冠狀動(dòng)脈微血管疾病的研究進(jìn)展2026冠狀動(dòng)脈微血管疾?。╟oronarymicrovasculardisease，CMVD）是指由動(dòng)脈粥樣硬化和非動(dòng)脈粥樣硬化因素誘導(dǎo)的冠狀動(dòng)脈前小動(dòng)脈、小動(dòng)脈和毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)及功能異常所引起的急慢性心肌缺血的臨床綜合征［1］。高達(dá)50%的心絞痛患者在接受擇期冠狀動(dòng)脈造影（coronaryangiography，CAG）后未發(fā)現(xiàn)心外膜冠狀動(dòng)脈狹窄或狹窄＜50%［2］。CMVD常發(fā)生在心肌肥厚、心肌缺血、擴(kuò)張型心肌病、射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭和糖尿病心肌病等病理狀態(tài)下，是引發(fā)患者主要不良心血管事件（majoradversecardiovascularevent，MACE）的關(guān)鍵因素，在多種心血管疾病進(jìn)程中具有重要預(yù)后意義，并與患者的不良結(jié)局密切相關(guān)。如有研究表明，接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneouscoronaryintervention，PCI）的患者無(wú)復(fù)流發(fā)生率約為2%～44%，相關(guān)死亡率為7.4%～30.3%［3］。無(wú)復(fù)流與惡性心律失常、心原性休克、猝死和心力衰竭等急性不良心血管事件以及中遠(yuǎn)期MACE發(fā)生顯著相關(guān)［4］。然而，由于臨床醫(yī)師對(duì)CMVD的認(rèn)識(shí)不足，導(dǎo)致CMVD的臨床診療并未引起足夠重視。本文將對(duì)CMVD的病理生理特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制、分類、臨床表現(xiàn)、診斷技術(shù)和治療方法等進(jìn)行闡述。01冠狀動(dòng)脈微血管的生理結(jié)構(gòu)和功能

冠狀動(dòng)脈由心外膜冠狀動(dòng)脈（管腔直徑＞500μm）、前小動(dòng)脈（管腔直徑100～500μm）、小動(dòng)脈（管腔直徑＜100μm）以及毛細(xì)血管四段連續(xù)的血管網(wǎng)組成。其中前小動(dòng)脈、小動(dòng)脈和毛細(xì)血管共同構(gòu)成冠狀動(dòng)脈微循環(huán)［5］。前小動(dòng)脈主要負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)冠狀動(dòng)脈灌注壓，對(duì)血流阻力有顯著影響，其可分為對(duì)血流量變化較敏感的近端前小動(dòng)脈（150～500μm）和對(duì)壓力變化更敏感的遠(yuǎn)端前小動(dòng)脈（100～150μm）［1］。小動(dòng)脈對(duì)心肌代謝物濃度變化敏感，在心肌血供與耗氧量的匹配中起關(guān)鍵作用［6］。毛細(xì)血管主要負(fù)責(zé)氧氣、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和代謝物的交換，由單層內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成，提供心肌90%的血液供應(yīng)［7］。微循環(huán)占冠狀動(dòng)脈循環(huán)容量的90%，但其阻力超過(guò)總阻力的70%［8］。02CMVD的發(fā)病機(jī)制目前，CMVD的具體發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，任何導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈微血管結(jié)構(gòu)和（或）功能異常的因素都可能引發(fā)CMVD。2.1微血管疾病的潛在分子機(jī)制引起內(nèi)皮功能障礙的主要驅(qū)動(dòng)力是細(xì)胞活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）的過(guò)度產(chǎn)生和累積所引起的氧化應(yīng)激。表觀遺傳修飾激活活化B細(xì)胞的核因子κB（NF-κB）輕鏈增強(qiáng)子和黏附分子的表達(dá)，導(dǎo)致氧化/抗氧化平衡受損，通過(guò)增加ROS的產(chǎn)生、降低抗氧化酶的生成并加劇促炎因子的釋放，進(jìn)一步維持氧化應(yīng)激，最終導(dǎo)致內(nèi)皮屏障功能障礙［9］。許多心血管危險(xiǎn)因素誘導(dǎo)p66Shc上調(diào)，激活煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（Nox）的活性，觸發(fā)線粒體促凋亡蛋白p66Shc的磷酸化和易位，導(dǎo)致ROS過(guò)早積累、細(xì)胞衰老和內(nèi)皮功能受損［10］，影響血管細(xì)胞增殖、遷移、肥大，導(dǎo)致炎癥產(chǎn)生。炎癥機(jī)制在CMVD發(fā)病和進(jìn)展過(guò)程中起著重要作用［11］。