腎臟疾病腎功能慢性減退的機制,復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 腎臟科 顧勇,腎功能慢性減退的病理基礎(chǔ),腎小球硬化 腎小管的萎縮、毀損 間質(zhì)纖維化,大量臨床與基礎(chǔ)研究 問題仍未徹底解決 取得了許多鼓舞人心的進展,腎功能減退的重要因素,原發(fā)病 腎單位喪失的不良后果 腎小球毛細血管內(nèi)高壓 腎小球肥大 蛋白尿,危險因素,高血壓 高磷 高脂血癥 性別 高蛋白飲食 種族 腎單位數(shù)少 交感神經(jīng)活性,相關(guān)因素,糖尿病 藥物：腎毒性 肥胖 尿道梗阻/返流 妊娠,腎臟疾?。ㄔl(fā)和繼發(fā)） 腎單位破壞 腎臟的代償（結(jié)構(gòu)與功能）,腎小球血流動力學(xué)的代償變化,高灌注 高濾過 球囊內(nèi)高壓 為SNGFR的改變，RA/RE及kf,結(jié)構(gòu)代償：腎臟肥大,生化改變 細胞生長/肥大 腎臟重量增加,腎小球肥大,RNA/DNA增加 蛋白/DNA增加 小球容積增加,小球容積增加,上皮細胞 系膜區(qū)基質(zhì)增加 小球毛細血管長度,腎臟肥大,直接致腎小球硬化 增加毛細血管壁張力： 內(nèi)皮細胞 上皮細胞 系膜細胞,血流動力學(xué)改變所致?lián)p害,上皮細胞改變 腎小球損害硬化 系膜細胞/基質(zhì)區(qū)改變 小管間質(zhì)改變,PGC上升 腎小球毛細血管機械張力增加 內(nèi)皮細胞：剝離，基底膜暴露 血小板聚集，血栓形成 上皮細胞：剝離，基底膜暴露，球囊粘連 固有細胞向成纖維細胞轉(zhuǎn)型,內(nèi)皮細胞：受壓,細胞表面粘附分子：ICAM-1等 細胞/生長因子：ET，bFGF，AII，TGF，TNF，INF-等 血小板粘附 屏障功能破壞,系膜細胞,膠質(zhì)及其它基質(zhì)成分合成 TGF- 細胞增殖/成纖維細胞轉(zhuǎn)型,毒物 炎癥 影響足突細胞 免疫 機械,足突細胞代償 肥大 形成多核巨細胞,受損后,早期：正常形態(tài)改變，足突消失 中期：胞體變小，假足形成 晚期：與GBM分離形成閉塞,小管上皮細胞參與：,證據(jù)：腎小球病變與小管間質(zhì)改變密切相關(guān)（60年代末） 小管間質(zhì)病變可預(yù)測腎功能下降,機制,小球基底膜通透性增加大分子物質(zhì)小管毒性 小球血流動力學(xué)改變腎灌注下降小管缺血 免疫機制 炎癥介質(zhì)及細胞生長因子：從小球小管 代謝機制 小管上皮細胞生物學(xué)變化：間質(zhì)纖維化母細胞,濾過蛋白對小管的影響,內(nèi)飲代謝過量溶酶體破裂 蛋白的毒性：間質(zhì)炎癥硬化 抗原提取,小管細胞激活：,炎癥因子：補體，TNF-，IL-1 mcp-1 單核細胞、T淋巴細胞 TGF-1：ECM積聚,小管細胞分化為纖維母細胞,小鼠小管上皮細胞 轉(zhuǎn)染FSP-1 纖維母細胞 FSP反義寡核苷 抑制轉(zhuǎn)化 小鼠小管上皮細胞 EGF或TGF- 纖維母細胞,小管間質(zhì)病變 GFR下降,1、小管萎縮致密斑 TGF 2、球后毛細血管堵塞 RBF下降 3、管周毛細血管壓迫小管萎縮,腎小球固有細胞：,不僅是結(jié)構(gòu)細胞、被動受害者 主動參與腎小球炎癥疾病的發(fā)病機制 I、系膜細胞的增強 II、分泌合成、降解細胞外基質(zhì) III、趨化因子 IV、粘附分子,腎內(nèi)細胞浸潤,細胞：巨噬細胞 淋巴細胞 部位：腎小球 小管間質(zhì),腎臟病慢性進展細胞浸潤機制,單核、巨噬細胞：它們可分泌趨炎癥及纖維化物質(zhì)（趨凝血、ROS、蛋白溶解性物質(zhì)、細胞因子、生長因子等） T淋巴細胞：參與腎損傷（分泌細胞因子及與單核巨噬細胞交互作用） 血小板：通過促使小球內(nèi)凝血分泌TGF及PDGF,細胞因子與粘附因子,巨噬細胞活化產(chǎn)生多種細胞因子IL1、TNF粘附因子、化學(xué)趨化因子、細胞因子 新有腎臟細胞在IL1、TNF作用下都可產(chǎn)生細胞因子、化學(xué)趨化因子 上述作用在AngII作用下加劇,T細胞 單核/巨噬 