1、a,1,介導(dǎo)細胞凋亡的信號通路,a,2,1.概念,細胞凋亡(apoptosis)是指為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細胞自主的有序的死亡。不是一件被動的過程，而是主動過程。 即細胞程序性死亡（programmed cell death，PCD）。,蝌蚪尾的消失：,發(fā)育過程中手和足的成形過程：,a,3,細胞凋亡與細胞壞死的區(qū)別,a,4,細胞壞死與凋亡的形態(tài)區(qū)別,a,5,一條是通過胞外信號激活細胞內(nèi)的凋亡酶caspase 一條是通過線粒體釋放凋亡酶激活因子激活caspase,2.細胞凋亡的途徑主要有兩條,a,6,Caspase 家族與凋亡,1、Caspase家族 Caspase屬于含半胱氨酸的天冬氨

2、酸蛋白水解酶，相當(dāng)于線蟲中的ced-3，這些蛋白酶是引起細胞凋亡的關(guān)鍵酶，一旦被信號途徑激活，能將細胞內(nèi)的蛋白質(zhì)降解，使細胞不可逆的走向死亡。它們均有以下特點： 酶活性依賴于半胱氨酸殘基的親核性； 裂解靶蛋白位點是天冬氨酸殘基后的肽鍵，所以命名為caspase（ Cysteine aspartic acid specific protease ），方便起見稱之為凋亡酶； 都是由兩大、兩小亞基組成的異四聚體，大、小亞基由同一基因編碼，前體被切割后產(chǎn)生兩個活性亞基。,a,7,caspase 超家族成員及其相應(yīng)底物,a,8,啟動者（initiator）：如 caspase-8、9，受到信號后，能通過

3、自剪接而激活，然后引起 caspase 級聯(lián)反應(yīng)，如 caspase-8 可依次激活 caspase-3、6、7。 執(zhí)行者（executioner或effector）：如caspase-3、6、7，它們可直接降解胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)蛋白和功能蛋白，引起凋亡，但不能通過自催化或自剪接的方式激活；,Assistant,Executioners,Initiators,a,9,2.1 死亡受體通路,死亡受體是一類跨膜蛋白，屬腫瘤壞死因子受體(TNFR)超家族，該家族也被稱為神經(jīng)生長因子受體(NGFR) 超家族。已知的死亡受體有TNFRI、Fas、DR3、DR4 和DR5、CAR1。其相應(yīng)的配體分別為TNF、Fa

4、sL、Apo-3、Apo-2L、ASLV。 參與死亡受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的接頭蛋白： （死亡結(jié)構(gòu)域蛋白death domain protein） FADD：Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白 FasL+Fas （死亡結(jié)構(gòu)域） +FADD 細胞凋亡 TRADD：TNF受體相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白 TNF+TNFRI（死亡結(jié)構(gòu)域）+ TRADD細胞凋亡,a,10,Fas 具有三個富含半胱氨酸的胞外區(qū)和一個稱為死亡結(jié)構(gòu)域（Death domain，DD）的胞內(nèi)區(qū)。 Fas 的配體 FasL（Fas ligand）與 Fas 結(jié)合后，F(xiàn)as 三聚化使胞內(nèi)的DD區(qū)構(gòu)象改變，然后與接頭蛋白FADD（Fas-associated

5、death domain）的DD區(qū)結(jié)合，而后 FADD 的 N 端 DED區(qū)（death effector domain）就能與Caspase-8（或-10）前體蛋白結(jié)合，形成DISC (death-inducing signaling complex )，引起caspase-8、10通過自身剪激活，它們啟動 caspase 的級聯(lián)反應(yīng)，使caspase-3、-6、-7激活，這幾種Caspase可降解胞內(nèi)結(jié)構(gòu)蛋白和功能蛋白，最終導(dǎo)致細胞凋亡。,2.1. 1 Fas/FasL信號途徑,a,11,三聚體化,2.1.2TNFR/TNF信號途徑,TRADD：TNF受體相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白,通過DD區(qū)，T

6、RADD 不但可以結(jié)合TNFR的胞漿區(qū)，也可以結(jié)合FADD的C-端部分。,分布： TNFR分布十分廣泛，幾乎存在于所有有核細胞表面。,a,12,2.2線粒體通路 （Mitochondrial pathway）,線粒體不僅是細胞能量代謝的中心，而且在細胞內(nèi)源性的死亡信號所誘導(dǎo)的細胞凋亡中處于中心位置。 細胞內(nèi)部的死亡信號源自各種因素，如DNA損傷、氧化應(yīng)激、X-射線、化療藥物、營養(yǎng)缺乏等。 因而，線粒體所介導(dǎo)的凋亡途徑又稱為細胞凋亡的內(nèi)源途徑。,a,13,2.2線粒體通路,損傷因素,線粒體跨膜電位（）的消失,線粒體滲透轉(zhuǎn)運孔（PT pore）的開放,細胞色素C（cyt C）從線粒體中的釋放,Ca

7、spase-9的激活,Caspase級聯(lián)反應(yīng),細胞凋亡,a,14,Bcl-2 family,Pro-apoptotic,Anti-apoptotic,在哺乳動物細胞中，調(diào)節(jié)線粒體外膜通透性。 大多數(shù)定位在線粒體外膜上，或受到信號刺激后轉(zhuǎn)移到線粒體外膜上。,a,15,3.細胞凋亡與疾病,一、細胞凋亡不足： 腫瘤（細胞增殖過度、細胞凋亡不足） 自身免疫性疾病 特點：1、自身抗原受到自身抗體攻擊 2、自身抗原受到致敏T淋巴細胞的攻擊 機制：自身免疫性T細胞凋亡不足 二、細胞凋亡過度： AD （阿爾茨海默病, Alzheimers disease） 特點：神經(jīng)元進行性喪失 機制：神經(jīng)元凋亡 AIDS(艾滋病.Acquired immunodeficien