1、生物制藥工藝學(xué),湖北工業(yè)大學(xué)生物工程學(xué)院 劉志剛,前言 關(guān)于生物技術(shù),生物技術(shù)（Biotechnology）是當(dāng)代新技術(shù)革命主要領(lǐng)域之一，它的興起是由于70年代中期基因工程的出現(xiàn)，到目前已在各國迅猛發(fā)展，不僅提供了不少新的產(chǎn)業(yè)，并對人類社會所面臨的許多問題起著重要作用。,就學(xué)科內(nèi)容來說，生物技術(shù)是以基因工程為主導(dǎo)，以發(fā)酵工程為基礎(chǔ)，還包括酶工程、細(xì)胞工程、生化工程，隨著生物科學(xué)的發(fā)展，有衍生出第二代、第三代的蛋白質(zhì)工程、抗體工程、海洋生物技術(shù)等。就產(chǎn)業(yè)來說，它涉及制藥工業(yè)、化學(xué)工業(yè)、食品工業(yè)、環(huán)境保護(hù)、農(nóng)作物育種與病蟲害防治、能源開發(fā)等。 生物技術(shù)既是新興領(lǐng)域，19世紀(jì)以來發(fā)展迅速;又有著悠久

2、的歷史，公元前幾千年，人們就開始釀酒和制醋。本門課程主要講述生物技術(shù)在制藥工業(yè)中的應(yīng)用，重點(diǎn)是基因工程、抗體工程、酶工程以及細(xì)胞工程在制藥工業(yè)中的應(yīng)用。,教材與參考資料,1、教 材： 夏煥章，熊宗貴主編，生物技術(shù)制藥第二版，高等教育出版社，2006年4月。 2、參考資料： 吳梧桐主編，生物制藥工藝學(xué)第二版，中國醫(yī)藥科技出版社，2004年12月。 Gary Walsh 著，宋海峰 等譯，生物制藥學(xué)原著第二版，化學(xué)工業(yè)出版社，2006年6月。,考試范圍,本課程為采用閉卷考?？荚嚪秶?8章及課堂講授的內(nèi)容，第3章至第7章為主要內(nèi)容。,考試題型與分?jǐn)?shù)比例,（1）名字解釋（5小題） 10%。 （2）填空

3、題（10小題） 20%。 （3）簡答題（4小題） 20%。 （4）問答題（2大題） 50%。,總成績設(shè)置,（1） 考勤和作業(yè) 10% （2） 本課程相關(guān)領(lǐng)域 綜述或研究進(jìn)展 20% （3） 考試成績 70%,第一章 緒 論,一. 概 述,生物制品： 廣義，指任何由生物技術(shù)得到的藥用產(chǎn)品； 狹義，在藥學(xué)界中指來自于血液的醫(yī)療產(chǎn)品以及疫苗，毒素和變態(tài)反應(yīng)原產(chǎn)品。 生物藥物：生物體內(nèi)可用于診斷和治療疾病的醫(yī)藥品。,生物技術(shù)制藥概念： 采用傳統(tǒng)或現(xiàn)代生物技術(shù),借助各種生物體生產(chǎn)醫(yī)藥品，叫作生物技術(shù)制藥。,現(xiàn)代生物技術(shù)的基礎(chǔ)學(xué)科和分支,分子生物學(xué)醫(yī)藥生物技術(shù) 微生物學(xué)生物技術(shù)疫苗 生物化學(xué)現(xiàn)代生物技術(shù)生