炎癥反應(yīng)激活細(xì)胞黏附分子（如P選擇素、細(xì)胞間黏附分子1、血管細(xì)胞黏附分子1），引起炎癥因子和白細(xì)胞浸潤(rùn)，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞增殖，導(dǎo)致細(xì)胞壞死、血栓形成和新生內(nèi)膜形成，最終發(fā)生CMVD；CMVD使組織損傷部位的免疫細(xì)胞累積、激活，釋放大量的促炎因子，進(jìn)而觸發(fā)血小板和內(nèi)皮細(xì)胞上的黏附分子，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞與白細(xì)胞之間的黏附，從而加劇了炎癥反應(yīng)過(guò)程［12］。2.2冠狀動(dòng)脈血流量的調(diào)控機(jī)制在正常生理?xiàng)l件下，壓力、腎上腺素、氧氣和代謝產(chǎn)物等因素調(diào)節(jié)冠狀動(dòng)脈微血管的收縮和擴(kuò)張，從而調(diào)節(jié)冠狀動(dòng)脈血流量（coronarybloodflow，CBF）和冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備（coronaryflowreserve，CFR）。在沒(méi)有明顯心外膜冠狀動(dòng)脈狹窄的健康個(gè)體中，隨著心肌對(duì)能量需求的上升，冠狀動(dòng)脈通過(guò)逐步擴(kuò)大血管直徑和調(diào)整血管阻力來(lái)適應(yīng)這種增加的需求，CBF增加高達(dá)5倍，以滿足心肌的代謝需求和調(diào)節(jié)周圍血管阻力［13］。2.3冠狀動(dòng)脈微血管的結(jié)構(gòu)異常由各種心血管危險(xiǎn)因素導(dǎo)致的微血管不同程度的內(nèi)膜增厚、血管周圍纖維化、壁內(nèi)小動(dòng)脈重構(gòu)和狹窄以及毛細(xì)血管稀疏［1,14］，主要表現(xiàn)為微血管收縮、管腔閉塞、血管受侵犯、微血管重建以及壁內(nèi)小動(dòng)脈和毛細(xì)血管管腔的狹窄，最終可能導(dǎo)致血管分布的稀疏和血管周圍組織的纖維化［12］。在高血壓性心臟病和肥厚型心肌病患者中較多見(jiàn)。2.4冠狀動(dòng)脈微血管的功能異常2.4.1內(nèi)皮依賴性血管舒張功能障礙內(nèi)皮介導(dǎo)的血管舒張功能減弱被認(rèn)為是驅(qū)動(dòng)CMVD發(fā)展的關(guān)鍵致病機(jī)制［15］。內(nèi)皮依賴性冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能障礙由于內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的血管收縮和舒張物質(zhì)不平衡，冠狀動(dòng)脈阻力血管的擴(kuò)張作用減弱，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙［16］。在糖尿病、血脂異常、肥胖和吸煙的患者中多見(jiàn)。2.4.2內(nèi)皮非依賴性血管舒張功能障礙內(nèi)皮細(xì)胞非依賴性的血管舒張功能障礙，主要是由于血管活性物質(zhì)對(duì)血管平滑肌細(xì)胞膜上的受體及其內(nèi)部信號(hào)傳導(dǎo)路徑產(chǎn)生刺激，血管收縮激動(dòng)劑（如內(nèi)皮素1）的釋放增加、交感神經(jīng)活動(dòng)的異常增加、雌激素缺乏和胰島素抵抗等引發(fā)異常血管舒張［10,17］。這種情況多發(fā)生在高血壓、高血糖、高血脂、代謝綜合征、肥胖、吸煙、腎病和心肌病等患者身上。2.4.3微血管痙攣Maseri等［18］提出“冠狀動(dòng)脈痙攣”是變異性心絞痛的潛在致病因素。主要由于Rho激酶誘導(dǎo)的肌球蛋白輕鏈磷酸化，從而調(diào)節(jié)對(duì)鈣離子的敏感性，血管收縮激動(dòng)劑（如內(nèi)皮素和血清素）分泌增加，參與血管平滑肌細(xì)胞的過(guò)度收縮，影響ROS合成，從而導(dǎo)致冠狀血管易發(fā)生痙攣，并通過(guò)在血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中誘導(dǎo)促炎分子來(lái)增加炎癥［19］。2.4.4自主神經(jīng)功能障礙交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)之間的失調(diào)與CMVD的發(fā)病有著緊密聯(lián)系［20］。其包括交感神經(jīng)系統(tǒng)激活、血管收縮功能增強(qiáng)和自主神經(jīng)纖維受損［21］。2.4.5冠狀動(dòng)脈微血管阻塞冠狀動(dòng)脈微血管阻塞的可能機(jī)制：（1）內(nèi)皮細(xì)胞急性缺氧，血流剪切應(yīng)力降低，血管舒張反應(yīng)喪失，平滑肌細(xì)胞收縮；（2）動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂后釋放的微血栓和碎片或白細(xì)胞-血小板聚集物；（3）心肌細(xì)胞凋亡引起微血管壓迫、心肌水腫和炎癥。冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的血液流動(dòng)受阻，從而引起CMVD［1,17］。