終末期心腎綜合征患者的藥物治療進展2026流行病學研究顯示，2017年全球慢性腎臟病(chronickidneydisease，CKD)患病率為9.1%，終末期腎病(end-stagerenaldisease，ESRD)[估算的腎小球濾過率(estimatedglomerularfiltrationrate，eGFR)<15ml·min-1·1.73m-2]患病率為0.07%。1990—2017年CKD全球全年齡段死亡率增加了41.5%，其中心血管疾病(cardiovasculardisease，CVD)是此類患者的首要死亡原因[1]。心力衰竭(heartfailure，HF)常與CKD合并存在，表現為心腎綜合征(cardio-renalsyndrome，CRS)，HF所致的腎臟灌注不足直接影響腎小球的濾過、腎小管的重吸收和分泌功能，進而引起腎前性的腎功能損害[2]。在HF的背景下，CRS

表型可能包括急性心臟功能失代償(CRS1型)導致的急性腎損傷或慢性HF(CRS2型)患者的CKD[3]。當前指南推薦，對于射血分數降低的心力衰竭(heartfailurewithreducedejectionfraction，HFrEF)患者，血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotensinconvertingenzymeinhibition，ACEI)血

管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensinreceptorblocker，ARB)/血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensinreceptorenkephalinpeptidaseinhibitor，ARNI)、β受體阻滯劑、鹽皮質激素受體拮抗劑(mineralocorticoidreceptorantagonist，MRA)和鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑(sodium-dependentglucosetransporters2inhibitor，SGLT2i)是改善其預后的“基石”治療方案，目前已被廣泛應用[4-6]。而上述指南導向的藥物治療(guideline-directedmedicaltherapy，GDMT)對于合并

CKD

的

HF

患者在臨床應用上具有諸多限制，而此類患者在急性加重期入院時往往采用腎臟替代治療如連續(xù)性腎臟替代治療(continuousrenalreplacementtherapy，CRRT)等，臨床預后較差。對于晚期CKD合并HF患者如何進行長期管理，目前的證據和臨床經驗均有限[5]。本文將結合目前最新研究進展對上述患者的長期藥物管理進行梳理1

ACEI/ARB/ARNIACEI類藥物通過擴張出球小動脈，降低腎灌注從而引起肌酐升高及eGFR下降。目前已證實，在啟動ACEI或ARB后，早期均觀察到eGFR下降，但沒有證據表明繼續(xù)應用上述藥物會導致eGFR的進行性下降[7]。即便是對eGFR<30ml·min-1·1.73m-2的晚期CKD患者，停用腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensinsystem，RAS)抑制劑后，eGFR的長期下降率沒有統(tǒng)計學差異[8]，這為RAS抑制劑在ESRD患者群體中應用提供了理論依據。WET-HF(WestTokyoHeartFailure)研究納入了左心室射血分數(leftventricularejectionfraction，LVEF)≤40%，eGFR<45ml·min-1·1.73m-2的急性HF患者，依據eGFR將研究對象分為3B期CKD(eGFR30~45ml·min-1·1.73m-2)、4期CKD(eGFR15~30ml·min-1·1.73m-2)和5期CKD(eGFR<15ml·min-1·1.73m-2)。該研究表明，RAS抑制劑與3B期CKD的HFrEF患者出院后全因死亡率降低相關，而對4或5期CKD患者的影響不明顯[9]，可能與4或5期CKD患者會發(fā)展為嚴重的腎小球硬化，且CKD晚期的小管間質損傷不受RAS抑制劑的影響有關[10]。而最新研究也證實，對于穩(wěn)定的透析患者來說，沙庫巴曲纈沙坦可改善HFrEF和ESRD患者的左心室收縮和舒張功能，并降低患者的高敏肌鈣蛋白T(hs-TnT)和可溶性生長刺激表達基因2蛋白(sST2)水平[11]。綜上，神經內分泌調節(jié)是改善HF預后治療的關鍵環(huán)節(jié)，但ACEI/ARNI類藥物的應用受腎功能影響較大，所以對于無規(guī)律透析治療的CKD合并HFrEF患者，WET-HF研究的結果具有一定指導意義，eGFR30~45ml·min-1·1.73m-2的患者可從ACEI的治療中獲益，但eGFR<30ml·min-1·1.73m-2的患者目前可考慮行規(guī)律透析治療并應用RAS抑制劑。2