4、物技術(shù)診斷 遺傳學(xué)農(nóng)業(yè)生物技術(shù) 細(xì)胞生物學(xué)家畜生物技術(shù) 化學(xué)工程海洋生物技術(shù),二、生物技術(shù)發(fā)展簡史,傳統(tǒng)生物技術(shù)階段 公元前6000年古代巴比倫人釀造啤酒 公元前4000年埃及人發(fā)酵面包 我國殷朝 制醬 周朝 制醋 特點(diǎn):自然發(fā)酵、全憑經(jīng)驗(yàn),近代生物技術(shù)階段 1860年荷蘭微生物學(xué)家安東.列文虎克發(fā)明顯微鏡發(fā)現(xiàn)了微生物。 1865年法國科學(xué)家巴斯德證明了發(fā)酵原理。 1928年英國 Fleming發(fā)現(xiàn)青霉素 1940年英國弗洛里、錢恩分離出青霉素 特點(diǎn):產(chǎn)品多，技術(shù)要求高，發(fā)展快速,現(xiàn)代生物技術(shù) 1953年 Watson 、Crick提出DNA雙螺旋結(jié)構(gòu) 1973年 建立DNA重組技術(shù) 1975

5、年 建立單克隆抗體技術(shù) 1988年 PCR方法 1997年 英國克隆多利羊 特點(diǎn):以基因工程技術(shù)為核心的高技術(shù)綜合體系,現(xiàn)代生物技術(shù)包括: 重組DNA技術(shù) 細(xì)胞和原生質(zhì)體融合技術(shù) 酶和細(xì)胞的固定化技術(shù) 植物脫毒和快速繁殖技術(shù) 動(dòng)物和植物細(xì)胞的大量培養(yǎng)技術(shù) 動(dòng)物胚胎工程技術(shù),現(xiàn)代微生物發(fā)酵技術(shù) 現(xiàn)代生物反應(yīng)工程和分離工程技術(shù) 蛋白質(zhì)工程技術(shù) 海洋生物技術(shù),Mendel,奧地利原天主教神父,不能忘記的人,在1865年他根據(jù)豌豆七對不同性狀的雜交實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)生殖細(xì)胞成熟中同對因子分離,異對因子自由組合兩條遺傳規(guī)律,即遺傳學(xué)分離規(guī)律和自由組合規(guī)律.為遺傳學(xué)提供了數(shù)學(xué)基礎(chǔ),創(chuàng)立了孟德爾學(xué)派。,孟德爾碗豆雜

6、交實(shí)驗(yàn),不能忘記的人,T H Morgan（1866-1945） 美國遺傳學(xué)家,從1910年到30年代他在果蠅遺傳實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步證實(shí)了孟德爾分離定律和自由組合定律。他的兩大重要發(fā)現(xiàn)：一是發(fā)現(xiàn)基因在染色體上，二是發(fā)現(xiàn)遺傳的基因鏈鎖和互換定律。建立了摩爾根基因?qū)W說。 他的格言：“實(shí)驗(yàn)方法的本質(zhì)在于每一種見解和假說都必須通過實(shí)驗(yàn)的檢驗(yàn)，然后才被承認(rèn)其科學(xué)地位。,摩爾根“果蠅的伴性實(shí)驗(yàn)”,不能忘記的人,J D Watson F H C Crick,1953年4月25日，英國自然雜志發(fā)表了沃森和克立克的文章“核酸的分子結(jié)構(gòu) DNA的一個(gè)結(jié)構(gòu)模型”。標(biāo)志著DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的建立，從此，遺傳學(xué)和生物學(xué)的歷史從

7、細(xì)胞階段進(jìn)入了分子階段。,不能忘記的人,F Sanger W Gilbert,桑格（英國化學(xué)家）最早測定胰島素的氨基酸順序獲得1958年諾貝爾化獎(jiǎng)。22年后，他因測定了一種噬菌體的一級結(jié)構(gòu)獲1980年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。 吉爾伯特在DNA測序領(lǐng)域，因其卓越的工作獲得1980年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。,不能忘記的人,Paul Berg,伯格（美國生物化學(xué)家）通過把兩個(gè)不同來源的DNA連結(jié)在一起并發(fā)揮其應(yīng)有的生物學(xué)功能，證明了完全可以在體外對基因進(jìn)行操作。他作為“重組DNA技術(shù)之父”于1980年獲諾貝爾化獎(jiǎng)。,不能忘記的人,Kary B Mullis,1985年穆利斯發(fā)明了高效復(fù)制DNA片段的聚和酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（P

