細(xì)胞機(jī)械力學(xué)在心血管疾病中的研究進(jìn)展2026心血管疾病（cardiovasculardisease，CVD）是我國人群死亡和過早死亡的主要原因之一［1-2］。盡管從1990年到2022年，我國CVD死亡率下降32.4%，但仍較高，介于91.8/10萬～352.9/10萬之間，疾病負(fù)擔(dān)下降拐點(diǎn)仍未出現(xiàn)［3］。因此，深入理解引發(fā)CVD及促使其進(jìn)展的機(jī)制對(duì)制定有效的防治策略至關(guān)重要。心血管系統(tǒng)功能受多種內(nèi)外部因素的復(fù)雜調(diào)節(jié)，人體循環(huán)系統(tǒng)是一個(gè)以心臟為中心、血管為網(wǎng)絡(luò)的生物力學(xué)系統(tǒng)，故機(jī)械力學(xué)在調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)生理狀態(tài)或病理進(jìn)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用［4］。研究顯示，心血管系統(tǒng)相關(guān)細(xì)胞不斷暴露于各種機(jī)械力變化環(huán)境中，如靜水壓、循環(huán)牽拉、流體剪切應(yīng)力及細(xì)胞外基質(zhì)剛度等。機(jī)械信號(hào)可經(jīng)細(xì)胞機(jī)械傳感器轉(zhuǎn)化為各種特異性信號(hào)傳導(dǎo)，從而調(diào)控細(xì)胞的特定生物學(xué)功能［5］。越來越多的證據(jù)表明，不同細(xì)胞的機(jī)械物理感應(yīng)與機(jī)械信號(hào)調(diào)控在心血管系統(tǒng)發(fā)育、維持心血管完整性和免疫平衡及CVD發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，這對(duì)揭示CVD發(fā)生發(fā)展機(jī)制并尋找力學(xué)因素調(diào)控的CVD防治新靶點(diǎn)及新策略具有重要意義。01細(xì)胞機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)與CVD1.1巨噬細(xì)胞CVD發(fā)生發(fā)展過程中常伴隨炎癥反應(yīng)，包括組織微環(huán)境的生化或機(jī)械信號(hào)的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)調(diào)控。研究表明，剪切應(yīng)力、細(xì)胞外基質(zhì)拓?fù)?、基質(zhì)剛度、張力或壓力等機(jī)械信號(hào)調(diào)節(jié)著免疫細(xì)胞整個(gè)生命周期的功能［6］。常駐巨噬細(xì)胞在人體發(fā)育和成年期的組織塑造及重構(gòu)中具有重要功能，對(duì)心血管系統(tǒng)的成熟至關(guān)重要，可協(xié)調(diào)心臟及其附屬組織的再生［7］。研究顯示，CC趨化因子受體2（CCchemokinereceptor2，CCR2）的表達(dá)可識(shí)別具有不同表型特征的心臟巨噬細(xì)胞亞群，CCR2＋巨噬細(xì)胞參與調(diào)節(jié)心肌炎和心力衰竭的發(fā)病機(jī)制，而CCR2-巨噬細(xì)胞是心臟發(fā)育和內(nèi)穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子［8］。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，心臟CCR2-巨噬細(xì)胞通過瞬時(shí)感受器電位香草酸受體4（TRPV4）依賴的機(jī)械傳感機(jī)制促進(jìn)生長(zhǎng)因子表達(dá)，研究揭示CCR2-巨噬細(xì)胞機(jī)械感應(yīng)在協(xié)調(diào)心肌組織重構(gòu)、心肌細(xì)胞延長(zhǎng)、左心室腔擴(kuò)大和冠狀動(dòng)脈血管生成中具有不可或缺的作用［9］。動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是一種與脂質(zhì)代謝障礙相關(guān)的全身性疾病，可致血管壁變硬、彈性減弱、管腔狹窄。巨噬細(xì)胞是AS斑塊中的主要炎癥細(xì)胞，在疾病進(jìn)展中發(fā)揮著雙向作用，促炎巨噬細(xì)胞（M1型）加速AS斑塊形成，抗炎巨噬細(xì)胞（M2型）穩(wěn)定AS斑塊［10-11］。