常見(jiàn)于急診PCI和狹窄性隱靜脈移植物的介入治療中。2.4.6血管外機(jī)制冠狀動(dòng)脈的血流量受心室壓力變化的影響，包括心室在收縮和舒張期間的壓力波動(dòng)，主要來(lái)源于心室舒張期［22］。在心室舒張期間，左心室肥厚和左心室纖維化的情況下，導(dǎo)致舒張期心室內(nèi)壓力增加，收縮末期收縮壓升高，從而顯著降低冠狀動(dòng)脈血流。2.4.7異質(zhì)性研究證實(shí)，心肌血流量（myocardialbloodflow，MBF）在人和動(dòng)物中以及個(gè)體之間存在異質(zhì)性［23］。這種異質(zhì)性可能是微循環(huán)對(duì)功能需求的適應(yīng)性反應(yīng)［24］。03CMVD的分類和診斷3.1分類2020年《歐洲經(jīng)皮心血管介入治療協(xié)會(huì)/歐洲心臟協(xié)會(huì)（EAPCI/ESC）由冠狀動(dòng)脈血管舒張性疾病國(guó)際研究小組批準(zhǔn)的關(guān)于非阻塞性冠狀動(dòng)脈缺血的專家共識(shí)文件》［25］將冠狀動(dòng)脈非阻塞性心肌缺血（ischemiawithnon-obstructivecoronaryartery，INOCA）分為微血管性心絞痛、血管痙攣性心絞痛、微血管性+血管痙攣性心絞痛、非心原性胸痛和非血流受限型冠心病5種類型。2020年《ESC冠狀動(dòng)脈病理生理和微循環(huán)工作組關(guān)于“心血管疾病中冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙”的立場(chǎng)文件》［21］將冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙（coronarymicrovasculardysfunction，CMD）分為慢性冠狀動(dòng)脈疾病CMD（包括非阻塞性和阻塞性）、急性冠狀動(dòng)脈疾病CMD（包括非阻塞性和無(wú)復(fù)流）和再灌注性心肌梗死CMD幾種類型。2023版中國(guó)專家共識(shí)將CMVD分為4個(gè)主要類型和9個(gè)臨床亞型：（1）心肌缺血相關(guān)的CMVD：冠狀動(dòng)脈阻塞性心肌缺血（ischemiawithobstructivecoronaryarteries，IOCA）相關(guān)的CMVD、INOCA相關(guān)的CMVD。（2）心肌梗死相關(guān)的CMVD：冠狀動(dòng)脈阻塞性心肌梗死（myocardialinfarctionwithobstructivecoronaryarteries，MIOCA）相關(guān)的CMVD、冠狀動(dòng)脈非阻塞性心肌梗死（myocardialinfarctionwithnon-obstructivecoronaryarteries，MINOCA）相關(guān)的CMVD。（3）血運(yùn)重建相關(guān)的CMVD：主要表現(xiàn)為無(wú)復(fù)流，女性較男性更常見(jiàn)，預(yù)后更差。既往研究表明，其可能與微血管血栓形成、痙攣、缺血再灌注損傷、炎癥反應(yīng)以及個(gè)體對(duì)微血管損傷的易感性等因素有關(guān)［4］。其包括急診PCI相關(guān)的CMVD、擇期PCI相關(guān)的CMVD、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（coronaryarterybypassgrafting，CABG）相關(guān)的CMVD。（4）非動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病相關(guān)的CMVD：合并心肌肥厚的CMVD、不合并心肌肥厚的CMVD［1］。3.2診斷2018年《微血管心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化》［26］和2023年《日本循環(huán)協(xié)會(huì)/日本心血管干預(yù)與治療協(xié)會(huì)/日本心臟病學(xué)院（JCS/CVIT/JCC）指南：血管痙攣性心絞痛（冠狀動(dòng)脈痙攣性心絞痛）和冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙的診斷和治療重點(diǎn)》［27］均提出了微血管心絞痛的確診標(biāo)準(zhǔn)：（1）心肌缺血的癥狀；（2）心外膜冠狀動(dòng)脈無(wú)明顯的狹窄病變［狹窄＜50%或血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（fractionalflowreserve，F(xiàn)FR）＞0.80］；（3）其他檢查證實(shí)存在心肌缺血的客觀證據(jù)；（4）有創(chuàng)和無(wú)創(chuàng)方法評(píng)估存在CMD。但上述均未提出針對(duì)不同類型CMVD的個(gè)性化診斷標(biāo)準(zhǔn)。