,華法林臨床合理應(yīng)用,目前華法林臨床應(yīng)用相關(guān)問(wèn)題,治療窗窄 藥物起效和失效緩慢 療效受食物和藥物的影響 需要頻繁調(diào)整藥物劑量 患者依從性不好,華法林的藥理作用機(jī)制,華法林是一種雙香豆素衍生物，抑制肝臟環(huán)氧化還原酶，使無(wú)活性的氧化型維生素K無(wú)法還原為有活性的還原型維生素K，阻止VK的循環(huán)應(yīng)用，干擾VK依賴性凝血因子II、VII、IX、X的羧化，使這些凝血因子無(wú)法活化，僅停留在前體階段（有抗原，無(wú)活性），而達(dá)到抗凝的目的。 凝血因子、X需經(jīng)過(guò)羧化后才能具有生物活性，而這一過(guò)程需要維生素K參與。,外源性凝血途徑,XIa,IXa,Xa,IIa,纖維蛋白原,纖維蛋白,XIIa,VIIa,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,組織因子,華法林,內(nèi)源性凝血途徑,華法林藥理作用機(jī)制,華法林的藥動(dòng)學(xué)及藥代學(xué),吸收：經(jīng)胃腸道吸收，生物利用度高，口服90 min后血藥濃度達(dá)峰 值，半衰期3642 h。 代謝：幾乎完全通過(guò)肝臟代謝清除，代謝產(chǎn)物具有微弱的抗凝作用。 排泄：主要通過(guò)腎臟排泄，很少進(jìn)入膽汁，只有極少量華法林以原形從尿排出，因此腎功能不全的患者不必調(diào)整華法林的劑量。,華法林抗凝治療的中國(guó)專家共識(shí)，中華內(nèi)科雜志2013年1月第52卷第1期.76-81.,華法林的藥動(dòng)學(xué)及藥代學(xué),華法林的量效關(guān)系受遺傳和環(huán)境因素影響。 1遺傳因素 華法林受肝臟代謝酶的基因多態(tài)性影響比較大。大量研究發(fā)現(xiàn)：肝臟（CYP2C9）和維生素K氧化還原酶C1（VKORC1）某些位點(diǎn)的多態(tài)性可導(dǎo)致對(duì)華法林的需求量減少，還可能和副作用增加有關(guān)。 藥劑科目前已開(kāi)展華法林基因檢測(cè)：CYP2C9*3 和 VKORC1-1639GA 2環(huán)境因素：藥物、飲食、各種疾病狀態(tài)等均可改變?nèi)A法林的藥代動(dòng)力學(xué)。,華法林抗凝治療的中國(guó)專家共識(shí)，中華內(nèi)科雜志2013年1月第52卷第1期.,增強(qiáng)作用,抑制作用,華法林的抗凝作用,華法林主要通過(guò)抑制環(huán)氧型維生素K還原酶和維生素K 還原酶進(jìn)而抑制凝血因子、的活化而發(fā)揮抗凝作用。是一種間接抗凝藥，體外無(wú)抗凝作用，僅在體內(nèi)起效。Vit K依賴的凝血因子包括、四種因子，其中后三者的半衰期為624小時(shí)，而因子（凝血酶原）的半衰期為6072小時(shí)。因此服用藥物后需 23 天開(kāi)始發(fā)揮抗凝作用, 停藥后 35 天這些凝血因子濃度恢復(fù)正常, 藥物的抗凝作用才消失。 （華法林對(duì)已合成的凝血因子無(wú)對(duì)抗作用，需待其耗竭后，才能發(fā)揮作用，故起效緩慢，用藥初期 可與肝素類并用。） 急性抗凝應(yīng)首先使用肝素或者低分子肝素，兩者交叉至少5日后才可停用肝素類（維持INR于治療范圍兩日以上），以便停肝素后華法林能達(dá)到有效抗凝水平。,華法林的劑量和監(jiān)測(cè),華法林抗凝強(qiáng)度的評(píng)價(jià)采用INR，INR是不同實(shí)驗(yàn)室測(cè)定的PT經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)室敏感指數(shù)(Local ISI) 校正后計(jì)算得到的。