肺動脈高壓右心室纖維化的研究進(jìn)展2026血流動力學(xué)上對肺高壓的定義是指在海平面靜息狀態(tài)下，通過右心導(dǎo)管測量平均肺動脈壓高于25mmHg［1］。肺動脈高壓（pulmonaryhypertension，PH）作為肺高壓的一大分類，其特征是遠(yuǎn)端肺小動脈閉塞，導(dǎo)致肺動脈壓力升高與肺血管重構(gòu)，患者最終因右心衰竭而死亡［2］。即使關(guān)于PH治療方案已經(jīng)在不斷進(jìn)步，但PH患者的死亡率仍然居高不下，5年內(nèi)超過50%［3］。目前的治療雖然可以暫時降低肺動脈壓力，但無法逆轉(zhuǎn)肺血管重構(gòu)，PH患者最終因右心衰竭死亡。因此，右心室是PH患者功能狀態(tài)和預(yù)后的主要決定因素。PH壓力超負(fù)荷引起的右心室肥厚最初是代償性的，但隨著PH的發(fā)展，當(dāng)肺血管阻力增加至正常的5～10倍時，右心室發(fā)生失代償性肥大、心腔擴(kuò)張、纖維化并最終衰竭［4］。大量研究表明，右心室纖維化是右心衰竭發(fā)展過程中一個非常重要的病理改變，是右心室非適應(yīng)性重構(gòu)的一個潛在重要特征［5］。近年來，以右心室纖維化作為切入點(diǎn)，改善PH預(yù)后逐漸成為被關(guān)注的熱點(diǎn)問題。本文旨在討論P(yáng)H發(fā)生過程中右心室纖維化的機(jī)制與治療靶點(diǎn)，希望能夠?yàn)楹罄m(xù)研究提供新的思路與方向。1右心室纖維化概述心肌纖維化可以由多種因素引起，其本質(zhì)是細(xì)胞外基質(zhì)（extracellularmatrix，ECM）的過度沉積和膠原網(wǎng)絡(luò)的改變［6］。右心室ECM主要由Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白構(gòu)成。其中，Ⅰ型膠原蛋白相對堅(jiān)硬，能夠增加心肌的拉伸強(qiáng)度；Ⅲ型膠原蛋白能形成細(xì)微的原纖維網(wǎng)，有助于增加心肌彈性［7］。雖然纖維化的過程涉及多種細(xì)胞，但心肌成纖維細(xì)胞是導(dǎo)致纖維化最主要的細(xì)胞，它活化為表達(dá)α-平滑肌肌動蛋白的肌成纖維細(xì)胞是發(fā)生纖維化的關(guān)鍵步驟。肌成纖維細(xì)胞能夠產(chǎn)生大量的ECM，并且膠原表達(dá)和收縮能力均有所增強(qiáng)［8］。在PH右心室壓力持續(xù)超負(fù)荷的狀態(tài)下，膠原的增強(qiáng)最初是為了維持心室形狀，保證心臟功能的正常運(yùn)轉(zhuǎn)。但隨著時間的推移，心肌中膠原蛋白含量也逐漸增加，出現(xiàn)心肌僵硬與心臟重構(gòu)，從而導(dǎo)致右心室舒張和收縮功能障礙，進(jìn)一步加重PH嚴(yán)重程度。與此同時，右心室也因?yàn)榇鷥敊C(jī)制發(fā)生過度擴(kuò)張。過度擴(kuò)張和拉伸的心肌細(xì)胞會導(dǎo)致收縮速度減慢，損害心肌收縮功能，進(jìn)而導(dǎo)致右心衰竭的發(fā)生［9］。擴(kuò)大且僵硬的右心室還會間接促進(jìn)室上性心律失常的發(fā)生，進(jìn)一步加重右心衰竭［10］。所以，右心室纖維化是一個由適應(yīng)性變化發(fā)展到非適應(yīng)性變化的動態(tài)過程。無論在PH動物模型還是患者中，大量研究均已明確右心室纖維化的發(fā)生［11］。但目前關(guān)于心肌纖維化的研究主要集中在左心室，對右心室纖維化機(jī)制知之甚少。與左心室相比，右心室體積更大但質(zhì)量更小。雖然兩個心室具有相似的特征，但因?yàn)槟z原含量的不同，兩者對壓力的適應(yīng)性有所不同［12］。因此，針對PH中右心室纖維化的研究具有重要的意義。2、PH右心室纖維化的分子機(jī)制2.1轉(zhuǎn)化生長因子β雖然許多因素都會觸發(fā)右心室纖維化的發(fā)生或進(jìn)展，但轉(zhuǎn)化生長因子β（transforminggrowthfactor-β，TGF-β）是誘導(dǎo)肌成纖維細(xì)胞分化的主要細(xì)胞因子。