常用糖皮質(zhì)激素類藥物制劑及特點 北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科王強 全身給藥口服給藥靜脈給藥肌內(nèi)給藥 局部給藥吸入給藥經(jīng)口吸入鼻腔噴霧關(guān)節(jié)內(nèi)給藥眼內(nèi)局部給藥滴眼劑眼部注射滴耳給藥皮膚外用給藥皮損內(nèi)注射給藥硬膜外給藥直腸給藥 糖皮質(zhì)激素給藥途徑 內(nèi)源性可的松Cortisone氫化可的松Hydrocortisone 外源性潑尼松Prednisone潑尼松龍Prednisolone甲潑尼龍Methylprednisolone倍他米松Betamethasone地塞米松Dexamethasone 全身用糖皮質(zhì)激素常用藥物 內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素 可的松C11位羥化 糖皮質(zhì)激素活性 內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素 與內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素具有等效作用的藥物 有哪些 其中具有生理活性的是 其中沒有生理活性 是無活性代謝物的是 兩者之間的關(guān)系是什么 發(fā)生代謝轉(zhuǎn)換的部位是 氫化可的松可的松 氫化可的松 可的松 在代謝中相互轉(zhuǎn)化 肝臟 氫化可的松vs可的松 關(guān)聯(lián)與差異 藥代動力學(xué)吸收差異生物利用度 氫化可的松96 高于可的松 因此同等療效 用量小于可的松 代謝差異 氫化可的松適用于肝功能障礙患者肝功能障礙患者 可的松不能有效代謝成為活性產(chǎn)物氫化可的松 應(yīng)直接使用無需代謝的活性成分急性或嚴重應(yīng)激狀態(tài)下 使用無需代謝的活性成分 氫化可的松 直接發(fā)揮作用藥效學(xué)與內(nèi)源性皮質(zhì)激素功能相同 同時具有糖和鹽皮質(zhì)激素活性 因此適用于生理性替代治療 用于藥理作用抗炎治療時 水鈉潴留副作用明顯 并具有HPA軸抑制作用 關(guān)聯(lián)與差異 氫化可的松vs可的松 人工合成糖皮質(zhì)激素 1929年發(fā)現(xiàn)可的松在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療作用 1948年 1951年可的松和氫化可的松用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 正作用 副作用 糖皮質(zhì)激素活性 鹽皮質(zhì)激素活性 抑制類風(fēng)關(guān)所需劑量 正常代謝功能擴大 內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素 外源性糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素活性 4鹽皮質(zhì)激素活性 0 8 C1 C2雙鍵結(jié)構(gòu) 無需肝臟代謝活化 親脂性增加糖皮質(zhì)活性20鹽皮質(zhì)活性0 糖皮質(zhì)活性鹽皮質(zhì)活性 親脂性增加糖皮質(zhì)活性 5鹽皮質(zhì)活性 0 5 藥理學(xué)作用改變 藥代動力學(xué)特征改變 與糖皮質(zhì)激素受體親和作用 鹽皮質(zhì)激素作用沒有增強略有下降 生物半衰期 抗炎作用 血漿半衰期延長 代謝降低 化學(xué)結(jié)構(gòu)變化 水鈉潴留 