β受體阻滯劑在針對HFrEF患者的GDMT方案中明確推薦了β受體阻滯劑，然而對4期及以上CKD患者來說，這方面的證據相對缺乏，因為晚期CKD患者幾乎被排除在各項HF的試驗之外[12]，但β受體阻滯劑在晚期CKD患者中對預后的改善作用在一定程度上已得到證實。瑞典的一項隊列研究顯示，對于HFrEF合并晚期CKD患者(eGFR<30ml·min-1·1.73m-2)，使用β受體阻滯劑與較低的HF再住院率(HR=0.87，95%CI：0.77~0.98)和死亡率(HR=0.85，95%CI：0.75~0.96)相關，但對于射血分數保留的HF(heartfailurewithpreservedejectionfraction，HFpEF)和射血分數輕度降低的HF(heartfailurewithmildreducedejectionfraction，HFmrEF)的患者減低并不明顯。但該研究中約90%的患者eGFR在15~30ml·min-1·1.73m-2之間，真正符合ESRD標準的群體只有10%[13]。Cice等[14-15]對114例有癥狀的擴張型心肌病和LVEF降低的血液透析患者給予卡維地洛或安慰劑1年，證實接受卡維地洛治療患者的LVEF和HF癥狀均有顯著改善；隨訪結果顯示，2年后接受卡維地洛治療的患者死亡率比接受安慰劑治療的患者低近50%(HR=0.51，95%CI：0.32~0.82)。一項包括10項雙盲、安慰劑對照試驗中16740例LVEF<50%患者的分析顯示，在13861例竇性心律患者中β受體阻滯劑相對安慰劑降低了死亡率。這表明針對HF、LVEF<50%和竇性心律的患者，即使有中重度腎功能不全也應接受β受體阻滯劑治療，但對于重度腎功能不全的患者(eGFR<30ml·min-1·1.73m-2)證據仍有限[16]。而在接受規(guī)律透析的CKD合并HF患者中，有多項研究證實了β受體阻滯劑對預后的益處。在一項回顧性隊列研究中，包括3400例接受長期血液透析治療的HF患者，β受體阻滯劑治療與全因死亡率降低20%相關(HR=0.80，95%CI：0.72~0.90)[17]。同樣，在另一項對3503例血液透析或腹膜透析患者進行的回顧性隊列研究中，卡維地洛與6個月和12個月時的死亡率降低21%相關(HR=0.79，95%CI：0.65~0.91；HR=0.79，95%CI：0.65~0.94)[18]。所以，在生命體征可以耐受的前提下，β受體阻滯劑應積極地應用于CKD合并HF尤其是HFrEF的患者中，但對于eGFR<15ml·min-1·1.73m-2的患者證據仍有限，對于規(guī)律透析的患者可推薦應用。3

MRA醛固酮過量可促進炎癥、心臟纖維化、血管重構以及血管僵硬程度改變。在CKD患者中，盡管細胞外體積擴張，但血清醛固酮的水平并沒有因此減少，這是由于腎缺血和其他非容量調節(jié)因子(如高鉀血癥)引起的高腎素血癥，從而導致相對高醛固酮血癥[19]。MRA作為HF的治療基石目前被臨床廣泛應用，但指南規(guī)定eGFR>30ml·min-1·1.73m-2，血清鉀離子低于5.0mmol/L，紐約心臟病協會心功能Ⅱ~Ⅳ級且LVEF低于35%的HFrEF患者使用MRA的適應證為Ⅰ類，反之則不推薦應用[4]，其中最大的影響因素是對于高鉀血癥的擔憂。而在ESRD患者中使用MRA的潛在益處包括控制血壓、減輕左心室肥厚、減少動脈鈣化和血管疾病、減少心房顫動、減少住院和死亡等。研究證實，對于行腹膜透析的患者，每天應用25mg螺內酯連續(xù)4周，血鉀水平從基線的(4.23±0.64)mmol/L到4周后的(3.90±0.59)mmol/L，無顯著變化(P=0.77)[20]。Taheri等[21]的一項研究調查了每隔1天服用25mg螺內酯對紐約心臟病協會心功能Ⅲ~Ⅳ級HFrEF行腹膜透析患者的影響，證實與安慰劑相比螺內酯的耐受性較好。在9例需要停用該藥物的患者中，只有1例出現血鉀含量大于5.5mmol/L。非奈立酮是一種新型的非甾體選擇性MRA，臨床前研究顯示與螺內酯(主要集中在腎臟)相比，非奈立酮在心臟和腎臟之間的分布更平衡，具有更強的抗炎和抗纖維化作用[22]。在輕度和中度CKD患者中，非奈立酮組血清鉀離子水平的升高比螺內酯更小，高鉀血癥的發(fā)生率較低[23]。所以在終末期心腎綜合征的患者中，對于規(guī)律透析的患者可考慮在嚴密監(jiān)測下應用MRA(主要監(jiān)測電解質水平)，尤其是腹膜透析的患者應用MRA發(fā)生高鉀血癥的概率較低，而針對輕中度腎功能不全的患者，非奈立酮是較優(yōu)選擇。4