2023版中國(guó)專家共識(shí)提出了CMVD不同分類的診斷策略［1］：（1）INOCA相關(guān)的CMVD：①典型的臨床癥狀；②至少存在1項(xiàng)心肌缺血的客觀指標(biāo)；③CAG提示無(wú)阻塞性冠狀動(dòng)脈病變；④在臨床高度懷疑CMVD但CFR≥2.0時(shí)，可在冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射乙酰膽堿進(jìn)行負(fù)荷試驗(yàn)，若心外膜冠狀動(dòng)脈無(wú)痙攣但出現(xiàn)心絞痛癥狀和心電圖缺血表現(xiàn)則可確診CMVD；⑤排除其他原因所致胸痛疾病。（2）IOCA相關(guān)的CMVD：①典型的臨床癥狀；②PCI成功但其早期負(fù)荷試驗(yàn)仍陽(yáng)性；③解除心外膜冠狀動(dòng)脈狹窄病變后，CFR＜2.0或在乙酰膽堿激發(fā)試驗(yàn)中，心外膜冠狀動(dòng)脈沒(méi)有出現(xiàn)痙攣，但伴隨心絞痛的癥狀和心電圖上的缺血跡象；④心肌梗死溶栓試驗(yàn)（thrombolysisinmyocardialinfarction，TIMI）血流和（或）TIMI心肌灌注分級(jí)（TIMImyocardialperfusiongrading，TMPG）＜3級(jí)的擇期PCI患者，應(yīng)考慮CMVD可能；⑤出院前PCI術(shù)后患者的單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像（singlephotonemissioncomputedtomography，SPECT）或磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）顯示心肌缺血表現(xiàn)，可診斷CMVD。（3）MINOCA相關(guān)的CMVD：①非ST段抬高型心肌梗死（nonST-segmentelevationmyocardialinfarction，NSTEMI）癥狀；②存在CMVD的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)；③排除心外膜下阻塞性和痙攣性冠狀動(dòng)脈病變；④排除冠狀動(dòng)脈一過(guò)性的血栓形成；⑤排除心肌病變和其他心血管疾病。（4）MIOCA相關(guān)的CMVD：通常與冠狀動(dòng)脈微血管阻塞有關(guān)。需要關(guān)注急診PCI手術(shù)相關(guān)CMVD發(fā)生的可能性。（5）急診PCI相關(guān)的CMVD：①PCI術(shù)后TIMI血流0～2級(jí)；②PCI術(shù)后TMPG0～2級(jí)；③PCI術(shù)后90min心電圖ST段上抬幅度回降＜50%；④出院前SPECT或MRI顯示心肌缺血。（6）擇期PCI相關(guān)的CMVD：①臨床表現(xiàn)；②PCI術(shù)后冠狀動(dòng)脈內(nèi)多普勒超聲測(cè)量提示CFR＜2.0；③PCI術(shù)后即刻測(cè)量的微循環(huán)阻力指數(shù)（indexofmicrocirculatoryresistance，IMR）≥25；④心臟磁共振（cardiacmagneticresonance，CMR）顯示心肌灌注缺損或心肌延遲強(qiáng)化。（7）CABG相關(guān)的CMVD：CABG術(shù)后仍反復(fù)出現(xiàn)心絞痛，多數(shù)情況下需要考慮合并存在CMVD。（8）合并心肌肥厚的CMVD：①肥厚型心肌病相關(guān)的CMVD：肥厚型心肌病心肌非肥厚區(qū)CFR降低，心內(nèi)膜下和心肌肥厚區(qū)CFR降低更明顯。CMVD長(zhǎng)期存在可導(dǎo)致局部心肌纖維化，CMR檢測(cè)可表現(xiàn)為心肌延遲強(qiáng)化。②法布雷病相關(guān)的CMVD：CMVD已成為法布雷病相關(guān)心肌病的重要特征，冠狀動(dòng)脈微血管功能的輕度異常是心肌肥厚發(fā)生前的表型特征。③心臟淀粉樣變相關(guān)的CMVD：淀粉樣物質(zhì)沉積導(dǎo)致微血管灌注壓降低。在系統(tǒng)性淀粉樣變患者中，心絞痛伴CFR下降常出現(xiàn)在典型的臨床表現(xiàn)之前。④主動(dòng)脈瓣狹窄相關(guān)的CMVD：約40%的患者可出現(xiàn)，表現(xiàn)為MBF和CFR降低，運(yùn)動(dòng)耐力下降。（9）不合并心肌肥厚的CMVD：①應(yīng)激性心肌?。杭毙云诳杀憩F(xiàn)為CFR降低，大多數(shù)可逆。②擴(kuò)張型心肌病：伴有中度或重度左心室重構(gòu)的擴(kuò)張型心肌病患者常有心肌灌注異常。③射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭：可表現(xiàn)為CFR顯著降低，平均IMR顯著升高。女性患者常有左心室舒張功能異常。④糖尿病心肌?。嚎杀憩F(xiàn)為血清N末端B型利鈉肽原水平升高、心肌纖維化、血管內(nèi)皮功能障礙，患者心力衰竭發(fā)病率和死亡率增加。04CMVD的功能評(píng)估由于冠狀動(dòng)脈微血管的特殊生理結(jié)構(gòu)，對(duì)CMVD的功能評(píng)估必須通過(guò)侵入性或非侵入性影像學(xué)診斷技術(shù)和血管活性藥物試驗(yàn)等進(jìn)行。4.1血管活性藥物評(píng)估微血管的血管活性藥物通常與心電圖、超聲心動(dòng)圖和其他影像學(xué)檢查結(jié)合使用，通過(guò)評(píng)估其對(duì)血管擴(kuò)張劑的反應(yīng)來(lái)評(píng)估CMVD。