TGF-β以復(fù)合物的形式分泌并儲存在ECM中，只有激活后才能與受體結(jié)合發(fā)揮作用。激活后的TGF-β與質(zhì)膜上的異源二聚體（Ⅰ型和Ⅱ型）受體結(jié)合形成復(fù)合物，活化下游轉(zhuǎn)錄因子Smad蛋白，并誘導(dǎo)Smad2和Smad3磷酸化，從而促進(jìn)成纖維細(xì)胞中α-平滑肌肌動蛋白的轉(zhuǎn)錄［13］。當(dāng)特異性敲除成纖維細(xì)胞TGF-β受體或其下游激活的轉(zhuǎn)錄因子Smad3蛋白時，壓力超負(fù)荷引起的纖維化將明顯降低［14］。Yung等［15］在3種不同的PH模型中使用TGF-β配體抑制劑后，結(jié)果顯示均可減輕PH右心室纖維化并改善右心功能。由此可見，TGF-β作為一種強(qiáng)刺激劑，通過誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞增殖、ECM積累，在促進(jìn)右心室纖維化中起著至關(guān)重要的作用。2.2內(nèi)皮素1內(nèi)皮素1（endothelin-1，ET-1）位于TGF-β信號通路的下游，TGF-β通過Smad和胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellularsignal-regulatedkinases，ERK）1/2誘導(dǎo)ET-1的分泌和產(chǎn)生，參與心肌纖維化［16］。內(nèi)皮素受體（endothelinreceptor，ETR）在受到ET-1刺激后使成纖維細(xì)胞活化和肌成纖維細(xì)胞分化，導(dǎo)致ECM蛋白沉積。心臟成纖維細(xì)胞的ETR有ETAR和ETBR兩種亞型［17］。ET-1通過激活ETAR亞型，從而激活磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol3-kinase，PI-3K）/蛋白激酶B（proteinkinaseB，AKT）和絲裂原激活的蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）信號通路，促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖［18］。Dai等［19］在野百合堿（monocrotaline，MCT）誘導(dǎo)的PH大鼠體內(nèi)抑制ET-1啟動的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)后，大鼠的右心肥厚與纖維化均受到了抑制。他們在缺氧誘導(dǎo)的小鼠體內(nèi)也得到了同樣的結(jié)果。2.3腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（reninangiotensinaldosteronesystem，RAAS）的激活會使肺血管收縮與舒張之間的平衡被打破，從而促進(jìn)PH的發(fā)展。在出現(xiàn)纖維化的心臟中，不斷能觀察到RAAS激活的表現(xiàn)。該系統(tǒng)活性主要是由腎小管上皮細(xì)胞分泌的腎素控制，腎素將血管緊張肽原裂解為血管緊張素Ⅰ（angiotensinⅠ，AngⅠ），隨后AngⅠ被血管緊張素轉(zhuǎn)換酶裂解為血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）。AngⅡ結(jié)合血管緊張素1型受體（angiotensintype1receptor，AT1R）后刺激TGF-β下游信號通路促進(jìn)心肌細(xì)胞纖維化。AngⅡ也可通過蛋白激酶C-p38途徑增加心臟成纖維細(xì)胞增殖和膠原沉積［20］。此外，AngⅡ還可通過增加整合素表達(dá)促進(jìn)成纖維細(xì)胞遷移，加速肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化并改善ECM結(jié)構(gòu)［21］。