抗栓治療患者的口腔科管理進(jìn)展2026目前，我國心血管病患病人數(shù)3.3億，高居城鄉(xiāng)居民疾病死因首位，且患病率處于持續(xù)上升階段［1］。加之全球人口老齡化，越來越多的患者需要使用抗栓藥物，以預(yù)防和治療血栓形成，減少危及生命事件的發(fā)生。近年來，隨著免疫治療在癌癥治療中的應(yīng)用取得了顯著進(jìn)展，聯(lián)合使用抗栓藥物以減少癌癥相關(guān)血栓風(fēng)險(xiǎn)也逐漸成為一種趨勢?？顾ㄋ幬锇鼓幒涂寡“逅?，前者通過干擾身體的凝血系統(tǒng)，抑制血凝塊形成或分解血管中已有血凝塊起作用；后者通過影響血小板的多種生物功能途徑而減少血小板血栓的形成?？谇唤】狄彩巧硇慕】档闹匾獦?biāo)志，口腔疾病不僅影響咀嚼、發(fā)音等生理功能，還與腦卒中、冠心病、糖尿病、消化系統(tǒng)疾病和呼吸系統(tǒng)疾病等全身疾病密切相關(guān)。據(jù)第四次全國口腔健康流行病學(xué)調(diào)查報(bào)告，我國人群口腔疾病總體患病率超90%，其中成人齲齒患病率89.0%～98.0%，65～74歲老年人齲病患病率高達(dá)98.0%。90%以上成年人存在牙周疾病，其中牙周炎在35～44歲人群患病率為33.2%，在65～74歲人群為74.2%［2］。國家癌癥中心報(bào)告，我國口腔癌發(fā)病率為2.76/10萬，2022年新增病例6.51萬例［3］。因此，口腔醫(yī)師經(jīng)常會(huì)接診到口服抗栓治療（oralantithrombotictherapy，OAT）患者，從而面臨術(shù)中出血過多、出血時(shí)間延長和術(shù)后出血、血腫的風(fēng)險(xiǎn)。能否全面了解患者抗栓治療的原因及其對口腔治療的影響，并充分應(yīng)對風(fēng)險(xiǎn)，對于保障患者安全，取得治療成功至關(guān)重要。本綜述將介紹抗栓藥物的機(jī)制及其與常用口腔科處方藥之間的相互作用，探討手術(shù)治療風(fēng)險(xiǎn)分層以及如何安全有效地管理口腔科OAT患者，希望幫助廣大臨床工作者為患者提供更佳的醫(yī)療保健服務(wù)。01抗栓藥物的機(jī)制1.1抗凝血藥肝素/低分子肝素肝素是一類常用的注射型抗凝血藥，可加速凝血酶失活，還可抑制血小板的黏附聚集，增加血管壁的通透性，在體內(nèi)外均有迅速而強(qiáng)大的抗凝作用，通常用于臨床急性階段的短期抗凝治療或不能使用口服抗凝血藥的情況。1.1.2維生素K拮抗劑維生素K拮抗劑（vitaminKantagonist，VKA）通過抑制維生素K依賴性凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）發(fā)揮抗凝作用。常用藥物華法林具有價(jià)格低廉、適應(yīng)證廣的優(yōu)勢；缺點(diǎn)是起效慢，與眾多食物和藥物存在相互作用，治療窗窄以及代謝基因多態(tài)性，需要?jiǎng)┝空{(diào)整并通過檢測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（internationalnormalizedratio，INR）來監(jiān)測藥效。1.1.3新型口服抗凝藥新型口服抗凝藥（noveloralanticoagulant，NOAC）包括直接凝血酶抑制劑（如達(dá)比加群、希美加群）和Ⅹa因子抑制劑（如利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班），針對靶向特定的凝血因子起作用，具有可預(yù)測的藥代動(dòng)力學(xué)、起效快、半衰期較短、治療范圍廣、與藥物/食物間相互作用較少、抗凝效果穩(wěn)定、個(gè)體差異小和出血等并發(fā)癥發(fā)生率較低等優(yōu)勢，一般無須常規(guī)監(jiān)測凝血指標(biāo)。