CFR是常用的測(cè)量指標(biāo)，臨床上通常推薦CFR＜2.0作為判斷微血管功能障礙的臨界值［17］。目前常用的冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張劑包括腺苷、雙嘧達(dá)莫、乙酰膽堿、瑞加諾生、尼可地爾和麥角新堿等。4.2非侵入性診斷4.2.1經(jīng)胸多普勒超聲心動(dòng)圖經(jīng)胸多普勒超聲心動(dòng)圖（transthoracicDopplerechocardiography，TTDE）可清晰顯示90%以上CMVD患者的冠狀動(dòng)脈左前降支遠(yuǎn)端血流，靜脈注射超聲對(duì)比劑后，左前降支血流幾乎可完全顯像成功，后降支顯像成功率略低于左前降支，而左回旋支和右冠狀動(dòng)脈的血流顯示率較低，僅為40%～50%［1,17］。TTDE測(cè)量的CFR不僅對(duì)疾病具有預(yù)后價(jià)值，也可預(yù)測(cè)MACE和心力衰竭住院。研究表明，TTDE-CFR≤2.0是MACE的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［28］。不過(guò)，TTDE依賴于操作者的技術(shù)，缺乏可重復(fù)性，僅在左前降支血流清晰可見(jiàn)時(shí)才能使用。4.2.2心肌對(duì)比超聲心動(dòng)圖心肌對(duì)比超聲心動(dòng)圖（myocardialcontrastechocardiography，MCE）是一種無(wú)創(chuàng)診斷心肌微循環(huán)灌注的新技術(shù)，通過(guò)靜脈注射微泡對(duì)比劑，觸發(fā)高能量脈沖破壞心肌內(nèi)的對(duì)比劑微氣泡，觀察對(duì)比劑的再充盈過(guò)程，了解局部心肌灌注情況，是傳統(tǒng)TTDE測(cè)量CFR的補(bǔ)充。MCE可用于冠狀動(dòng)脈微循環(huán)灌注評(píng)估和測(cè)量CFR，也可用于急性心肌梗死后探查存活心肌和評(píng)估再灌注術(shù)后患者預(yù)后，MCE可測(cè)定無(wú)復(fù)流范圍，從而可預(yù)測(cè)急性心肌梗死后左心室負(fù)性重構(gòu)。MCE可半定量和定量評(píng)價(jià)CMVD，聯(lián)合左心室縱向應(yīng)變可較好地預(yù)測(cè)射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭患者發(fā)生MACE的風(fēng)險(xiǎn)［29］。但其圖像質(zhì)量依賴于操作者，缺乏自動(dòng)量化軟件，易受肥胖、呼吸運(yùn)動(dòng)和肺部疾病的影響。4.2.3正電子發(fā)射斷層顯像正電子發(fā)射斷層顯像（positronemissiontomography，PET）是通過(guò)靜脈注射示蹤劑，對(duì)血液中的放射性變化和心肌對(duì)示蹤劑的攝取進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè)，記錄其動(dòng)態(tài)變化，繪制出時(shí)間與放射活性的關(guān)系曲線，并據(jù)此測(cè)算MBF。PET測(cè)量的MBF和CFR是無(wú)創(chuàng)診斷心肌缺血的金標(biāo)準(zhǔn)［30］?；赑ET測(cè)算的CFR在預(yù)測(cè)MACE發(fā)生率方面具有較高的準(zhǔn)確性，能夠提供重要的臨床預(yù)后信息［31］。PET能評(píng)價(jià)整體和局部心肌的微血管功能狀態(tài)，具有更低的輻射暴露。此外，PET相關(guān)的新型技術(shù)，如PET/CT聯(lián)合心肌顯像技術(shù)將PET提供的代謝功能信息與CT提供的解剖結(jié)構(gòu)信息相結(jié)合；PET聯(lián)合MRI技術(shù)通過(guò)CT/MRI校正減少PET的衰減效應(yīng)，提升了PET的臨床應(yīng)用價(jià)值［32-34］；新一代3D-PET成像技術(shù)在降低輻射劑量的同時(shí)，還提供了更高的空間分辨率［17］。4.2.4SPECTSPECT利用標(biāo)記有鉈-201（201Tl）或锝-99m（99mTc）的示蹤劑，在靜息和壓力測(cè)試時(shí)記錄心肌的放射性分布，從而識(shí)別節(jié)段性心肌灌注減低、灌注缺損或灌注再分布的現(xiàn)象。其準(zhǔn)確性受到呼吸和心跳的影響［35］。使用新型半導(dǎo)體和碲化鎘鋅晶體（CZT）作為示蹤劑的心臟特異性SPECT可定量評(píng)估心肌血流量［36］，在準(zhǔn)確性上略優(yōu)于傳統(tǒng)SPECT技術(shù)，且可為INOCA患者提供預(yù)后信息［37］。4.2.5CMRCMR主要是利用釓對(duì)比劑的首次通過(guò)效應(yīng)和延遲增強(qiáng)成像技術(shù)，間接地評(píng)估冠狀動(dòng)脈的形態(tài)和結(jié)構(gòu)。在靜息和充血狀態(tài)下的MBF可通過(guò)心肌興趣區(qū)強(qiáng)度曲線測(cè)定。在T1加權(quán)圖像中，正常灌注的心肌顯示釓首過(guò)信號(hào)強(qiáng)度均勻增加。