因此，不同實(shí)驗(yàn)室測(cè)定的INR具有可比性。 1抗凝強(qiáng)度： 華法林最佳的抗凝強(qiáng)度為INR 2.03.0，此時(shí)出血和血栓栓塞的危險(xiǎn)均最低。不建議低強(qiáng)度 INR2.0的抗凝治療。 2初始劑量： 建議中國(guó)人的初始劑量為13 mg，可在24周達(dá)到目標(biāo)范圍。 中國(guó)人房顫的抗栓研究中華法林的維持劑量大約為3 mg。,華法林抗凝治療的中國(guó)專家共識(shí)，中華內(nèi)科雜志2013年1月第52卷第1期.76-81.,華法林的劑量和監(jiān)測(cè),某些患者如老年、肝功能受損、充血性心力衰竭和出血高風(fēng)險(xiǎn)患者，初始劑量可適當(dāng)降低。 如果需要快速抗凝，如VTE急性期治療，給予普通肝素或低分子肝素與華法林重疊應(yīng)用5 d以上，即在給予肝素的第1天或第2天即給予華法林，并調(diào)整劑量，當(dāng)INR達(dá)到目標(biāo)范圍并持續(xù)2 d以上時(shí)，停用普通肝素或低分子肝素。,華法林抗凝治療的中國(guó)專家共識(shí)，中華內(nèi)科雜志2013年1月第52卷第1期.76-81.,華法林劑量調(diào)整和監(jiān)測(cè),劑量調(diào)整： 1、INR如超過(guò)目標(biāo)范圍，可升高或降低原劑量的5-20，調(diào)整劑量后注意加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。 2、如INR一直穩(wěn)定，偶爾波動(dòng)且幅度不超過(guò)INR目標(biāo)范圍上下0.5，可不必調(diào)整劑量，酌情復(fù)查INR(可數(shù)天或12周)。 監(jiān)測(cè)頻率： 1、住院患者口服華法林23 d后開(kāi)始每日或隔日監(jiān)測(cè)，直到INR達(dá)到治療目標(biāo)并維持至少2 d。此后，根據(jù)INR結(jié)果的穩(wěn)定性數(shù)天至1周監(jiān)測(cè)1次，根據(jù)情況可延長(zhǎng)，出院后可每4周監(jiān)測(cè)1次。 2、門診患者劑量穩(wěn)定前應(yīng)數(shù)天至每周監(jiān)測(cè)1次，當(dāng)INR穩(wěn)定后，可以每4周監(jiān)測(cè)1次。,華法林抗凝治療的中國(guó)專家共識(shí)，中華內(nèi)科雜志2013年1月第52卷第1期.76-81.,INR異常和(或)出血時(shí)的處理,華法林抗凝治療的中國(guó)專家共識(shí)，中華內(nèi)科雜志2013年1月第52卷第1期.76-81.,不良反應(yīng),(1)出血：華法林導(dǎo)致出血事件的發(fā)生率因不同治療人群而異。服用華法林患者的出血風(fēng)險(xiǎn)與抗凝強(qiáng)度有關(guān)，還與患者是否為初始用藥還是長(zhǎng)期抗凝以及是否監(jiān)測(cè)凝血有關(guān)。此外，與患者相關(guān)的最重要的出血危險(xiǎn)因素為出血病史、年齡、腫瘤、肝臟和腎臟功能不全、卒中、酗酒、合并用藥尤其是抗血小板藥物。目前有多種評(píng)估方法應(yīng)用于臨床，其中HAS-BLED評(píng)分系統(tǒng)被推薦用于房顫患者。評(píng)分為02分者屬于出血低風(fēng)險(xiǎn)患者，評(píng)分3分時(shí)提示患者出血風(fēng)險(xiǎn)增高。,華法林抗凝治療的中國(guó)專家共識(shí)，中華內(nèi)科雜志2013年1月第52卷第1期.76-81.,不良反應(yīng),(2)非出血不良反應(yīng)：除了出血外，華法林還有罕見(jiàn)的不良反應(yīng)：急性血栓形成，可表現(xiàn)為皮膚壞死和肢體壞疽。