蛋白結(jié)合降低游離增加 抗炎作用增強 作用時間延長 C1 2位不飽和雙鍵環(huán)A幾何形態(tài)改變 潑尼松龍潑尼松 抗炎作用強弱和作用時間長短的藥物化學(xué)基礎(chǔ) 其中具有生理活性的是 其中沒有生理活性 是無活性代謝物的是 兩者之間的關(guān)系 發(fā)生代謝轉(zhuǎn)換的部位是 關(guān)聯(lián)與差異 潑尼松龍 強的松龍 潑尼松 強的松 在代謝中相互轉(zhuǎn)化 肝臟 潑尼松龍 強的松龍 vs潑尼松 強的松 藥代動力學(xué) 代謝差異 肝功能障礙患者適于直接使用活性成分潑尼松龍 強的松龍 潑尼松不能有效代謝成為活性產(chǎn)物 藥效學(xué) 作用完全相同 可等劑量交換使用 藥理學(xué)作用改變 藥代動力學(xué)特征改變 與糖皮質(zhì)激素受體親和作用 鹽皮質(zhì)激素作用更大幅度繼續(xù)下降 組織分布生物半衰期 抗炎作用 組織穿透性更好 代謝降低 化學(xué)結(jié)構(gòu)變化 水鈉潴留 分布體積更大 抗炎作用增強 作用時間延長 C6位 甲基取代C1 2位不飽和雙鍵 甲潑尼龍 甲強龍 脂溶性增加 生物半衰期延長 蛋白結(jié)合降低游離增加 藥理學(xué)作用改變 藥代動力學(xué)特征改變 與糖皮質(zhì)激素受體親和作用 鹽皮質(zhì)激素作用明顯下降 組織分布生物半衰期 抗炎作用 組織穿透性加強 代謝降低 化學(xué)結(jié)構(gòu)變化 水鈉潴留 分布體積變大 抗炎作用增強 作用時間延長 C9位 氟代基團C16位 甲基取代C1 2位雙鍵 地塞米松 脂溶性增加 抗炎活性增加 受體親和力增加 蛋白結(jié)合降低游離增加 生物半衰期延長 糖皮質(zhì)激素糖鹽代謝作用 糖皮質(zhì)激素半衰期 血漿和生物 糖皮質(zhì)激素蛋白結(jié)合作用 生理作用氫化可的松和可的松與內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素具有等效糖鹽代謝作用 長期或終生服用生理替代劑量 原發(fā)性 繼發(fā)性 垂體性 腎上腺皮質(zhì)功能減退癥腎上腺酶系缺乏所致的腎上腺增生 疾病特點 用藥特點 急性腎上腺皮質(zhì)功能減退慢性患者發(fā)生嚴重應(yīng)激狀況 靜脈滴注氫化可的松 危象時 靜脈給藥迅速發(fā)揮作用 無需肝藥酶活化 直接發(fā)揮藥理作用 中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制肝功能不全 口服 氫化可的松靜脈 氫化可的松琥珀酸鈉 不能使用氫化可的松注射液含50 乙醇 相同的抗炎作用 服用等效劑量糖皮質(zhì)激素 藥理作用 藥物治療相關(guān)影響因素 有效性 安全性 具有較短的生物半衰期 沒有鹽皮質(zhì)激素作用 對HPA軸抑制作用小 具有較強的抗炎活性 治療指數(shù)高 起效快 藥效平穩(wěn) 肝功能不全是否適用 潑尼松龍 強的松龍 vs 潑尼松 強的松 有效性 安全性 水鈉潴留作用略小于氫化可的松0 8倍 中效激素 生物半衰期較短 對HPA軸抑制作用較弱 氫化可的松x4倍 可用于抗炎治療用量小于氫化可的松5mg 20mg 可長期使用 肝功能不全是否適用 潑尼松龍 潑尼松 有效性 安全性 水鈉潴留作用小于氫化可的松和潑尼松龍 中效激素 生物半衰期較短 對HPA軸抑制作用較弱 氫化可的松x5倍 可用于抗炎治療用量小于潑尼松龍4mg 5mg 可長期使用 潑尼松龍x1 25倍 甲潑尼龍 甲強龍 肝功能不全 可安全使用 有效性 安全性 水鈉潴留作用明顯降低幾乎為0 長效激素 生物半衰期最長大于36小時 對HPA軸抑制作用顯著增加 最強 