而在微循環(huán)功能障礙的情況下，缺血區(qū)的信號(hào)強(qiáng)度增加緩慢，形成明顯的低信號(hào)區(qū)。CMR的高時(shí)間分辨率使PET不能實(shí)現(xiàn)的直接可視化成為可能。作為一種無(wú)創(chuàng)成像技術(shù)，CMR能夠同時(shí)評(píng)估心臟的解剖結(jié)構(gòu)、形態(tài)學(xué)、功能和心肌灌注情況，具有高空間分辨率、高可行性、無(wú)電離輻射和無(wú)信號(hào)衰減等優(yōu)點(diǎn)，已逐漸成為無(wú)創(chuàng)心肌缺血評(píng)價(jià)的金標(biāo)準(zhǔn)［10,32］。4.2.6CT心肌灌注成像CT心肌灌注成像（CTmyocardialperfusionimaging，CTP）是一種基于計(jì)算機(jī)斷層血管造影的新型無(wú)創(chuàng)“一站式”評(píng)估技術(shù)，可用于心外膜冠狀動(dòng)脈解剖和生理的綜合評(píng)估。CTP包括靜息掃描（冠狀動(dòng)脈CT血管成像）和應(yīng)激掃描（藥理學(xué)應(yīng)激）兩種方案。CTP中與碘對(duì)比劑的X線衰減程度成正比的碘濃度密度降低的區(qū)域代表心肌灌注減低［1］。CTP的應(yīng)激掃描可進(jìn)一步分為動(dòng)態(tài)和靜態(tài)兩種模式［38］。CTP存在大量輻射和圖像偽影的問(wèn)題，目前仍缺乏公認(rèn)的診斷臨界值，仍需要積極進(jìn)行大量相關(guān)研究。4.3侵入性診斷技術(shù)4.3.1CAGCAG主要通過(guò)以下兩種方法評(píng)估CMVD：（1）TIMI血流分級(jí)：無(wú)法反映冠狀動(dòng)脈微血管功能，其對(duì)CMVD評(píng)估的敏感性較低［32］。（2）TIMI血流幀數(shù)（TFC）：是指從CAG開(kāi)始至達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)化遠(yuǎn)端標(biāo)記圖像的幀數(shù)，無(wú)法直接評(píng)估CBF。其他通過(guò)CAG測(cè)量的指標(biāo)，如TIMI心肌顯像分級(jí)（TMBG）、心肌顯像分級(jí)（MBG）和TIMI心肌灌注幀數(shù)（TMPFC）也被提出用于評(píng)估冠狀動(dòng)脈微血管功能。4.3.2IMR

IMR是目前有創(chuàng)評(píng)估冠狀動(dòng)脈微血管功能的“金標(biāo)準(zhǔn)”［39］。其定義為冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端壓力與冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端流量之比，計(jì)算方法為最大充血狀態(tài)下冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端壓力與最大充血時(shí)氯化鈉溶液平均傳遞時(shí)間的乘積［1］。研究中常以IMR≥25作為冠狀動(dòng)脈微血管功能異常的臨界值。約33%的ST段抬高型心肌梗死（ST-segmentelevationmyocardialinfarction，STEMI）患者行急診PCI術(shù)后IMR＞40，對(duì)患者心力衰竭再入院和死亡率具有預(yù)測(cè)價(jià)值，遠(yuǎn)期預(yù)后差［40］。IMR不受心外膜血管的影響，可特異性評(píng)價(jià)微血管功能，具有良好的可重復(fù)性，可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)缺血/再灌注損傷治療后的心肌灌注水平、心功能恢復(fù)和心室重構(gòu)。4.3.3CFRCFR是評(píng)估冠狀動(dòng)脈微循環(huán)血管擴(kuò)張能力的指標(biāo)，反映藥物誘導(dǎo)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張的程度［41］。當(dāng)腺苷誘導(dǎo)的CFR＜2.0時(shí)，可確認(rèn)為冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能受損，CFR2.0～2.5為疑診。CFR可通過(guò)冠狀動(dòng)脈多普勒導(dǎo)絲和（或）熱稀釋法壓力-溫度傳感導(dǎo)絲同時(shí)獲得心外膜冠狀動(dòng)脈和微循環(huán)的信息［32］。冠狀動(dòng)脈內(nèi)血流多普勒導(dǎo)絲通過(guò)多普勒流速記錄儀連接多普勒血流絲，將其插入遠(yuǎn)端冠狀動(dòng)脈記錄血流譜，通過(guò)冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射腺苷，可以測(cè)定在最大充血狀態(tài)下的CFR。在排除心外膜冠狀動(dòng)脈狹窄的情況下，CFR降低是CMVD的特征之一［39］。4.3.4充血微血管阻力充血微血管阻力（hyperemicmicrovascularresistance，HMR）是最近提出的微血管特異性指標(biāo)。