通常在用藥的第38天出現(xiàn)，可能與蛋白C和蛋白S缺乏有關(guān)。此外華法林還能干擾骨蛋白的合成，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松和血管鈣化。,華法林抗凝治療的中國(guó)專家共識(shí)，中華內(nèi)科雜志2013年1月第52卷第1期.76-81.,華法林的臨床應(yīng)用:VTE,預(yù)防和治療VTE 深靜脈血栓形成和肺栓塞患者急性期治療應(yīng)采用靜脈抗凝藥物，包括普通肝素、低分子肝素或磺達(dá)肝癸鈉，并于第2天開(kāi)始給予華法林重疊使用，直至INR達(dá)到目標(biāo)值并穩(wěn)定2 d以上。 通常VTE患者急性期后華法林抗凝至少要3個(gè)月，如果VTE的原因不清楚或者危險(xiǎn)因素不能消除，則應(yīng)該考慮長(zhǎng)期抗凝治療。所有長(zhǎng)期抗凝治療的患者都應(yīng)該定期(每年)再評(píng)估血栓和出血危險(xiǎn)。,華法林抗凝治療的中國(guó)專家共識(shí)，中華內(nèi)科雜志2013年1月第52卷第1期.76-81.,華法林的臨床應(yīng)用:VTE,如果VTE的發(fā)生為外科手術(shù)或一過(guò)性因素所致，推薦抗凝3個(gè)月。 首次發(fā)生的VTE，如果出血危險(xiǎn)高，也建議抗凝治療3個(gè)月。 首次發(fā)生的、沒(méi)有原因的VTE，出血危險(xiǎn)不高，應(yīng)長(zhǎng)期抗凝。 復(fù)發(fā)的VTE，出血危險(xiǎn)高的患者，應(yīng)該抗凝治療3個(gè)月；出血危險(xiǎn)不高，應(yīng)該長(zhǎng)期抗凝。 VTE合并活動(dòng)性腫瘤的患者，出血危險(xiǎn)不高，應(yīng)長(zhǎng)期抗凝。,華法林抗凝治療的中國(guó)專家共識(shí)，中華內(nèi)科雜志2013年1月第52卷第1期.76-81.,華法林的臨床應(yīng)用:非瓣膜性房顫 非瓣膜性房顫,目前CHADS2 評(píng)分系統(tǒng)是臨床應(yīng)用最為廣泛的評(píng)估工具。 若無(wú)禁忌證，所有CHADS2 評(píng)分 2分的房顫患者均應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期口服華法林。 若非瓣膜病房顫患者CHADS2 評(píng)分為1分，目前也傾向于給予華法林，優(yōu)于阿司匹林。,華法林抗凝治療的中國(guó)專家共識(shí)，中華內(nèi)科雜志2013年1月第52卷第1期.76-81.,華法林的臨床應(yīng)用:出血性卒中后的治療,如果患者有原發(fā)性顱內(nèi)出血病史通常不建議長(zhǎng)期應(yīng)用抗栓治療來(lái)預(yù)防缺血性卒中。 某些患者如果顱內(nèi)出血危險(xiǎn)較低(如深部出血)而血栓的危險(xiǎn)極高，如機(jī)械瓣植入術(shù)后或房顫CHADS2評(píng)分大于4分的患者，仍然可考慮抗凝治療：此時(shí)，應(yīng)該嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，盡量降低出血風(fēng)險(xiǎn)。 原發(fā)性顱內(nèi)出血主要指高血壓腦出血和腦血管淀粉樣變性導(dǎo)致的出血，也包括服用抗血小板藥物和服用治療強(qiáng)度范圍內(nèi)的抗凝藥物時(shí)發(fā)生的出血。不包括那些存在顱內(nèi)血管畸形或腫瘤的患者，也不包括抗凝治療過(guò)量導(dǎo)致出血的患者。