纖維性細胞因子 （IL-I、IL-I 、TNF - ） 生長因子（PDGF、FGF、TGF- ） 小管細胞 宿主纖母細胞 肌纖母細胞 ECM產(chǎn)生 間質(zhì)纖維形成,TGF生物功能,促進細胞外基質(zhì)合成 促進ECM基因生成 促進PAI-I生成 抑制MMP 促進TIMP 促進1整合素表達 促進凋亡細胞死亡（包括腎小球內(nèi)皮細胞及近端腎小管細胞）,AII的非血流動力學(xué)作用,NFkB：細胞粘附因子 細胞因子 醛固酮,醛固酮,心肌細胞膠原合成/纖維化 安體舒通可抑制 抵消RAS阻斷的腎臟保護作用,醛固酮的傳統(tǒng)認(rèn)識 調(diào)節(jié)水鹽代謝 血壓,Epstein: Nephrol Dial Transplant, Volume 18(10).October 2003.1984-1992,蛋白尿,腎小球基底膜通透性 免疫反應(yīng)與炎癥反應(yīng)/腎單位喪失 detachment：內(nèi)皮細胞/上皮細胞 AII可使通透性增加：血流動力學(xué)/非血流動力學(xué),蛋白尿參與腎臟損害,腎小管上皮細胞重吸收蛋白增加 ET-1，mcp-1，TGF-等分泌增加 NF-kB轉(zhuǎn)錄增加 溶酶體損傷 特殊蛋白的作用：補體 HDL/LDL IGF-1 轉(zhuǎn)鐵蛋白 蛋白系膜區(qū)的沉積,脂代謝異常,腎病綜合征 糖尿病腎病 腎功能不全 腎移植后,慢性腎臟病常有脂質(zhì)異常,尿中白蛋白丟失 脂蛋白酶丟失 甘油三脂消除障礙 AGE對LDL的作用 原發(fā)病,腎臟疾病中脂質(zhì)代謝異常,膽固醇 甘油三酯 HDL 腎病綜合征 慢性腎衰 血液透析 CAPD 腎移植 ,高脂血癥是否確實參與腎臟病變 進展？,高脂血癥腎臟影響的證據(jù),1、遺傳性LCAT( lecithin-cholesterol acyltransferase)缺陷：蛋白尿 2、肝病伴部分血脂蛋白組分異常： 慢性腎小球損害 3、糖尿病患者 4、肥胖Zucker大鼠 5、高膽固醇飲食予豚鼠和新西蘭兔,機制： 1、ROS：reactive oxygen species 2、炎癥過程 3、刺激JG的腎素分泌 4、內(nèi)皮細胞功能損害：抑制NO所致擴血管 5、凋亡作用 6、APOB脂蛋白：與甘油三脂有關(guān) 7、有原發(fā)腎臟病變,血流動力學(xué)機制,1、高脂飲食大鼠，腎小球內(nèi)壓升高 2、脂質(zhì)刺激巨噬細胞釋放血管活性物質(zhì) 3、脂肪酸衍生的血管活性物質(zhì)，干擾NO 4、OX-LDL破壞血管內(nèi)皮功能NO減少 5、血粘度增高 血流減慢,高血脂腎損害的特征,腎小球內(nèi)巨噬細胞積聚 腎小球肥大 系膜區(qū)肥大 PGc增高,臨床上：,飲食/藥物抑制 不同結(jié)果 缺大系列RCT材料,高蛋白攝入：,血流動力學(xué)： 腎血流/GFR增加 腎血管阻力下降 氨基酸,glucagon, NO, ET 有關(guān) 非血流動力學(xué)：氧化損傷, 氨,過高蛋白飲食對腎病的影響,高血流動力學(xué) RAS興奮 高分解代謝 尿毒癥毒素、氧化性應(yīng)激 過多水、鈉鉀 ANP、利鈉因子、醛固酮 高磷 PTH 酸中毒 糖皮質(zhì)激素、蛋白分解代謝,限制蛋白攝入,動物試驗效果明確 臨床上：缺乏較信服資料 病人數(shù)，隨訪時間 腎功能變化的精確評估 meta 分析：危險性下降67%,限制蛋白：降低腎小球高濾過 減少腎小球肥大 TGF-表達下降 PGDF表達下降 動物：低蛋白攝入可降低進展速率 人：傾向：攝入0.8-1.0g/Kg 注意營養(yǎng)不良及補充必需 AA,高血壓,高危因素 嚴(yán)格控制 起動腎臟病變？,高血壓對慢性腎病影響,發(fā)生率很高60-80%程度嚴(yán)重 與腎臟進展直接相關(guān) 與率中、心臟許多并發(fā)癥有關(guān) 慢性腎病合并高血壓有特殊要求 各病期選擇用藥有特殊要求,ACEI：降血壓 降蛋白尿 機制：降低身體及小球高壓 以致腎小球的肥大增生 降低小球?qū)Φ鞍椎耐ㄍ感?