在越來越多的臨床情況下，NOAC已取代VKA成為首選。1.2抗血小板藥血小板由巨核細(xì)胞產(chǎn)生，在初期止血和血栓形成中起著重要作用?？寡“逅幹饕ㄟ^抑制血小板聚集、阻止血小板活化、干擾血小板釋放反應(yīng)、影響血小板的黏附功能以及調(diào)節(jié)血小板內(nèi)的信號通路等多種途徑發(fā)揮作用，目前已成為預(yù)防和治療動(dòng)脈系統(tǒng)血栓的重要藥物。1.2.1二磷酸腺苷P2Y12受體拮抗劑二磷酸腺苷（adenosinediphosphate，ADP）受體拮抗劑可阻止與ADP受體耦聯(lián)的血小板糖蛋白（glycoprotein，GP）Ⅱb/Ⅲa受體結(jié)合位點(diǎn)暴露，抑制血小板聚集。其中P2Y12受體亞型的作用最為穩(wěn)定持久，氯吡格雷、普拉格雷、替卡格雷和替格瑞洛等均為此類，替格瑞洛目前更為常用。1.2.2血栓素A2抑制劑血栓素A2是血小板活化和血管收縮強(qiáng)有力的激動(dòng)劑。阿司匹林通過抑制花生四烯酸環(huán)氧酶2，阻斷血栓素A2合成，發(fā)揮抗血小板作用，最常見的是以小劑量作為心血管疾病的預(yù)防用藥。1.2.3GPⅡb/Ⅲa受體抑制劑GPⅡb/Ⅲa只在血小板表達(dá)，纖維蛋白與其相互作用是血小板聚集的最后一個(gè)關(guān)鍵步驟，因此GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑作用強(qiáng)大，如阿昔單抗、替羅非班。1.2.4磷酸二酯酶抑制劑環(huán)磷酸腺苷在血小板聚集中發(fā)揮重要作用，抑制磷酸二酯酶可升高細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷水平，有效抑制血小板聚集。西洛他唑即為此類代表藥物。02、OAT藥物與口腔科常用藥物的相互作用口腔科常用藥物主要包括以下4類：（1）抗菌藥，作為口腔感染性疾病用藥和外科圍手術(shù)期用藥，包括青霉素類的阿莫西林、頭孢菌素類的頭孢克洛和頭孢噻肟、大環(huán)內(nèi)酯類的羅紅霉素和克拉霉素、硝基咪唑類的甲硝唑和替硝唑等。（2）抗真菌藥，用于治療口腔真菌感染的氟康唑和伊曲康唑等。（3）抗病毒藥，用于治療病毒感染性疾病如皰疹性口炎的阿昔洛韋和更昔洛韋。（4）鎮(zhèn)痛藥與抗炎藥，緩解口腔疼痛如牙痛和口腔手術(shù)后常用的非甾體抗炎藥布洛芬，治療三叉神經(jīng)痛的卡馬西平。還有用于減輕頜面外科手術(shù)前后創(chuàng)傷性水腫，治療頜面部間隙感染、天皰瘡和扁平苔蘚等黏膜病、過敏反應(yīng)的糖皮質(zhì)激素。華法林易受多種藥物相互作用的影響［4］。由于共生腸道細(xì)菌在維生素K穩(wěn)態(tài)中起著不可或缺的作用，所有抗生素都有可能與華法林相互作用，特別是對腸道微生物更有效的抗生素。抑制細(xì)胞色素P450代謝酶的藥物如大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、甲硝唑和唑類抗真菌藥會(huì)降低華法林的代謝。在鎮(zhèn)痛藥中，卡馬西平是華法林的抑制劑，而使用華法林的同時(shí)服用非甾體抗炎藥會(huì)增加上消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)。NOAC是外排轉(zhuǎn)運(yùn)體P糖蛋白（permeabilityglycoprotein，P-glycoprotein，P-gp）的底物，因此克拉霉素、紅霉素和唑類抗真菌藥（如酮康唑和伊曲康唑）等抑制P-gp的藥物以及利福平和地塞米松等誘導(dǎo)P-gp的藥物均不應(yīng)同時(shí)服用。