,華法林抗凝治療的中國(guó)專家共識(shí)，中華內(nèi)科雜志2013年1月第52卷第1期.76-81.,TIA或缺血性卒中后啟動(dòng)抗凝治療,房顫患者發(fā)生急性TIA或缺血性卒中 CT或MRI排除顱內(nèi)出血,TIA,輕度卒中 （NIHSS 8）,中度卒中 （NIHSS 8-15）,重度卒中 （NIHSS 16）,第6天通過(guò)影像學(xué)評(píng)估出血轉(zhuǎn)變,第12天通過(guò)影像學(xué)評(píng)估出血轉(zhuǎn)變,急性事件3天后,急性事件12天后,急性事件1天后,急性事件6天后,結(jié)合其它的臨床因素判斷是早期或延遲啟動(dòng)口服抗凝治療,支持早期啟動(dòng)口服抗凝治療 NIHSS 8: 影響提示小面積或無(wú)腦梗死 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，如心臟超聲提示血栓形成 無(wú)需經(jīng)皮內(nèi)鏡胃造瘺術(shù) 無(wú)需頸動(dòng)脈手術(shù)，未發(fā)生出血轉(zhuǎn)變 病情穩(wěn)定，年輕患者，血壓可控,支持推遲啟動(dòng)口服抗凝治療 NIHSS 8: 影響提示中-大面積腦梗死 需大的外科干預(yù) 需頸動(dòng)脈手術(shù)，發(fā)生出血轉(zhuǎn)變 病情不穩(wěn)定，老年患者，血壓不可控,開(kāi)始抗凝,卒中或短暫性腦缺血發(fā)作的心房顫動(dòng)患者啟動(dòng)或繼續(xù)抗凝治療。這一方法基于專家共識(shí)而不是前瞻 性數(shù)據(jù)。,European Heart Journal 2016 - doi:10.1093/eurheartj/ehs295,顱內(nèi)出血后啟動(dòng)抗凝治療,房顫患者服用抗凝藥出現(xiàn)顱內(nèi)出血,口服抗凝禁忌,治療選擇由多學(xué)科團(tuán)隊(duì)告知患者或直系親屬,初始或恢復(fù)口服抗凝治療 選擇低出血風(fēng)險(xiǎn)的藥物 4-8周以后（IIb B）,結(jié)合其它的臨床因素判斷,支持禁止口服抗凝治療 在適當(dāng)劑量的口服抗凝下發(fā)生出血 NOAC或抗凝治療中斷或低劑量時(shí)出血 高齡、不受控的高血壓、大腦皮層出血 嚴(yán)重顱內(nèi)出血、多發(fā)微出血（10處） 出血原因不能糾正 長(zhǎng)期酗酒、PCI后需雙聯(lián)抗血小板,支持恢復(fù)口服抗凝治療 口服VKA或藥物過(guò)量時(shí) 創(chuàng)傷或出血原因可糾正 年輕的患者、血壓容易控制 基底節(jié)出血、無(wú)或輕微白質(zhì)損傷 外科去除硬膜下血腫 蛛網(wǎng)膜下出血：動(dòng)脈瘤被夾閉或經(jīng)彈簧圈栓塞 缺血性卒中高?；颊?無(wú)卒中 保護(hù)作用,左心耳封堵 （IIb C）,European Heart Journal 2016 - doi:10.1093/eurheartj/ehs295,華法林的臨床應(yīng)用:外科圍手術(shù)期的處理,正在接受華法林治療的患者在外科手術(shù)前需暫時(shí)停藥，并應(yīng)用肝素進(jìn)行橋接。 橋接治療是指在停用華法林期間短期應(yīng)用普通肝素或低分子肝素替代的抗凝治療方法。,華法林抗凝治療的中國(guó)專家共識(shí)，中華內(nèi)科雜志2013年1月第52卷第1期.76-81.,華法林的臨床應(yīng)用:外科圍手術(shù)期的處理,若非急診手術(shù)，多數(shù)患者一般術(shù)前5 d停用華法林，根據(jù)血栓栓塞的危險(xiǎn)程度可采取以下幾種方法： 血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)較低的患者，可不采用橋接，停藥后術(shù)前INR可恢復(fù)到接近正常范圍(INR1.5)。 