醛固酮是RAAS的終末激素，通過鹽皮質(zhì)激素受體誘導(dǎo)纖維化，也可促進(jìn)肺動脈平滑肌細(xì)胞增殖，并升高右心室收縮壓，導(dǎo)致右心室肥大和肺小動脈重構(gòu)［22］。2.4腎上腺素PH右心室壓力超負(fù)荷時，會觸發(fā)腎上腺素的激活。一方面，β-腎上腺素能受體的激活能刺激心臟成纖維細(xì)胞增殖，激活PI-3K［23］和MAPK通路［24］。另一方面，β-腎上腺素能受體反式激活表皮生長因子和下游ERK通路，也會刺激成纖維細(xì)胞的增殖［25］。所以，β-腎上腺素能受體對心肌纖維化的促進(jìn)作用不可忽視。2.5炎癥炎癥是PH的一個特征，對于纖維化的啟動和維持十分重要。單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞能產(chǎn)生和分泌大量的促炎細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素1（interleukin-1，IL-1）和白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）。它們在纖維化中持續(xù)表達(dá)，并且表達(dá)水平越高，患者的預(yù)后就越差［26］。TNF-α通過激活基質(zhì)金屬蛋白酶以及依賴活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）的途徑，減少基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的表達(dá)，從而間接促進(jìn)心肌纖維化的過程。IL-1和IL-6通過激活TGF-β，促進(jìn)成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞并促進(jìn)ECM形成。除此之外，TNF-α和IL-1還會誘導(dǎo)促炎因子如IL-6產(chǎn)生，進(jìn)一步促進(jìn)纖維化發(fā)展［27］。2.6氧化應(yīng)激隨著眾多研究的深入，氧化應(yīng)激被認(rèn)為是心臟纖維化發(fā)生和進(jìn)展的重要病理生理途徑。氧化應(yīng)激產(chǎn)生的ROS打破機(jī)體氧化與抗氧化系統(tǒng)之間的平衡，影響細(xì)胞正常的生長、代謝和存活。增加的ROS會導(dǎo)致膠原合成增加和心室舒張功能障礙［28］。另有一些研究指出，抑制脂肪酸氧化能提高心臟功能并減輕纖維化。Fang等［29］在肺動脈環(huán)縮（pulmonaryarterybanding，PAB）大鼠模型中使用脂肪酸氧化抑制劑曲美他嗪，與對照組相比減輕了右心室纖維化的癥狀。2.7代謝近年來的一些研究顯示，線粒體相關(guān)代謝是肌成纖維細(xì)胞形成至關(guān)重要的因素，同時線粒體也是ROS的主要來源。線粒體分裂在右心室纖維化中也發(fā)揮著作用，Tian等［30］研究線粒體分裂介質(zhì)發(fā)動蛋白相關(guān)蛋白1，發(fā)現(xiàn)其可通過介導(dǎo)線粒體分裂促進(jìn)PH大鼠右心室中成纖維細(xì)胞增殖和膠原生成，導(dǎo)致右心室纖維化產(chǎn)生。在MCT誘導(dǎo)的PH大鼠中，治療劑量的二氯乙酸通過抑制磷酸丙酮酸脫氫酶的表達(dá)，降低右心室纖維化并改善右心功能［31］。Liu等［32］對PH大鼠右心室進(jìn)行代謝組學(xué)分析，結(jié)果表明碳水化合物、脂質(zhì)和氨基酸代謝失調(diào)均參與了PH的發(fā)病機(jī)制。綜上所述，代謝特別是線粒體相關(guān)代謝的失調(diào)，在右心室纖維化發(fā)展中有著重要的作用。2.8其他整合素作為一種跨膜受體，能夠與ECM中的配體結(jié)合，從而調(diào)控細(xì)胞的行為和功能。在機(jī)械壓力的刺激下，整合素可直接激活TGF-β下游的纖維化相關(guān)信號通路，還可以激活Fak/Src級聯(lián)反應(yīng)加速纖維化進(jìn)程。最近有研究發(fā)現(xiàn)，整合素通過介導(dǎo)成纖維細(xì)胞與心肌細(xì)胞之間的相互作用，促進(jìn)心肌纖維化的發(fā)生［33-35］。