8、CR）技術(shù)，利用該技術(shù)可從極其微量的樣品中大量生產(chǎn)DNA分子，使基因工程獲得了革命性發(fā)展。,三、醫(yī)藥生物技術(shù)新進(jìn)展,醫(yī)藥生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化、商品化成高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)之一。 高投入、高風(fēng)險(xiǎn)、高利潤,利潤率達(dá)17.6% 2000年全世界銷售額1490億美元。,1.基礎(chǔ)研究不斷深入 新基因的克隆和基因表達(dá)調(diào)控的研究全面展開。 以DNA、RNA和蛋白質(zhì)為軸心的分子生物學(xué)理論和技術(shù)兩大體系已基本完成。 人類基因組計(jì)劃已完成。,1986年美國科學(xué)家達(dá)爾貝科提出的人類基因組計(jì)劃，1990年啟動(dòng)該計(jì)劃。23對染色體30億對堿基，3.5萬個(gè)基因進(jìn)行測序。 美國承擔(dān)54%，英33%，日7%，法2.8%,德2.2%,中國1

9、%。 1999年中國加入人類基因組計(jì)劃，投資3億元，負(fù)責(zé)測定3號染色體3000萬對堿基，2000年4月完成。,2.新產(chǎn)品不斷出現(xiàn) 20世紀(jì)80年代以來僅美、日開發(fā)的生物新藥200多種。 如：干擾素、白細(xì)胞介素、粒細(xì)胞集落刺激因子、紅細(xì)胞生成素、纖溶酶原激活劑、胰島素、生長激素、乙肝疫苗等。,3.新試劑新技術(shù)不斷出現(xiàn),細(xì)胞移植用于:骨髓移植治療白血病、免疫缺陷、再障性貧血等。 基因治療有:致死性遺傳疾病、癌癥、愛滋病、心臟病等。 生物試劑開發(fā)單克隆抗體用于診斷和治療，熒光抗體法、DNA探針、PCR等檢測技術(shù)的建立。,4.新型生物反應(yīng)器和新型生物技術(shù)不斷出現(xiàn),新型生物反應(yīng)器有:氣升式生物反應(yīng)器、流

10、化床式生物反應(yīng)器、固定床式生物反應(yīng)器、袋式或膜式生物反應(yīng)器、中空纖維生物反應(yīng)器等。,四、我國的醫(yī)藥生物技術(shù),已上市的基因工程藥物和疫苗 1995年 白細(xì)胞介素-2 1996年 1b-干擾素2a-干擾素 2b-干擾素 1997年 粒細(xì)胞集落因子 紅細(xì)胞生成素 1992年 乙型肝炎疫苗,五、醫(yī)藥生物技術(shù)發(fā)展展望,21世紀(jì)是醫(yī)藥生物技術(shù)快速發(fā)展,的時(shí)期, 生物制藥、化學(xué)藥物、,中藥形成三足鼎立,有效的為人類,健康服務(wù)。,1.利用新發(fā)現(xiàn)的人類基因開發(fā)新,型藥物。,2.新型疫苗的研制 艾滋病疫苗和基因型癌疫苗等。 3.基因工程活性肽的生產(chǎn) 基因藥物:淋巴因子、生長因子、 激素和酶 4.其它醫(yī)藥業(yè)將得到不