氫化可的松x20 30倍 抗炎治療指數(shù)高等效劑量小0 6mg 0 75mg 不能長期使用 潑尼松龍x5 6倍 甲潑尼龍x4 5倍 地塞米松和倍他米松 肝功能不全 可安全使用 總結(jié) 中效激素用于抗炎治療 HPA軸抑制作用相對較弱甲潑尼龍 糖 鹽作用比較好 長期服用療效穩(wěn)定 適用于肝功能不全患者 注射劑可用于靜脈 做沖擊治療 潑尼松 龍 糖 鹽作用比次之 可長期服用 潑尼松龍適用于肝功能不全患者 不宜使用潑尼松 長效激素生物半衰期長 HPA軸抑制作用長而強 不宜長期使用抗炎治療指數(shù)高 用藥劑量小適合短期使用可用于其他糖皮質(zhì)激素反應(yīng)不佳或無效的場合 全身用糖皮質(zhì)激素常用藥物 制劑及特點 糖皮質(zhì)激素類藥物注射劑的分類 溶液型注射劑無色澄清液體 可靜脈或肌內(nèi)注射起效迅速混懸型注射劑適于水難溶性藥物及注射后要求延長藥效的藥物 如醋酸可的松 乳白色微細顆?；鞈乙?一般僅供肌內(nèi)注射 嚴禁靜脈注射 注射后吸收緩慢 藥物作用時間延長 注射用無菌粉末白色疏松塊狀物 溶解后用法及療效特點同溶液型注射劑 糖皮質(zhì)激素類藥物注射劑給藥途徑 靜脈注射 intravenousinjection 藥效最快 常作急救 補充體液和供營養(yǎng)之用 適用于搶救危重病人混懸液或乳濁液能引起毛細血管栓塞 故不能做靜脈注射肌內(nèi)注射 intramuscularinjection 肌肉注射溶液型注射劑吸收特點同靜脈注射肌內(nèi)注射混懸液的特點是 延長作用時間和給藥間隔 減少給藥次數(shù) 但不能代替口服治療關(guān)節(jié)內(nèi)注射 intra articularinjection 不作預(yù)防或慢性病維持用藥 只作為急癥或惡化情況下的短期用藥 高效 速效 長效 給藥途徑 治療效果 溶液型 混懸型 靜脈給藥 肌內(nèi)給藥 凍干粉針 關(guān)節(jié)內(nèi)給藥 藥物劑型 藥物劑型 給藥途徑 治療效果 注射劑相關(guān)其它問題 溶媒和附加劑 溶媒的選擇藥物的性質(zhì) 溶解度 穩(wěn)定性 臨床要求 速效 長效 減輕刺激 安全 乙醇做注射用溶媒時濃度可高達50 但乙醇濃度超過10 時 肌注有疼痛感 靜注時應(yīng)防止溶血的發(fā)生 乙醇易透過人紅細胞膜 體外試驗表明 當(dāng)乙醇濃度達60 時 紅細胞立即凝聚生成深紅色束狀沉淀 所以采用乙醇作為注射用溶媒濃度不易過高 使用前應(yīng)充分稀釋 可靜點 不能靜注 氫化可的松注射液含乙醇50 使用前必須充分稀釋 加25倍生理鹽水或5 葡萄糖注射液500毫升稀釋 只能靜脈滴注 注射劑相關(guān)其它問題 溶媒和附加劑 附加劑局部止痛劑苯甲醇0 9 苯甲醇作為注射劑溶媒可以耐受1 有溶血現(xiàn)象2 苯甲醇溶媒可引起注射部位的硬結(jié) 甲潑尼龍說明書 本品使用苯甲醇作為溶媒 禁止用于兒童肌肉注射曲安奈德說明書 本品含苯甲醇 兒童禁用 注射劑相關(guān)其它問題 混懸劑 混懸劑穩(wěn)定性較差 不應(yīng)與其他藥物或溶液混合輸注多劑量或反復(fù)抽取的裝置應(yīng)注意無菌消毒和操作用前搖勻 注射劑相關(guān)其它問題 體外配伍 氫化可的松頭孢孟多頭孢唑林頭孢西丁甲基多巴拉氧頭孢新生霉素異丙嗪 氫化可的松磷酸鈉沙格司亭多沙普侖米托蒽醌 氫化可的松琥珀酸鈉5 葡萄糖 乳酸林格注射液5 葡萄糖 林格注射液 注射劑相關(guān)其它問題 體外配伍 氫化可的松琥珀酸鈉多柔比星多西環(huán)素麻黃堿麥角胺肝素肝素鈉肼屈嗪伊達比星卡那霉素硫酸鎂甲氧西林甲氨蝶呤甲潑尼龍甲硝唑 克霉唑 氯己定萘夫西林 