在鎮(zhèn)痛藥中，應(yīng)避免使用卡馬西平和非甾體抗炎藥［5］。阿司匹林與其他非甾體抗炎藥同時(shí)使用會(huì)削弱阿司匹林的心血管保護(hù)作用，而且還會(huì)增加胃腸道的不良反應(yīng)［6］。03、OAT患者口腔治療風(fēng)險(xiǎn)評估OAT患者的手術(shù)治療具有挑戰(zhàn)性，因?yàn)榇嬖诔鲅l(fā)癥的固有風(fēng)險(xiǎn)，輕者影響手術(shù)視野，重者導(dǎo)致大出血事件。因此，需要權(quán)衡繼續(xù)抗栓治療的出血風(fēng)險(xiǎn)與藥物中斷或降級的血栓風(fēng)險(xiǎn)，并根據(jù)抗栓藥物類型和患者相關(guān)因素進(jìn)行綜合評判、分層管理，以盡量減少不良事件的發(fā)生。3.1出血風(fēng)險(xiǎn)分層出血風(fēng)險(xiǎn)分層是OAT患者圍手術(shù)期管理策略中最重要的因素，決定了OAT藥物是否需要中斷；如果需要中斷，則進(jìn)一步?jīng)Q定OAT藥物中斷的時(shí)間和術(shù)后進(jìn)行橋接治療的時(shí)機(jī)。國際血栓與止血學(xué)會(huì)（ISTH）指南［7］和橋接抗凝研究［8］建議的臨床手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)分為三層，即最小出血風(fēng)險(xiǎn)、低/中出血風(fēng)險(xiǎn)和高出血風(fēng)險(xiǎn)。與其他侵入性手術(shù)相比，大多數(shù)口腔治療的出血風(fēng)險(xiǎn)較小。一些口腔專業(yè)協(xié)會(huì)指南也對口腔治療的出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了分層，如美國口腔頜面外科醫(yī)師協(xié)會(huì)（AAOMS）［9］和蘇格蘭牙科臨床有效性計(jì)劃（SDCEP）［10］，見表1。最小出血風(fēng)險(xiǎn)的口腔治療，可以在不中斷抗凝治療的情況下安全進(jìn)行，或最多在手術(shù)當(dāng)天上午中斷NOAC。低/中出血風(fēng)險(xiǎn)的口腔治療，可能需要暫時(shí)中斷抗凝治療，需要全面評估患者的血栓形成和出血風(fēng)險(xiǎn)，并應(yīng)考慮抗凝血藥的適應(yīng)證、患者的全身狀況和口腔手術(shù)的復(fù)雜性。高出血風(fēng)險(xiǎn)的口腔治療，通常需要暫時(shí)停止抗凝治療，建議中斷VKA的高血栓風(fēng)險(xiǎn)患者使用肝素橋接，NOAC則無須肝素橋接［7，9-12］。3.2血栓風(fēng)險(xiǎn)分層患者特異性血栓風(fēng)險(xiǎn)決定了是否應(yīng)在OAT藥物中斷期間使用橋接治療或注射抗凝血藥來預(yù)防高?；颊邍中g(shù)期的血栓栓塞。美國胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)（ACCP）［11］、美國心臟病學(xué)會(huì)/美國心臟協(xié)會(huì)（ACC/AHA）［13］和中國醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)［14］分別提出了血栓風(fēng)險(xiǎn)分層方案，見表2。3.3其他因素除了抗栓藥物，出血風(fēng)險(xiǎn)還取決于患者年齡、全身健康狀況和其他藥物影響等因素［9,15］。慢性腎臟病和終末期腎病可導(dǎo)致血小板功能障礙和過度出血風(fēng)險(xiǎn)。