研究顯示，軟基質(zhì)可使巨噬細(xì)胞趨向M1并分泌促炎細(xì)胞因子，而硬基質(zhì)可促使巨噬細(xì)胞向M2極化并分泌抗炎細(xì)胞因子，其中基質(zhì)剛度通過機(jī)械信號(hào)傳導(dǎo)（如信號(hào)通路Hippo、機(jī)械傳感蛋白Piezo、細(xì)胞骨架和整合素等）及表觀遺傳機(jī)制實(shí)現(xiàn)對(duì)巨噬細(xì)胞極化的重要調(diào)節(jié)［12］。另有研究發(fā)現(xiàn)在炎癥微環(huán)境中，與較硬基質(zhì)相比，較軟基質(zhì)上的巨噬細(xì)胞對(duì)低密度脂蛋白和氧化低密度脂蛋白的攝取顯著增加，表明巨噬細(xì)胞功能受基質(zhì)剛度調(diào)節(jié)，且巨噬細(xì)胞和泡沫細(xì)胞的增殖及二者可施加的牽引力與基質(zhì)剛度呈正相關(guān)，這有助于更好地理解巨噬細(xì)胞和泡沫細(xì)胞促進(jìn)AS斑塊形成和進(jìn)展的機(jī)制［13］。然而，機(jī)械感應(yīng)對(duì)巨噬細(xì)胞極化狀態(tài)或功能的調(diào)整在其他研究中顯示出有差異的結(jié)論。如有研究指出，與黏附在硬質(zhì)材料上相比，黏附在軟水凝膠上可減少巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)，這與基質(zhì)剛度和細(xì)胞骨架調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄共激活因子Yes相關(guān)蛋白（Yes-associatedprotein，YAP）表達(dá)減少及核定位有關(guān)，YAP是控制巨噬細(xì)胞炎癥和感知機(jī)械剛度的關(guān)鍵分子［14］。同樣，在不同硬度的聚丙烯酰胺凝膠上培養(yǎng)的骨髓源性巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出不同的極化狀態(tài)，進(jìn)一步研究明確基質(zhì)硬化增加了Piezo1表達(dá)，隨后激活機(jī)械信號(hào)傳導(dǎo)效應(yīng)器YAP，該過程利于M1極化而抑制M2極化［15］。化學(xué)信號(hào)在巨噬細(xì)胞極化中的作用基本明確，但物理信號(hào)如何調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞功能仍知之甚少，還需進(jìn)一步確定巨噬細(xì)胞在不同CVD及組織中的機(jī)械調(diào)控機(jī)制以更好地認(rèn)識(shí)該系統(tǒng)的相關(guān)疾病機(jī)制（圖1）。1.2血管內(nèi)皮細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞（endothelialcell，EC）在調(diào)節(jié)局部血管張力和維持血管生物學(xué)穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮重要作用。白細(xì)胞外滲是CVD炎癥過程中的關(guān)鍵步驟，需打開局部?jī)?nèi)皮屏障。研究顯示，白細(xì)胞誘導(dǎo)的細(xì)胞間黏附分子1聚集產(chǎn)生的機(jī)械力與流體剪切應(yīng)力協(xié)同作用，可增加EC膜張力并激活Piezo1引起胞內(nèi)鈣濃度升高，促使EC收縮及屏障開放，利于白細(xì)胞順利轉(zhuǎn)移，為白細(xì)胞的跨血管轉(zhuǎn)移揭示了全新的力學(xué)機(jī)制［16］。EC通過自我增殖和更新有助于血管修復(fù)和再生。利用遺傳示蹤系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)，成年小鼠每月約有3%的主動(dòng)脈EC發(fā)生增殖，且EC分裂方向與主動(dòng)脈血流方向平行，該過程由Piezo1調(diào)節(jié)，研究還通過單細(xì)胞RNA測(cè)序分析鑒定出了4種不同增殖活性的主動(dòng)脈EC亞群［17］。這有助于加深人們對(duì)血管修復(fù)和再生調(diào)控機(jī)制的理解，為進(jìn)一步篩選潛在治療靶點(diǎn)提供思路。導(dǎo)向受體神經(jīng)叢蛋白plexins是細(xì)胞表面關(guān)鍵受體，屬信號(hào)蛋白家族，可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架和黏著斑結(jié)構(gòu)來調(diào)節(jié)細(xì)胞功能模式。