氫化可的松琥珀酸鈉氨茶堿異戊巴比妥氨芐西林維生素C硫酸博來霉素羧芐西林頭孢噻吩氯霉素多粘菌素E維生素B12阿糖胞苷達卡巴嗪地西泮茶苯海明苯海拉明多沙普侖 氫化可的松琥珀酸鈉萘夫西林土霉素青霉素戊巴比妥苯巴比妥苯妥英普魯卡因乙二磺酸甲哌氯丙嗪丙嗪異丙嗪沙格司亭司可巴比妥四環(huán)素萬古霉素維生素BC復(fù)方 注射劑相關(guān)其它問題 體外配伍 潑尼松龍葡庚糖酸鈣葡萄糖酸鈣茶苯海明間羥胺甲氨蝶呤多粘菌素B丙氯拉嗪丙嗪異丙嗪 潑尼松龍磷酸鈉間羥胺 注射劑相關(guān)其它問題 體外配伍 甲潑尼龍氨茶堿葡萄糖酸鈣頭孢噻吩阿糖胞苷肝素肝素鈉氫化可的松琥珀酸鈉間羥胺青霉素G鈉氯化鉀異丙嗪沙格司亭Tigercycline維生素BC復(fù)合物葡萄糖5 氯化鈉0 45 葡萄糖5 氯化鈉0 9 葡萄糖5 氯化鈉0 9 乳酸林格注射液 甲潑尼龍琥珀酸鈉別嘌醇鈉氨茶堿安吖啶葡萄糖酸鈣頭孢噻吩阿糖胞苷多沙普侖非諾多泮非格司亭格隆溴銨常規(guī)胰島素間羥胺萘夫西林昂丹司瓊紫杉醇青霉素丙泊酚四環(huán)素長春瑞濱 注射劑相關(guān)其它問題 體外配伍 地塞米松阿米卡星鹽酸氯丙嗪鹽酸柔紅霉素苯海拉明多沙普侖多柔比星格隆溴銨氫嗎啡酮勞拉西泮間羥胺昂丹司瓊丙氯拉嗪萬古霉素 地塞米松磷酸鈉鹽酸苯海拉明多沙普侖非諾多泮硝酸鎵伊達比星勞拉西泮甲氧氯普胺昂丹司瓊鹽酸昂丹司瓊 注射劑相關(guān)其它問題 體外配伍 影響藥物靜脈配伍的因素有很多 主要有以下幾方面藥物本身的因素包括 主藥的劑型 規(guī)格 濃度 體積 處方中所含的其它成分或添加劑 如緩沖液系統(tǒng) 防腐劑 穩(wěn)定劑 稀釋液的pH值 滲透壓 溶液離子強度等 藥物存放條件及外界環(huán)境對藥物配伍的影響 溫度 室溫或冷凍或光照條件 混合液的pH值 濃度 配制后存放的時間 藥物的吸附和濾過特性 注射或輸液容器的性質(zhì)等 由于上述諸多可變因素對藥物配伍變化的影響 因此要想對其做出絕對的結(jié)論是困難也是不可能的 全身用糖皮質(zhì)激素類藥物口服制劑種類及特征 國內(nèi)多為普通片劑 種類較少可的松 氫化可的松 潑尼松 潑尼松龍 甲潑尼龍 地塞米松 倍他米松吸收好 肝臟首過效應(yīng)小 生物利用度在70 80 藥物脂溶性高 吸收好 還可影響藥物及與受體的結(jié)合肝臟首過效應(yīng)小 生物利用度高 甲潑尼龍與潑尼松龍相比 脂溶性增加 代謝降低 使其分布容積更大 具有更好的組織穿透性 不良反應(yīng)HPA軸抑制 藥物生物半衰期 決定藥物作用時間長短 HPA軸抑制作用強弱 長效藥物可短期使用 兒童慎用中效藥物可長期服用 應(yīng)關(guān)注水鈉潴留及其他不良反應(yīng)水鈉潴留病情輕重緩急病情危重以及因昏迷 嘔吐不能口服的重癥病人 可選作用迅速且排泄較快的短效氫化可的松靜脈滴注 藥劑學(xué)工藝特點溶液劑 靜脈 速效 配伍禁忌混懸劑 局部 長效 穩(wěn)定性和配伍禁忌 全身用糖皮質(zhì)激素類藥物選擇用藥的影響因素 全身用糖皮質(zhì)激素類藥物選擇用藥的影響因素 肝功能狀態(tài)可的松和潑尼松需在肝臟轉(zhuǎn)化成氫化可的松和潑尼松龍 嚴重肝病時宜用氫化可的松或潑尼松龍口服 甲潑尼龍療效不受肝功能影響 吸收后直接發(fā)揮作用 氫化可的松為脂溶性 溶于50 乙醇中 100毫克 20毫升 靜脈滴注使用時用生理鹽水或5 葡萄糖注射液500毫升稀釋 肝病時不宜選用氫化可的松注射液氫化可的松琥珀酸鈉酯為氫化可的松水溶性溶液劑 吸收快 能迅速進入體內(nèi)發(fā)揮作用 并可去除氫化可的松注射液含有的乙醇對肝臟的影響 因此 在肝病者宜選用氫化可的松琥珀酸鈉注射液 經(jīng)氣道吸入及鼻腔給藥的糖皮質(zhì)激素常用藥物 