細胞外基質(zhì)積聚下降：合成減少 降解增多 減輕炎癥細胞的反應(yīng)、纖維細胞的活性,隨機雙盲對照,409病人 開博通、常規(guī)降壓藥 血壓控制相似 需透析及移植病人降一平 Lewis N Engl J Med 1993；329：1456,AIPRI研究： 病人 小球：192、 間質(zhì)：105、 高血壓：97、 多囊腎：64、 未知：104 Ccr30-60ml/min 3月常規(guī)抗高血壓Screen 分組： benazepil 安慰劑 同時用：CCB，-block， loop利尿 終點： 1） Scr上升二倍； 2） 需透析 結(jié)果： 3年后，ACEI減一半 在小球病中特別明顯，與基礎(chǔ)蛋白尿有關(guān),非糖尿病：隨機雙盲 583例患者：腎功能受損 benazepril3年隨訪 Cr上升一倍的發(fā)生率減一半 在小球病中特別明顯 與基礎(chǔ)蛋白尿有關(guān) Maschio G et al N Engl J Med 1996；334：939,血管緊張素II受體阻滯劑：,AII：許多重要生理作用： 血壓與腎功能 病理：高血壓、血管病、心肌肥厚 心衰、進行性腎功能衰竭 需要進一步臨床資料#,RENAAL 總結(jié) (I),對于2型糖尿病腎病病人: 科素亞延緩首要綜合終點(血清肌酐加倍/終末期腎病/死亡)的發(fā)生、延緩 ESRD 的進展 科素亞能減少蛋白尿、延緩腎功能惡化的進展 (1/sCr 斜率). 科素亞減少因心衰所致的住院. 所有這些益處都不依賴其降壓作用.,Data on file, MSD,RENAAL總結(jié)(II),對于2型糖尿病腎病病人: 科素亞與安慰劑在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，在所有原因所致的死亡、心梗、中風(fēng)、血管重建術(shù)不穩(wěn)定心絞痛引起的住院及心血管疾病所致的死亡方面作用相似。 在這些病人中，科素亞耐受性好。,Data on file, MSD,抗高血壓作用：,與其它降壓藥基本相似 與雙克合用效果更明顯 重的高血壓與其它藥合用 降壓起步較慢 無提高心率作用 需長時間的研究,CCBA： 與其它血管擴張劑比：無水鈉潴留 與ACEI比：無高鉀,CCBA： 雙氫吡啶 Phenylalklamines（異博定） benzothiazepins（diltiazem） 組織特異性不同 用途不一：心律失常 高血壓,能降低糖尿病腎病蛋白尿 能改善腎功能 必須嚴(yán)格降壓,其它：抑制Ca2+ 減輕血管損害 減緩系膜細胞增生 特異：入球動脈收縮缺血，如CSA,CCB對腎臟保護作用的機制探討,對血流動力學(xué)的影響 對細胞增生、纖維化的影響 對細胞因子的影響,CCB,廣泛應(yīng)用與腎臟疾病 降壓作用快、效果好 不引起GFR下降 主要為在降壓基礎(chǔ)上對腎臟保護作用 大多有降蛋白尿作用，部分效果較好 特別適合應(yīng)用于缺血性腎臟疾病 與RAS阻斷藥合用可達到最好效果,高磷的影響,鈣-磷沉積：線粒體損傷，氧化損傷 PTH的作用：心血管系統(tǒng) 糖耐受 脂代謝,降磷：限磷飲食/磷結(jié)合劑,降蛋白尿 降低腎小球硬化/腎功能減退 防止甲旁亢 與限蛋白飲食有疊加效應(yīng),性別/種族,男性女性 慢性腎炎/ADPKD 高血壓/蛋白攝入/脂質(zhì)異常 雄激素 黑人/白人：發(fā)生率高，程度嚴(yán)重 基因：社會經(jīng)濟狀態(tài) 糖尿病/高血壓發(fā)生,腎單位的數(shù)目,平均：60萬/腎，標(biāo)準(zhǔn)差：20萬 腎單位少： 基因遺傳 先天發(fā)育：環(huán)境，營養(yǎng)，藥物等 （低出生兒） 對腎病及高血壓的易感增加 大多時間較長,腎移植的例子,供腎者/獨腎：GFR：70% 活腎/尸腎差異：3年腎存活：87%/70% 受腎者，身高/體重,交感神經(jīng)活性 貧血 抽煙,控制血糖,胰島素嚴(yán)格治療：降低腎小球肥大 腎小球高濾過 延緩白蛋白尿出現(xiàn) 已出現(xiàn)明顯蛋白尿時無保護作用？,實驗性治療,抑制細胞外基質(zhì)合成與積聚 途徑:抑制纖維細胞活性,抑制：T