中度血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的患者，術(shù)前應(yīng)用低劑量普通肝素5000 U皮下注射或預(yù)防劑量的低分子肝素皮下注射，術(shù)后再開(kāi)始低劑量普通肝素(或低分子肝素)與華法林重疊。 具有高度血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的患者，當(dāng)INR下降時(shí)(術(shù)前2d)，開(kāi)始全劑量普通肝素或低分子肝素治療。術(shù)前持續(xù)靜脈內(nèi)應(yīng)用普通肝素，至術(shù)前6 h停藥，或皮下注射普通肝素或低分子肝素，術(shù)前24 h停用。,華法林抗凝治療的中國(guó)專家共識(shí)，中華內(nèi)科雜志2013年1月第52卷第1期.76-81.,華法林的臨床應(yīng)用:外科圍手術(shù)期的處理,進(jìn)行牙科操作的患者，可以用氨甲環(huán)酸，氨基乙酸漱口，不需要停用抗凝藥物或術(shù)前2-3d停華法林。 若INR1.5但患者需要及早手術(shù)，可予患者口服小劑量(1-2 mg)維生素K，使INR盡快恢復(fù)正常。 術(shù)后，根據(jù)手術(shù)出血的情況，在術(shù)后12-24 h重新開(kāi)始肝素抗凝治療，出血風(fēng)險(xiǎn)高的手術(shù)，可延遲到術(shù)后48-72 h再重新開(kāi)始抗凝治療，并重新開(kāi)始華法林治療。,華法林抗凝治療的中國(guó)專家共識(shí)，中華內(nèi)科雜志2013年1月第52卷第1期.76-81.,華法林的臨床應(yīng)用:妊娠期間抗凝,華法林能通過(guò)胎盤并造成流產(chǎn)、胚胎出血和胚胎畸形，在妊娠最初3個(gè)月華法林相對(duì)禁忌。而肝素不通過(guò)胎盤，是妊娠期較好的選擇，但是費(fèi)用較高。 妊娠期間有幾種治療選擇： 1、 妊娠全程應(yīng)用普通肝素或低分子肝素。 2、妊娠全程應(yīng)用華法林，分娩時(shí)應(yīng)用普通肝素或低分子肝素。 3、妊娠前期應(yīng)用肝素，而中后期應(yīng)用華法林，直至分娩前再 轉(zhuǎn)換為普通肝素和低分子肝素。 分娩前12 h停用肝素和低分子肝素，分娩后與華法林重疊使用4-5d，華法林對(duì)哺乳嬰兒沒(méi)有抗凝作用。,華法林抗凝治療的中國(guó)專家共識(shí)，中華內(nèi)科雜志2013年1月第52卷第1期.76-81.,華法林的臨床應(yīng)用:妊娠期間抗凝,瓣膜病房顫的妊娠患者血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)很高，可在最初3個(gè)月和后3個(gè)月分別給予肝素抗凝，中間3個(gè)月可給予華法林，此時(shí)INR應(yīng)該控制在2.02.5，以減少對(duì)胚胎的影響。 歐洲指南認(rèn)為，妊娠期間華法林的劑量如果不超過(guò)5mgd，發(fā)生胚胎病的風(fēng)險(xiǎn)很低，可以應(yīng)用華法林直至孕36周。 ACCP9建議只有妊娠患者的血栓風(fēng)險(xiǎn)極高時(shí)全程給予華法林抗凝，如二尖瓣置換術(shù)或有栓塞病史的患者。如果患者的華法林用量較大，也可考慮在孕第612周時(shí)給予普通肝素或低分子肝素。此期間應(yīng)用華法林應(yīng)該每周監(jiān)測(cè)。 妊娠期間VTE的預(yù)防和治療應(yīng)該給予低分子肝素，但是分娩后可以給予華法林。,華法林抗凝治療的中國(guó)專家共識(shí)，中華內(nèi)科雜志2013年1月第52卷第1期.76-81.,華法林的未來(lái),由于華法林用藥監(jiān)測(cè)不方便，新型口服抗凝藥物