PlexinD1（PLXND1）被證實(shí)可感應(yīng)機(jī)械力并將其轉(zhuǎn)化為AS相關(guān)細(xì)胞內(nèi)的生化信號(hào)參與疾病發(fā)生發(fā)展，在心血管發(fā)育和疾病中是具有潛力的新生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)［18］。研究顯示，PLXND1在機(jī)械感應(yīng)及機(jī)械誘導(dǎo)的疾病發(fā)病機(jī)制中扮演重要角色，在EC中，PLXND1作為一種直接力傳感器，與神經(jīng)纖毛蛋白1和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2構(gòu)成機(jī)械復(fù)合物，這對(duì)于EC體內(nèi)外響應(yīng)剪切應(yīng)力是必需的，沉默小鼠降主動(dòng)脈或牛主動(dòng)脈EC上的PLXND1后，可致血管粥樣斑塊加重或EC不能較好響應(yīng)剪切應(yīng)力而排列雜亂［19］。此外，受體酪氨酸激酶家族中的盤狀結(jié)構(gòu)域受體1也是一種直接機(jī)械傳感器，其可使內(nèi)皮響應(yīng)剪切力。研究顯示，血流剪切力可誘導(dǎo)盤狀結(jié)構(gòu)域受體1胞外結(jié)構(gòu)域的構(gòu)象改變并與YWHAE（14-3-3ε蛋白）共聚合，導(dǎo)致YAP核易位從而介導(dǎo)AS的發(fā)生發(fā)展［20］。細(xì)胞機(jī)械力學(xué)為感染相關(guān)血管損傷性疾病的研究也提供了新思路。嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）的刺突蛋白（S-proteinreceptor-bindingdomain，S-RBD）誘發(fā)的肺血管內(nèi)皮損傷與機(jī)械信號(hào)通路相關(guān)［21］。S-RBD通過急性激活瞬時(shí)感受器電位香草酸受體4致胞內(nèi)游離鈣濃度急/慢性聚集，同時(shí)還可通過與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）結(jié)合以上調(diào)Piezo1及鈣池操縱性鈣通道（SOCC）關(guān)鍵成分Orai1，最終誘導(dǎo)持續(xù)性肺血管內(nèi)皮損傷，而靶向抑制ACE2-Piezo1/SOCC軸是治療S-RBD誘導(dǎo)的肺血管損傷疾病的有效策略。深入研究EC的不同物理機(jī)械特性有助于我們挖掘更多潛在細(xì)胞靶標(biāo)，這些靶標(biāo)不僅可構(gòu)成CVD的治療基礎(chǔ)，對(duì)于尋求新的疾病生物標(biāo)志物也有指導(dǎo)意義（圖2）。1.3血管平滑肌細(xì)胞高血壓是以體循環(huán)動(dòng)脈血壓升高為主要臨床表現(xiàn)的心血管綜合征，血管壁在長(zhǎng)期高壓影響下可不同程度損傷心、腎、腦等重要臟器。血管平滑肌細(xì)胞（vascularsmoothmusclecell，VSMC）是血管壁主要組成部分，具有收縮特性以維持血管張力和調(diào)節(jié)血壓。高血壓期間產(chǎn)生的血流動(dòng)力學(xué)負(fù)荷使中層VSMC受到循環(huán)機(jī)械拉伸影響，引發(fā)VSMC增殖、遷移、凋亡及表型轉(zhuǎn)換等致血管發(fā)生重構(gòu)，其中主動(dòng)脈夾層和動(dòng)脈瘤是具有代表性的疾病［22-23］，二者均可致血管破裂或出血嚴(yán)重威脅患者生命。研究顯示，循環(huán)機(jī)械拉伸依賴p38促進(jìn)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶表達(dá)及一氧化氮產(chǎn)生，使用誘導(dǎo)型一氧化氮合酶抑制劑后，循環(huán)機(jī)械拉伸誘導(dǎo)的大鼠主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞死亡增加、一氧化氮供體減少，表明促使誘導(dǎo)型一氧化氮合酶表達(dá)可在血壓驟升早期對(duì)VSMC提供保護(hù)作用以抑制血管重構(gòu)，為早期預(yù)防和治療急性高血壓引起的主動(dòng)脈夾層和動(dòng)脈瘤帶來了新啟發(fā)［24］。此外，Zeste基因增強(qiáng)子同源物2（enhancerofzestehomolog2，EZH2）是機(jī)械拉伸誘導(dǎo)的VSMC細(xì)胞凋亡中的重要介質(zhì)，體外實(shí)驗(yàn)表明機(jī)械拉伸通過YAP/TEAD1通路下調(diào)EZH2致VSMC凋亡；體內(nèi)研究顯示過表達(dá)VSMC中EZH2可增加組蛋白H3賴氨酸27三甲基化表達(dá)，從而減輕腹主動(dòng)脈縮窄誘導(dǎo)的血管重構(gòu)，因此EZH2具有潛在的作為新治療靶點(diǎn)及血管重構(gòu)監(jiān)測(cè)標(biāo)志物的開發(fā)前景［25］。