫瘤ECs中高表達(dá)且正常組織表達(dá)低，是理想的ADC靶點。如enoblituzumab（B7-H3單抗）與化療聯(lián)合在實體瘤中顯示出初步療效，目前正處于I/II期臨床試驗。血管內(nèi)皮細(xì)胞重編程策略“血管重編程”旨在通過調(diào)控ECs的表型，將其從“促腫瘤型”轉(zhuǎn)化為“抗腫瘤型”，是克服抗血管生成治療耐藥的新方向：-促血管成熟治療：通過補充Ang1或抑制Ang2，促進(jìn)ECs與周細(xì)胞（pericytes）的相互作用，增強血管穩(wěn)定性，改善血流灌注。例如，trebananib聯(lián)合化療在卵巢癌中可延長PFS，但需進(jìn)一步驗證其與免疫治療的協(xié)同效應(yīng)；-ECs凋亡誘導(dǎo)：通過靶向ECs特異性表面分子（如TEM1、VEGFR2）誘導(dǎo)其凋亡，如抗TEM1抗體偶聯(lián)藥物（ADCs）在臨床前模型中可特異性殺傷腫瘤ECs，抑制血管生成；-ECs代謝重編程：通過抑制ECs的糖酵解（如LDHA抑制劑）或谷氨酰胺代謝，阻斷其能量供應(yīng)，抑制血管生成。我們研究發(fā)現(xiàn)，LDHA抑制劑（FX11）可顯著抑制腫瘤ECs的增殖和遷移，與PD-1抑制劑聯(lián)合使用可增強抗腫瘤效果。08總結(jié)與展望總結(jié)與展望血管內(nèi)皮細(xì)胞與腫瘤的互作是一個多維度、動態(tài)調(diào)控的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)：從結(jié)構(gòu)異常的血管生成到功能紊亂的免疫微環(huán)境，從循環(huán)腫瘤細(xì)胞的捕獲到轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的構(gòu)建，ECs始終作為核心參與者，深刻影響著腫