HMR值定義為最大充血時(shí)冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端壓力與平均峰值流速（APV）之比［42］。該技術(shù)使用配備多普勒傳感器和壓力傳感器的冠狀動(dòng)脈內(nèi)導(dǎo)絲，測(cè)量狹窄病變遠(yuǎn)端（或無(wú)狹窄病變的冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端）最大充血時(shí)心臟周期的平均流速和壓力。2023版中國(guó)專家共識(shí)指出，CFR＜2.5且HMR＞1.7mmHg·cm-1·s-1提示CMD［1］。盡管HMR不受靜息冠狀動(dòng)脈血流的影響，但其診斷臨界值仍存在爭(zhēng)議。4.3.5微血管阻力儲(chǔ)備微血管阻力儲(chǔ)備（microvascularresistancereserve，MRR）是評(píng)估微血管功能的新指標(biāo)，定義為“真實(shí)”靜息微血管阻力（即假設(shè)冠狀動(dòng)脈阻力為零的情況下）與高反應(yīng)性微血管阻力的比值［43］。MRR的計(jì)算校正了FFR，理論上不受冠狀動(dòng)脈阻力影響，對(duì)微血管功能具有特異性，是診斷CMVD的可靠指標(biāo)。4.3.6基于CAG及其衍生的IMR：（1）基于CAG的IMR（coronaryangiography-derivedindexofmicrovascularresistance，caIMR）：caIMR基于CAG圖像進(jìn)行評(píng)價(jià)，其檢測(cè)不需要壓力導(dǎo)絲和藥物誘導(dǎo)，有效縮短了檢測(cè)時(shí)間。以IMR作為金標(biāo)準(zhǔn)，caIMR診斷CMVD的準(zhǔn)確度、特異度、敏感度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值均較高［44］。caIMR在診斷STEMI患者PCI術(shù)后發(fā)生冠狀動(dòng)脈微血管阻塞的受試者工作特征曲線下面積大于TIMI血流分級(jí)和心肌著色分級(jí)，且caIMR與IMR在首次介入治療的STEMI患者中有顯著相關(guān)性（ρ=0.85，P＜0.001）［39,41］。此外，caIMR還有助于評(píng)估患者的心血管結(jié)局和預(yù)后。在MINOCA患者中，caIMR＞43U的患者M(jìn)ACE發(fā)生率更高［41］。（2）基于定量血流分?jǐn)?shù)的IMR（angio-basedmicrovascularresistance，AMR）：通過(guò)特定的QFR軟件進(jìn)行分析，方法簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)且檢測(cè)結(jié)果穩(wěn)定。AMR診斷CMVD的靈敏度和特異度均較高。AMR與IMR具有良好的相關(guān)性，可能會(huì)成為評(píng)估CMVD的重要指標(biāo)。（3）基于血管造影的IMR（angiography-basedindexofmicrocirculatoryresistance，AccuIMR）：AccuIMR基于常規(guī)CAG影像，不需要導(dǎo)絲即可高效準(zhǔn)確地計(jì)算得到IMR，評(píng)估患者冠狀動(dòng)脈微循環(huán)狀態(tài)［45］。（4）AccuIMR計(jì)算的CAG衍生的IMR（angio-IMR）：angio-IMR是一種通過(guò)CAG圖像獲取IMR的新型技術(shù)，能夠在無(wú)需侵入性操作的情況下，準(zhǔn)確評(píng)估微循環(huán)功能。通過(guò)AccuIMR計(jì)算的angio-IMR可預(yù)測(cè)PCI術(shù)后NSTEMI患者的MACE。PCI術(shù)后的angio-IMR＞25是NSTEMI患者M(jìn)ACE發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。STEMI患者PCI術(shù)后angio-IMR＞40是心原性死亡或心力衰竭再入院的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［46］。（5）非充血血管造影衍生的IMR（nonhyperemicangiography-derivedindexofmicrocirculatoryresistance，NH-IMRangio）：基于標(biāo)準(zhǔn)的CAG視圖和通過(guò)三維建模和冠狀動(dòng)脈血流的計(jì)算分析，對(duì)于STEMI，NH-IMRangio是一種有價(jià)值的風(fēng)險(xiǎn)分層工具，PCI術(shù)后NH-IMRangio＜40U能識(shí)別出早期（住院＜30d）心血管并發(fā)癥低風(fēng)險(xiǎn)的STEMI患者［47］。05CMVD的治療措施國(guó)內(nèi)外關(guān)于CMVD治療的研究以對(duì)INOCA的認(rèn)識(shí)最為深入，均強(qiáng)調(diào)了生活方式的改變和危險(xiǎn)因素的管理，其治療取決于臨床情況和潛在的心肌病，以抗心絞痛、抗血小板聚集和舒張血管等為主。5.1改善生活方式生活方式的干預(yù)是防治CMVD的基本策略。