雌激素激活雌激素受體調(diào)節(jié)MAPK信號通路減少纖維化已經(jīng)得到證實(shí)，此外其還可通過調(diào)節(jié)Pak1/JNK/c-Jun信號通路抑制TGF-β1刺激的成纖維細(xì)胞的分化和膠原合成［36］。3、右心室纖維化的診斷評估右心室心肌纖維化與患者不良預(yù)后密切相關(guān)，早期診斷與評估有著十分重要的臨床意義［37］。心內(nèi)膜心肌活檢是診斷心肌纖維化程度的金標(biāo)準(zhǔn)，由于其具有侵襲性，臨床應(yīng)用受限。一些具有纖維化活性的血漿生物標(biāo)志物如羥脯氨酸、基質(zhì)金屬蛋白酶等已在多種心血管疾病當(dāng)中得到研究，但它們不具有心肌特異性［38］。計(jì)算機(jī)斷層掃描（computedtomography，CT）檢測心肌纖維化已被證實(shí)，但不夠敏感，而斑點(diǎn)追蹤超聲心動圖對右心室纖維化的評估價(jià)值還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。心臟磁共振成像（cardiovascularmagneticresonance，CMR）作為一種無創(chuàng)操作，不僅能夠顯示心臟結(jié)構(gòu)，還能準(zhǔn)確評估右心室體積和功能，反映心肌纖維化［10］，目前在PH右心室評估中得到廣泛研究［39］。剪切波彈性成像（shearwaveelastography，SWE）是一種通過測量目標(biāo)組織中剪切波的傳播速度來評估組織硬度的超聲成像技術(shù)，擁有無創(chuàng)、實(shí)時、動態(tài)的特點(diǎn)，被應(yīng)用于評估肝腎纖維化。Nakayama等［40］研究發(fā)現(xiàn)，MCT誘導(dǎo)的PH大鼠右心室纖維化，心肌剪切波彈性增大，剪切波彌散斜率減小，可見SWE也可能用于評估右心室纖維化。目前，國內(nèi)臨床常用的核素心肌顯像是心肌灌注顯像和18F-脫氧葡萄糖心肌代謝顯像［41］，后者能夠準(zhǔn)確判斷心肌細(xì)胞活性。最近，有學(xué)者在PAB大鼠模型應(yīng)用成纖維細(xì)胞活化蛋白（fibroblastactivationprotein，F(xiàn)AP）免疫熒光和18F標(biāo)記的FAP抑制劑-42正電子發(fā)射斷層成像/計(jì)算機(jī)斷層掃描（［18F］-FAPI-42PET/CT）動態(tài)評估右心室心肌纖維化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其敏感性和準(zhǔn)確性均非常高［42］，但尚未應(yīng)用于臨床。國內(nèi)外已有研究者使用［68Ga］Ga-FAPI-04-PET/CT評估患者心肌纖維化，并與磁共振成像進(jìn)行比較，表明其在纖維化早期評估上具有廣闊潛力［43-44］。FAP由活化的成纖維細(xì)胞特異性表達(dá)，成像FAP理論上可以比CMR組織表征技術(shù)更早地檢測到心肌纖維化的過程。4、右心室纖維化的治療4.1TGF-β抑制劑吡非尼酮是一種常見的TGF-β抑制劑，通過抑制TGF-β1/Smad3信號通路從而減輕右心室纖維化［45］。Poble等［46］使用PH大鼠評估吡非尼酮的治療效果，在每日3次連續(xù)3周注射后，吡非尼酮逆轉(zhuǎn)PH，降低肺血管重構(gòu)和右心室纖維化。與此同時，吡非尼酮還能減弱PH患者肺動脈平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生ECM的能力。但是，抑制TGF-β將導(dǎo)致正常生理過程紊亂，會對細(xì)胞產(chǎn)生不良影響。然而，在不同PH模型中吡非尼酮對右心室纖維化的作用存在相互矛盾的結(jié)果，如Andersen等［6］在PAB大鼠模型中使用吡非尼酮，發(fā)現(xiàn)并不能減輕纖維化或改善右心室血流動力學(xué)。所以，TGF-β抑制劑在減輕右心室纖維化中作用還有待于進(jìn)一步證實(shí)。