SGLT2i對于部分CKD晚期的患者，應用SGLT2i是安全且有效的。DAPA-CKD(DapagliflozininPatientswithChronicKidneyDisease)研究納入了4304例腎功能不全的患者，其中eGFR<30ml·min-1·1.73m-2的患者占比14.5%，證實無論是否合并糖尿病，達格列凈在抑制腎功能進行性下降或腎臟相關死亡(HR=0.56，95%CI：0.45~0.68，P<0.001)、心血管原因死亡或HF再住院(HR=0.71，95%CI：0.55~0.92，P=0.009)等方面均有明顯優(yōu)勢[24]。該研究的事后分析證實，達格列凈降低了改善全球腎臟病預后組織(KidneyDiseaseImprovingGlobalOutcomes，KDIGO)風險評分中各風險類型的主要復合終點(HR=0.61，95%CI：0.51~0.72)和次要終點的風險(均為P交互作用>0.09)。無論KDIGO風險類別如何，主要結果的絕對風險降低也一致證實了達格列凈在各個階段腎病患者中都是有效和安全的[25]。DAPA-HF(DapagliflozinAndPreventionofAdverseoutcomesinHeartFailure)研究表明，達格列凈顯著降低HFrEF患者主要復合終點事件26%(HR=0.74，P=0.00001)，降低全因死亡風險17%(HR=0.83，P=0.022)，降低心血管死亡18%(HR=0.82，P=0.03)[26]。多項薈萃分析表明，SGLT2i對減少大多數不良心血管事件和腎臟預后的保護作用與eGFR值無關，如預防心血管相關性死亡及HF惡化(P=0.0025，95%CI：0.0000~0.0051)或卒中(P=0.0109，95%CI：0.0029~0.0188)，而且對更嚴重的CKD患者上述保護作用可能更明顯[27]。并且，在其他藥物治療的基礎上聯合應用SGLT2i顯著減少了高鉀血癥的發(fā)作。一項包括近50000例接受SGLT2i治療的參與者的大型薈萃分析顯示，與安慰劑相比，SGLT2i顯著減少高鉀血癥，且低鉀血癥風險未增加(HR=0.84，95%CI：0.76~0.93，P=0.71)[28]。由于藥物使用禁忌，目前尚無明確證據證實SGLT2i可用于規(guī)律透析的HF患者。綜上，對于終末期心腎綜合征的患者(eGFR≥25ml·min-1·1.73m-2)，可考慮早期加用SGLT2i，其在改善預后及降低高鉀血癥風險方面具有獨特優(yōu)勢。5

小結在實際的臨床工作中，存在相當數量的HF合并腎衰竭的患者，此類患者進展到終末失代償期時往往缺乏有效的管理措施。在急性期糾正惡性循環(huán)后，此類CRS患者腎臟功能的進行性惡化往往會被終止，甚至隨著感染、心律失常、缺血等誘因的糾正，eGFR值可有所回升。此類患者在進入規(guī)律透析之前，應充分考慮規(guī)范化的藥物治療。上述證據證實，對eGFR≥30ml·min-1·1.73m-2的患者，可考慮RAS抑制劑、β受體阻滯劑及SGLT2i等的應用。在嚴格監(jiān)測心腎功能及電解質的前提下，積極滴定上述藥物，可有