制劑及特點 吸入給藥方式評價 優(yōu)點治療范圍局限在目標器官內(nèi) 局部抗炎作用強將藥物直接輸送到患病部位 直接作用于呼吸道病變部位藥物濃度高藥物起效迅速全身不良反應(yīng)減少或減輕局部用藥較全身用藥 藥物劑量顯著降低HPA軸抑制作用顯著降低通過消化道和呼吸道進入血液藥物量小 大部分被肝臟滅活 缺點給藥裝置種類繁多對操作技能及患者培訓(xùn)要求較高 患者通常缺乏裝置使用的知識 吸入型糖皮質(zhì)激素篩選和研制方向局部抗炎活性和全身作用的比例 局部抗炎活性越強越好親脂性要高與皮質(zhì)激素受體親和力要高到達靶細胞藥物要多 停留時間要長全身作用越少越好藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)首過代謝要強 吸收要少 生物利用度低 胃腸道吸收后具有很快的全身清除率代謝物活性要小 在肝臟快速廣泛代謝成無活性代謝產(chǎn)物半衰期要短 吸入型糖皮質(zhì)激素特點 第1個批準用于嬰兒哮喘的藥物和皮質(zhì)激素霧化劑型 可用于治療小兒毛細支氣管炎和急性喉炎 肺內(nèi)沉積率高 治療急性喉炎比甲潑尼龍 地塞米松靜脈注射見效快 可縮短治療時間 布地奈德霧化吸入劑 吸入型糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng) 全身不良反應(yīng)吸入給藥具有較高的呼吸道內(nèi)活性 局部用藥的全身不良反應(yīng)與全身用藥相比少而輕80 90 沉積在口腔內(nèi)其中40 50 進入消化道吸收入血 通過肝臟首過效應(yīng)而使全身生物利用度明顯降低 10 20 吸入呼吸道 其中4 呼出體外 其余沉積在下呼吸道 有一部分被吸收入血 所以 按正確的使用方法 吸過后及時漱口 真正被吸收入血的藥量很小 發(fā)生全身不良反應(yīng)的危險因素增加嚴重哮喘患者吸入激素的治療劑量提高干粉吸入劑儲藥量增加咽喉部刺激咽部不適 口干 咳嗽 嘶啞 口咽部霉菌感染 吸入性糖皮質(zhì)激素類藥物使用注意事項 吸入品種的選擇不能隨意用全身用糖皮質(zhì)激素替代地塞米松霧化吸入療法 全身吸收廣泛 HPA軸抑制潑尼松霧化吸入療法 水溶性強 局部療效弱氫化可的松霧化吸入療法 水溶性強 局部療效弱 不同類激素在使用中不能隨意替換 全身用糖皮質(zhì)激素類藥物體內(nèi)相互作用 參見說明書和藥學(xué)參考書主要考慮以下相關(guān)因素 如不良反應(yīng)的疊加致潰瘍藥物 非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥致感染藥物 免疫抑制劑 疫苗致高血糖藥物 噻嗪類利尿藥 致精神癥狀藥物 三環(huán)類抗抑郁藥致水腫藥物 蛋白質(zhì)同化激素酶代謝影響苯巴比妥 苯妥英 利福平等肝藥酶誘導(dǎo)劑可加快皮質(zhì)激素代謝 故同用時需適當(dāng)增加劑量其他 糖皮質(zhì)激素類藥物老年患者用藥 警惕高血壓警惕糖尿病警惕更年期后女性骨質(zhì)疏松加重 糖皮質(zhì)激素類藥物兒童用藥 全身用藥 須十分慎重 可抑制患兒生長和發(fā)育 長期服用發(fā)生骨質(zhì)疏松癥 股骨頭缺血性壞死 青光眼 白內(nèi)障的危險性增加采用短效或中效制劑 避免使用長效制劑 如地塞米松 口服中效制劑隔日療法可減輕對生長的抑制作用 須密切觀察不良反應(yīng) 對于有腎上腺皮質(zhì)功能減退患兒的治療 激素用量應(yīng)根據(jù)體表面積而定 如果按體重計算則易發(fā)生過量 尤其是嬰幼兒和矮小或肥胖的患兒 局部用藥吸入型糖皮質(zhì)激素布地奈德批準用于兒童正確使用吸入裝置