11、斷改造和 發(fā)展,早期診斷技術(shù) 轉(zhuǎn)基因藥材,生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的“排頭兵” 生物制藥,（一） 生物制藥濤頭弄潮 生物制藥已經(jīng)成為朝陽產(chǎn)業(yè)中的“朝陽”，突出表現(xiàn)在： 1. 國際上生物技術(shù)領(lǐng)域已取得的研究成果中60%以上是醫(yī)藥領(lǐng)域的； 2. 各國對生物技術(shù)的投資80%以上集中在醫(yī)學(xué)生物技術(shù)領(lǐng)域； 3. 生物技術(shù)研究開發(fā)的6080%的力量主要集中在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域； 4. 總銷售額超過10億美元的生物技術(shù)產(chǎn)品主要為醫(yī)藥生物制品； 5. 美國1300多家生物技術(shù)公司的60%以上，歐洲800多家生物技術(shù)公司中近80%集中在醫(yī)藥領(lǐng)域；,6. 生物制藥市場資本總額達(dá)3500億美元，主要生物技術(shù)藥品有紅細(xì)胞生成素、胰島素

12、、干擾素等，年銷售額均在10億美元左右。 7. 美國FDA正式批準(zhǔn)上市的已有117種生物技術(shù)藥物用于治療各種疑難病和常見病，僅2001年上半年就批準(zhǔn)了27種； 8. 處于臨床研究階段的有1000多種； 9. 近20年來，生物技術(shù)制藥占國際藥物和生物制品的份額逐年遞增，到2002年已達(dá)到13%。,近年來正在研制的1000多種新藥分布,（二）我國生物制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀,1. 1986年啟動(dòng)“863”高技術(shù)研究計(jì)劃，確立生物技術(shù)制藥產(chǎn)業(yè)為優(yōu)先發(fā)展和扶持重點(diǎn)； 2. 1997年中國生物技術(shù)藥品市場規(guī)模超過30億元，專家預(yù)測，2005年將達(dá)到300億元； 3. 基因工程制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展迅猛，基因工程藥物與疫苗

13、的銷售額1996年2.2億元，2000年則高達(dá)22.8億元，平均每年增長79.42%。 4. 1999年我國生物制藥行業(yè)的盈利約為12億元，2000年全國生物制藥業(yè)的盈利達(dá)到25億元。預(yù)計(jì)在今后幾年，生物制藥業(yè)將會保持2030%的年增長速度，到2005年利潤將達(dá)4048億元。,5.自“863”計(jì)劃以來，生物技術(shù)藥物的研究和產(chǎn)業(yè)化獲得了飛速的發(fā)展。近15年來，我國有617家從事生物技術(shù)的公司，其中有81家從事生物技術(shù)藥物的生產(chǎn)；至1998年已有14個(gè)基因工程藥物，3個(gè)基因工程疫苗和數(shù)十個(gè)基因重組診斷試劑投放市場；另有26種基因工程藥物處于臨床試驗(yàn)。,（三）影響我國生物制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的主要因素,1.

14、研發(fā)投入 國外：23億美元/基因藥物 國內(nèi)：10多年來，對生物制藥的總投入僅有40 多億元 2.投融資與產(chǎn)業(yè)化模式 國外：政府、企業(yè)、科研院所三位一體，大、中、小企業(yè)結(jié)成戰(zhàn)略聯(lián)盟 創(chuàng)投基金（風(fēng)險(xiǎn)資金）體系相對成熟 國內(nèi)：政府、企業(yè)、科研院所各自為政或偶爾兩兩結(jié)合， 投融資機(jī)制不健全,3. 市場競爭環(huán)境 國外：市場競爭激烈，但秩序較好，市場份額多為 大公司所壟斷 國內(nèi)：仿制與重復(fù)建設(shè)、重復(fù)生產(chǎn)現(xiàn)象非常嚴(yán)重，出現(xiàn)了一哄而上的過熱現(xiàn)象，市場惡性競爭，無法實(shí)現(xiàn)規(guī)模效益 4. 產(chǎn)品信譽(yù) 國外：產(chǎn)品信譽(yù)較好 國內(nèi)：產(chǎn)品信譽(yù)低，“出現(xiàn)信洋不信中，買洋不買中”現(xiàn)象,5. 創(chuàng)新與知識產(chǎn)權(quán) 國外：創(chuàng)新意識高，特別注重知識產(chǎn)權(quán)（主要是專利、商標(biāo)）保護(hù) 國