嚴(yán)格戒煙限酒，健康飲食，積極運(yùn)動(dòng)，心臟康復(fù)治療，體重控制，避免應(yīng)激和心理疏導(dǎo)等措施對(duì)改善預(yù)后、提高運(yùn)動(dòng)耐量和改善生活質(zhì)量具有重要意義［48］。5.2控制危險(xiǎn)因素積極控制CMVD的危險(xiǎn)因素，有助于減輕CMVD病變和緩解心絞痛癥狀。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensinconvertingenzymeinhibitor，ACEI）和（或）血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotensinⅡreceptorblocker，ARB）是CMVD合并高血壓患者首選的降壓藥［1］。對(duì)于高脂血癥患者而言，前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑如依洛尤單抗或阿利西尤單抗以及他汀類藥物能提高運(yùn)動(dòng)耐量、改善血管內(nèi)皮功能、抑制炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激、穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊［49］。應(yīng)用降糖藥物或胰島素可改善冠狀動(dòng)脈微血管內(nèi)皮功能［50］。嚴(yán)格控制血糖可降低CMVD的發(fā)病率，減少M(fèi)ACE發(fā)生。5.3抗動(dòng)脈粥樣硬化治療在IOCA相關(guān)CMVD患者中，抗血小板藥阿司匹林（Ⅱa級(jí)推薦）和P2Y12受體抑制劑氯吡格雷或替格瑞洛（Ⅱb級(jí)推薦）可改善CMVD癥狀、CFR和預(yù)后。他汀類藥物、ACEI/ARB和β受體阻滯劑等冠心病二級(jí)預(yù)防藥物對(duì)于合并阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病的CMVD患者有益?？寡“逯委熆蓽p少PCI術(shù)后微栓塞［1］。5.4抗心絞痛治療應(yīng)區(qū)分原發(fā)性穩(wěn)定性微血管心絞痛和血管痙攣性心絞痛。2023版中國(guó)專家共識(shí)建議，針對(duì)不同類型的心絞痛進(jìn)行分層治療［1］。5.4.1原發(fā)性穩(wěn)定性微血管心絞痛β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑可通過(guò)增加一氧化氮釋放增加CFR，減少心肌氧耗，從而緩解心絞痛癥狀（Ⅰ類推薦）。尼可地爾、雷諾嗪可減少細(xì)胞內(nèi)鈣超載、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，曲美他嗪可增加INOCA相關(guān)CMVD患者的運(yùn)動(dòng)耐量，ACEI/ARB可改善血管的舒縮功能，伊伐布雷定可減慢心率、減少心臟耗氧。中藥通心絡(luò)膠囊可改善血管內(nèi)皮功能，麝香保心丸可通過(guò)增加CMVD患者的CFR，降低IMR，從而不同程度改善心絞痛癥狀（Ⅱa類推薦）。內(nèi)皮素受體拮抗劑齊泊騰坦和三環(huán)類藥物如阿米替林、丙米嗪或去甲丙米嗪，以及脊髓電刺激或增強(qiáng)型體外反搏等治療均可緩解CMVD患者心絞痛癥狀（Ⅱb類推薦）。5.4.2血管痙攣性心絞痛鈣通道阻滯劑是冠狀動(dòng)脈痙攣患者的首選藥物，必要時(shí)劑量加倍或聯(lián)合使用。尼可地爾、硝酸酯類藥物也被作為Ⅱa類推薦藥物，可擴(kuò)張血管，增加冠狀動(dòng)脈血供，同時(shí)還可減輕鈣離子超載損害缺血的心肌細(xì)胞。Rho激酶抑制劑如法舒地爾作為Ⅱb類推薦藥物。此外，磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）抑制劑如PDE3抑制劑西洛他唑、PDE5抑制劑西地那非也可通過(guò)釋放一氧化氮，舒張血管平滑肌，從而改善血管痙攣性心絞痛癥狀（Ⅲ類推薦），可以顯著改善INOCA患者的CFR。為避免冠狀動(dòng)脈痙攣加重，此類患者應(yīng)慎用或避免使用β受體阻滯劑。5.4.3原發(fā)性穩(wěn)定性微血管心絞痛合并血管痙攣性心絞痛鈣通道阻滯劑、尼可地爾、曲美他嗪、ACEI/ARB和他汀類藥物均可通過(guò)不同途徑改善心絞痛癥狀，被推薦為Ⅱa類使用藥物。5.5冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建治療冠狀動(dòng)脈直徑狹窄≥90%時(shí)可直接進(jìn)行干預(yù)治療，直徑狹窄＜90%時(shí)，如存在廣泛心肌缺血證據(jù)或FFR＜0.8，可對(duì)病變血管進(jìn)行干預(yù)，從而改善患者的癥狀和預(yù)后（Ⅰ類推薦）。在接受直接PCI治療的STEMI患者中，預(yù)防冠狀動(dòng)脈微血管阻塞，減少無(wú)復(fù)流發(fā)生，是防治CMVD的關(guān)鍵［51］。STEMI患者直接PCI術(shù)前服用負(fù)荷劑量的中藥通心絡(luò)或冠狀動(dòng)脈內(nèi)給予尿激酶原或替奈普酶可顯著減少術(shù)中無(wú)復(fù)流的發(fā)生［1］。血管造影發(fā)現(xiàn)血栓負(fù)荷重時(shí)，PCI術(shù)前抽吸