肝功能障礙和肝硬化會(huì)損害凝血因子的產(chǎn)生，導(dǎo)致血小板功能受損或血小板減少癥。血液系統(tǒng)惡性腫瘤、近期化療或放療以及血小板疾病可導(dǎo)致血小板減少癥和血小板功能障礙。同時(shí)使用非甾體抗炎藥、過量飲酒和使用系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素等也增加出血風(fēng)險(xiǎn)。04口腔治療中OAT藥物的管理4.1VKA口腔醫(yī)師很有必要了解VKA患者的INR值，以指導(dǎo)臨床決策。理想情況下，應(yīng)在口腔治療當(dāng)天檢測INR值。隨機(jī)對照試驗(yàn)研究比較了心房顫動(dòng)、靜脈血栓和機(jī)械人工心臟瓣膜患者的不同拔牙方案，結(jié)果顯示，對于簡單的單牙或多牙拔除（包括黏骨膜翻瓣下），當(dāng)INR≤3.5~4.0時(shí)，與中斷華法林、中斷加橋接或?qū)NR降低到1.5～2.0相比，持續(xù)華法林治療的出血率未顯著升高，所有出血都可通過局部止血措施得到控制［16-18］。對于拔牙和種植的患者，如果INR<3.5，則應(yīng)繼續(xù)VKA治療［19］。但有一項(xiàng)橫斷面研究結(jié)果顯示，繼續(xù)華法林治療（INR≤3）比中斷患者的拔牙后出血率高，年齡<65歲、治療前INR較高、同時(shí)使用抗血小板藥以及拔牙部位存在炎癥與出血風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)［20］。4.2NOACKwak等［21］回顧了120例NOAC患者的153次口腔治療，僅有9次發(fā)生了術(shù)后出血，分別是拔牙3次、種植手術(shù)3次、刮治2次和樹脂充填1次。與健康者比較，NOAC患者種植術(shù)后出血的發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［22］。NOAC患者拔牙術(shù)后出血率與華法林（INR：2.0～4.0）治療患者也相似，拔牙前無須調(diào)整NOAC劑量［23］。考慮到NOAC的半衰期比VKA短，建議在NOAC最后1劑后6h進(jìn)行拔牙手術(shù)會(huì)更加安全，但利伐沙班的出血率明顯高于非抗栓治療患者［24］。服用利伐沙班的患者在進(jìn)行全牙弓4～6個(gè)種植體植入并即刻修復(fù)時(shí)，僅術(shù)前1d中斷用藥，術(shù)后無嚴(yán)重出血，輕微出血均可通過局部止血措施控制［25］。對于NOAC治療患者，大多數(shù)牙科手術(shù)是安全的，無須停用NOAC［19］。4.3抗血小板藥多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與拔牙前5～7d停用阿司匹林相比，繼續(xù)服用阿司匹林的患者并未出現(xiàn)拔牙術(shù)后（翻瓣或不翻瓣）出血顯著增加。雖然后者的出血時(shí)間顯著長于前者［（3.8±0.75）min比（2.1±0.52）min］，但均在參考值范圍內(nèi)，未發(fā)生嚴(yán)重出血，所有出血均可通過局部止血措施控制［26］。而薈萃分析結(jié)果表明，圍手術(shù)期中斷低劑量阿司匹林治療的患者有0.6%發(fā)生了心血管事件，停藥增加3倍嚴(yán)重心血管事件風(fēng)險(xiǎn)［27］。在整個(gè)口腔頜面部圍手術(shù)期繼續(xù)服用阿司匹林是安全的，也不應(yīng)停止或改變氯吡格雷或雙嘧達(dá)莫單藥治療。對于血栓形成風(fēng)險(xiǎn)低的非支架患者，可在術(shù)前7d停用氯吡格雷，一旦止血，應(yīng)在術(shù)后第2天早上重新開始服用［28］。