新生內(nèi)膜增生是血管移植術(shù)后常見并發(fā)癥，新生內(nèi)膜組織可致移植血管腔狹窄，VSMC是血管新生內(nèi)膜的主要成分。利用小鼠動(dòng)靜脈移植模型及機(jī)械牽張模型發(fā)現(xiàn)，在動(dòng)/靜脈機(jī)械牽張作用下VSMC的能量代謝存在差異，15%機(jī)械牽張可下調(diào)VSMC中線粒體融合蛋白2的表達(dá)水平，致線粒體斷裂從而抑制線粒體呼吸，同時(shí)線粒體融合蛋白2表達(dá)下調(diào)也可增強(qiáng)磷酸果糖激酶1穩(wěn)定性，以上均可使細(xì)胞糖酵解水平升高最終促進(jìn)VSMC增殖和遷移［26］。VSMC還可響應(yīng)細(xì)胞幾何變化進(jìn)行功能調(diào)節(jié)，研究使用2D微基底模型改變細(xì)胞幾何形狀，發(fā)現(xiàn)與細(xì)長(zhǎng)幾何形狀相比，方形幾何形狀會(huì)導(dǎo)致DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1從核到胞質(zhì)的重新分布、線粒體DNA的過度甲基化、線粒體DNA基因轉(zhuǎn)錄的抑制及線粒體功能的受損，核機(jī)械傳感器胞質(zhì)磷脂酶A2在其中扮演重要角色；另使用3D人工血管模型控制細(xì)胞幾何形狀，結(jié)果顯示細(xì)胞幾何形狀、線粒體DNA甲基化及血管收縮性之間存在密切關(guān)聯(lián)［27］，有利于深入了解細(xì)胞幾何形狀對(duì)VSMC功能的影響，并對(duì)血管移植物的優(yōu)化提供指導(dǎo)作用（圖3）。1.4成纖維細(xì)胞心肌成纖維細(xì)胞（cardiacfibroblast，CF）是心臟中數(shù)量最多的細(xì)胞之一，通過調(diào)控細(xì)胞外基質(zhì)沉積和周轉(zhuǎn)，維持心臟的生物力學(xué)完整性，是響應(yīng)生理和病理?xiàng)l件進(jìn)行心肌重構(gòu)的主要驅(qū)動(dòng)力，在心臟修復(fù)和再生中介導(dǎo)適應(yīng)性纖維化、疤痕形成、心室順應(yīng)性降低和心力衰竭［28］。在應(yīng)對(duì)機(jī)械牽拉時(shí)，心臟組織可產(chǎn)生利鈉肽以響應(yīng)機(jī)械拉伸，如腦鈉肽（brainnatriureticpeptide，BNP；NPPB基因編碼）。持續(xù)牽拉小鼠CF使NPPBmRNA表達(dá)量與BNP蛋白分泌呈倍數(shù)增加并誘導(dǎo)與CF分化相關(guān)的基因表達(dá)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)Piezo1激動(dòng)劑Yoda1可增加NPPB表達(dá)并顯著誘導(dǎo)其他細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)基因，而沉默Piezo1會(huì)降低CF中由拉伸所致的NPPB表達(dá)，表明Piezo1是CF中拉伸誘導(dǎo)的NPPB以及其他細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)基因表達(dá)的關(guān)鍵介質(zhì)［29］。CF分化為肌成纖維細(xì)胞是心肌纖維化的主要病理特征之一，致使基質(zhì)剛度顯著增加，又可進(jìn)一步促使心肌纖維化導(dǎo)致心肌彈性和收縮力下降，對(duì)心功能產(chǎn)生負(fù)面影響，而CF的氧化還原狀態(tài)異常是其發(fā)生病理改變的原因之一。有研究基于水凝膠材料構(gòu)建CF力學(xué)微環(huán)境體外模型，結(jié)合掃描電化學(xué)顯微鏡技術(shù)闡明基質(zhì)剛度對(duì)CF氧化還原狀態(tài)指標(biāo)谷胱甘肽含量的影響，發(fā)現(xiàn)隨基質(zhì)剛度的增加，CF釋放的谷胱甘肽含量呈下降趨勢(shì)，即不同纖維化程度體外力學(xué)微環(huán)境中CF的氧化還原狀態(tài)存在顯著差異［30］，這對(duì)從單細(xì)胞水平研究細(xì)胞外基質(zhì)剛度對(duì)心肌纖維化的影響具有重要意義。動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓是一種血管病變，表現(xiàn)為肺動(dòng)脈壓持續(xù)升高、血管收縮及不可逆性血管重構(gòu)。