4.2RAAS抑制劑RAAS抑制劑是非常經(jīng)典的降血壓藥物，也是治療心力衰竭的基礎(chǔ)藥物。AngⅡ作為RAAS的主要活性成分，不僅能夠介導(dǎo)血管收縮、調(diào)節(jié)水鈉潴留，也能促進(jìn)炎癥和纖維化的進(jìn)程。在PAB兔模型中，使用AngⅡ受體阻斷劑氯沙坦明顯減輕右心室纖維化，并改善右心功能［47］。Clements等［48］在SU5416聯(lián)合缺氧（SuHx）誘導(dǎo)的大鼠PH模型中使用沙庫巴曲/纈沙坦抑制AngⅡ信號轉(zhuǎn)導(dǎo)后，右心室重構(gòu)、肺血管重構(gòu)和血流動力學(xué)均有所改善。醛固酮拮抗劑可降低患者左心衰竭的死亡率和發(fā)病率，Boehm等［49］發(fā)現(xiàn)在SuHx誘導(dǎo)的PH小鼠中預(yù)防性使用醛固酮受體拮抗劑依普利酮可延緩PH的發(fā)展，但對右心室纖維化及其功能沒有影響。但在此之前，Preston等［50］在缺氧誘導(dǎo)的PH小鼠與MCT誘導(dǎo)的PH大鼠中使用醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯治療PH，右心室纖維化均明顯減輕。由于存在相互矛盾的結(jié)果，RAAS抑制劑能否改善PH患者右心室纖維化的結(jié)論尚不明確，還需進(jìn)一步的研究去證實(shí)。4.3腎上腺素能信號調(diào)節(jié)劑腎上腺素可能對促進(jìn)PH右心室纖維化具有一定作用。Hermida等［51］認(rèn)為，針對β3腎上腺素能受體（β3-adrenergicreceptor，β3AR）的特異性激動劑可能為預(yù)防心肌纖維化提供一種新的治療方法。他們研究表明，心肌細(xì)胞中β3AR通過調(diào)節(jié)旁分泌信號來減輕心肌纖維化，同時間質(zhì)纖維化和膠原含量也會減少。與此一致的是，β3AR在人類纖維化的心肌細(xì)胞中出現(xiàn)上調(diào)。Okumura等［52］研究了β腎上腺素受體拮抗劑卡維地洛對PH大鼠左右心室纖維化和功能的影響，發(fā)現(xiàn)它能改善雙心室的TGF-β信號傳導(dǎo)、ECM重構(gòu)和纖維化。β腎上腺素能受體阻滯劑在左心衰竭治療上的作用不可忽視，但因其具有負(fù)性變力和負(fù)性變時作用，明顯降低心輸出量，所以并不推薦在PH中使用。4.4抗炎治療抗炎治療一般是通過抑制成纖維細(xì)胞活化的MAPK或ROCK信號通路來介導(dǎo)的。一種藏族草藥青唐舍曼唐（TsantanSumtang）就是通過抑制ROCK信號通路，避免了炎癥信號的激活，從而抑制PH右心室纖維化，并減輕細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激［53］。Kojonazarov等［54］使用p38MAPK抑制劑PH797804對PAB小鼠進(jìn)行治療，并且在分離的小鼠右心成纖維細(xì)胞中研究抑制或敲除p38MAPK的影響。他們的數(shù)據(jù)表明，抑制p38MAPK能夠減少TGF-β誘導(dǎo)的右心室成纖維細(xì)胞膠原生成，從而抑制右心室纖維化的發(fā)生發(fā)展。一些具有抗炎活性的化合物也能改善PH中的右心室纖維化表現(xiàn)，如Fu等［55］研究的從植物厚樸中提取出的主要有效成分厚樸酚。以上研究表明，通過抑制炎癥通路阻止纖維化的發(fā)展會是一個不錯的方案，但是否可以逆轉(zhuǎn)纖維化尚需更多的研究。4.5代謝調(diào)節(jié)鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodium-glucosecotransporter2，SGLT2）抑制劑最初用于治療2型糖尿病，近年來作為治療心力衰竭藥物已被納入臨床指南。SGLT2抑制劑還可降低氧化應(yīng)激和炎癥，并減弱TGF-β誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞活化。Chowdhury等［56］在MCT注射21d后給予SGLT2抑制劑恩格列凈治療后，大鼠右心室纖維化減輕，生存率也有所提高