與單一抗血小板治療的患者相比，雙聯(lián)抗血小板治療（dualantiplatelettherapy，DAPT）患者通常具有更高的心血管事件和出血風(fēng)險(xiǎn)。隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果顯示，盡管單次簡單拔牙前繼續(xù)DAPT的出血風(fēng)險(xiǎn)增加了7倍，但局部止血措施足以止血，沒有患者出現(xiàn)嚴(yán)重出血；而中斷DAPT也沒有發(fā)生血栓或重大心腦血管事件［29］。不間斷DAPT的經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療患者可安全進(jìn)行簡單或復(fù)雜的多顆牙齒拔除，拔牙后出血風(fēng)險(xiǎn)與阿司匹林治療患者無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［30］。也有研究報(bào)道DAPT患者進(jìn)行牙科手術(shù)時(shí)，僅發(fā)生輕度出血，使用局部止血措施可以止血［31］。但這些隨機(jī)對照試驗(yàn)均未進(jìn)行高出血風(fēng)險(xiǎn)的口腔治療。美國牙科協(xié)會(huì)（ADA）建議，對于大多數(shù)患者來說，在口腔治療前沒有必要改變抗栓治療，可采取局部措施來控制出血，對于臨床應(yīng)用時(shí)間較長的藥物（如華法林、氯吡格雷、噻氯匹定、普拉格雷、替卡格雷和阿司匹林）已有充分證據(jù)證實(shí)，而對于較新的NOAC（如達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班）則證據(jù)有限。對于出血風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，口腔手術(shù)前對藥物方案的任何修改均應(yīng)咨詢患者內(nèi)科醫(yī)師的建議［32］。05口腔圍手術(shù)期出血處理對于OAT患者，通常采用機(jī)械壓力、止血?jiǎng)⒖p合和（或）抗纖維蛋白溶解劑等局部止血措施即可預(yù)防或控制口腔治療的圍手術(shù)期出血。首先，可使用紗布壓迫來進(jìn)行止血。如果需要進(jìn)一步措施，可使用縫合、電灼、含腎上腺素的局部麻醉劑、止血?jiǎng)⒀趸w維素、可吸收海綿、纖維蛋白膠和骨蠟等。局部麻醉劑中的腎上腺素可致局部血管收縮而起到止血作用，有薈萃分析結(jié)果顯示，使用最小劑量的腎上腺素不會(huì)誘發(fā)心血管疾病患者的并發(fā)癥［33］。如果較大的血管撕裂且無法形成血凝塊，則可能需要電灼止血。當(dāng)出血源來自骨骼時(shí)，可使用骨蠟填塞止血。需要注意的是，骨蠟不可吸收，所以用量應(yīng)盡可能少；作為一種異物，骨蠟可能會(huì)引起炎癥反應(yīng)，影響成骨和（或）增加感染概率。OAT患者拔牙時(shí)可使用吸收止血敷料填塞拔牙窩，還可配合縫合，并讓患者延長咬棉卷時(shí)間至1h，以達(dá)到止血目的。不同止血?jiǎng)┌ò奔篆h(huán)酸、明膠海綿、硫酸鈣、膠原塞、殼聚糖敷料、纖維蛋白海綿或黏合劑、氰基丙烯酸酯組織黏合劑、富血小板纖維蛋白和ε-氨基己酸等。與常規(guī)方法（即紗布/棉卷壓迫、縫合）相比，氰基丙烯酸酯組織黏合劑和氨甲環(huán)酸顯著降低了拔牙術(shù)后出血發(fā)生率［34-35］。其他止血?jiǎng)╅g無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，出血事件均較少?？估w維蛋白溶解劑在減輕術(shù)中出血、預(yù)防拔牙后出