肺動(dòng)脈外膜成纖維細(xì)胞響應(yīng)機(jī)械力學(xué)動(dòng)態(tài)變化，如基質(zhì)剛度［31］、拉伸［32］或過度拉伸損傷［33］，是肺動(dòng)脈高壓進(jìn)展過程中纖維化血管重構(gòu)的重要調(diào)節(jié)器。在細(xì)胞拉伸裝置中使用不同硬度水凝膠基質(zhì)涂覆彈性膜進(jìn)行的體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，肺動(dòng)脈外膜成纖維細(xì)胞促纖維化基因的表達(dá)受細(xì)胞拉伸和細(xì)胞外基質(zhì)剛度不同調(diào)節(jié)，基于目前尚無有效抗纖維化治療手段，該研究使用一種新的體外和計(jì)算機(jī)模擬肺動(dòng)脈外膜成纖維細(xì)胞促纖維化細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)模型的組合，響應(yīng)機(jī)械條件改變，有助于進(jìn)一步識(shí)別血管外膜重構(gòu)和纖維化進(jìn)程的調(diào)節(jié)器［34］。此外，使用生物材料恢復(fù)生物力學(xué)組織特性及直接藥理學(xué)靶向不利的成纖維細(xì)胞機(jī)械敏感途徑是未來富有希望的抗纖維化治療策略［35］（圖4）。02機(jī)械力學(xué)介導(dǎo)心血管細(xì)胞的互作及發(fā)育轉(zhuǎn)化機(jī)械傳導(dǎo)還可影響心血管系統(tǒng)中不同類型細(xì)胞的互作及轉(zhuǎn)化。如EC和VSMC緊密相鄰，在功能上相互影響，EC可經(jīng)Notch信號(hào)通路（直接）或細(xì)胞因子/外泌體（間接）調(diào)節(jié)VSMC表型轉(zhuǎn)化來響應(yīng)異常機(jī)械外力、炎癥、缺氧等外部刺激以維持血管穩(wěn)態(tài)，該過程異常是AS、主動(dòng)脈瘤、主動(dòng)脈夾層等的重要致病因素［36］。EC響應(yīng)機(jī)械力是血管完整性與功能正常的關(guān)鍵決定因素，血管病變以異常機(jī)械力為特征，常伴有內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，而機(jī)械力可通過Alk5-Shc機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑實(shí)現(xiàn)內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化及促使AS發(fā)生［37］。足體（podosomes）作為一種高度活躍的黏附結(jié)構(gòu)，其可介導(dǎo)細(xì)胞和基質(zhì)的接觸，參與多種細(xì)胞功能，如機(jī)械傳感、基質(zhì)降解及定向遷移，該結(jié)構(gòu)可使細(xì)胞感知周圍環(huán)境并與之互作［38］。研究發(fā)現(xiàn)，活化血小板可釋放微囊泡誘導(dǎo)VSMC形成足體，該結(jié)構(gòu)進(jìn)一步激活基質(zhì)金屬蛋白酶9，最終調(diào)控VSMC的遷移［39］，該研究提出了VSMC遷移新機(jī)制，有助于認(rèn)識(shí)血管重構(gòu)相關(guān)疾病機(jī)制。此外，高血壓壓力機(jī)械傳感可觸發(fā)脂質(zhì)積聚誘導(dǎo)VSMC向巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞或泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)分化［40］，為AS等疾病的防治提供了潛在干預(yù)靶點(diǎn)。病理?xiàng)l件下，中性粒細(xì)胞與血小板之間的互作會(huì)驅(qū)動(dòng)血栓炎癥，引發(fā)心肌梗死、靜脈栓塞和卒中等致死性血栓事件［41］。有研究指出，CXCR4-CXCL12軸介導(dǎo)中性粒細(xì)胞向巨核細(xì)胞趨化后，通過機(jī)械力傳遞和活性氧依賴性信號(hào)，中性粒細(xì)胞可驅(qū)動(dòng)血小板持續(xù)釋放和生長(zhǎng)，增加血栓相關(guān)CVD的發(fā)生［42］。心血管細(xì)胞受機(jī)械信號(hào)調(diào)控進(jìn)行細(xì)胞間的交流互作，為心血管系統(tǒng)發(fā)育及CVD機(jī)制研究增添了新維度（圖5）。03小結(jié)與展望機(jī)械感應(yīng)（mechanosens