阿奇霉素在臨床中的應用,阿奇霉素概述,阿奇霉素（azithromycin）是第二代的大環(huán)內酯類抗生素，于1980年被發(fā)現，1981年推出。阿奇霉素是在第二代紅霉素結構修飾后得到的一種廣譜抗生素。其抗菌譜比紅霉素更廣，對流感嗜血桿菌、鏈球菌的作用比紅霉素強4倍。對敏感革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、衣原體、支原體等引起的呼吸、泌尿系統感染有很好的療效。,阿奇霉素獨特的結構式使得抗菌活性倍增,阿奇霉素 分子式：C38H72N2O12分子量：785.0,紅霉素分子式 :C37H67NO13 分子量 733.93,阿奇霉素的藥效學阿奇霉素抗菌活性強,阿奇霉素抗菌活性MIC 90,出色的藥代動力學保證阿奇霉素在感染部位的有效分布,特殊的靶向釋藥：吞噬細胞攝取靶向轉移 感染部位藥物釋放，藥物濃度增高,阿奇霉素組織內分布廣泛，穿透性高吸收后快速分布到組織中，維持高而穩(wěn)定的組織濃度組織內濃度可達同期血濃度10100倍,良好的組織滲透性和出色的半衰期 以感染為導向的“靶向”分布,阿奇霉素的藥物清除,輕度腎功能不全者不需作劑量調整（肌酐清除率40ml/分鐘）,阿奇霉素的臨床應用,首選治療： 軍團病、空腸彎曲桿菌腸炎、白喉帶菌者、支原體肺炎和衣原體感染（沙眼、生殖系統、嬰兒肺炎）替代治療： 耐青霉素的金葡菌感染 青霉素過敏者,阿奇霉素的臨床應用,阿奇霉素抗菌譜廣覆蓋臨床常見致病菌及非典型致病菌,阿奇霉素在成人科室的應用,阿奇霉素的臨床應用,用法用量,本品治療特定病原體引起的社區(qū)獲得性肺炎時，推薦劑量為每日500mg，單次靜脈內給藥，至少2 日。靜脈給藥后需繼以阿奇霉素口服序貫治療，每日500mg，給藥1次，靜脈及口服共計療程7-10 日。由靜脈給藥改為口服的時間應由醫(yī)生根據臨床療效來判斷。,序貫治療：又稱“轉換治療”，是20世紀80年代由美國和歐洲學者提出的一種新的治療方法，指使用藥物治療疾病時，初期采用胃腸外給藥（靜脈注射）23天，待臨床癥狀基本穩(wěn)定、病情改善后，改為口服藥物治療。,阿奇霉素的配制,將5ml 的100mg/ml 阿奇霉素溶液加入生理鹽水、5%糖水、10%糖水或平衡液等任何一種溶液中，溶液的量應適當，制備成1.0-2.0mg/ml 的阿奇霉素溶液。 最終輸液濃度（mg/Ml） 稀釋液的量（ml） 1.0mg/ml 500ml 2.0mg/ml 250ml,阿奇霉素在兒科應用的注意事項,兒童輸液臨床常常應用1.0mg/ml的濃度，輸液時間大于1小時主要是因為高濃度（2.0mg/ml）的液體對患病兒童的血管刺激性較大，輸液反應增加，兒童不易耐受,阿奇霉素的不良反應,在社區(qū)獲得性肺炎的研究中，成年患者接受希舒美靜脈/口服制劑治療后最常見的不良反應為胃腸道反應，其中腹瀉（4.3%），惡心（3.9%），腹痛（2.7%），嘔吐（1.4%）。約12%的患者發(fā)生與靜脈注射相關的不良反應，最常見者為注射部位疼痛（6.5%）和局部炎癥反應（3.1%）。,阿奇霉素是兒科感染安全的用藥選擇,張春紅,徐鳳玲.注射用阿奇霉素對兒童的安全性和不良反應回顧性分析.中國醫(yī)院藥學雜志,2010,30(9):803805,一項病例數為12936例的大型回顧性分析顯示：注射用阿奇霉素對兒童安全,注：1.兒童年齡分布在016歲之間2.該回顧性分析包含所有的阿奇霉素注射劑品牌3.百裕阿奇霉素雜質更少，質量更優(yōu)，應用更安全,警惕阿奇霉素存在心血管風險,美國FDA 于2013 年3 月12 日發(fā)布公告，如何更加合理用好阿奇霉素，以避免致命性心律失常的風險？對此，美國食品藥品管理局（FDA）提出了如下建議：1. 確診的QT間期延長，先天性長QT間期綜合征，尖端扭轉型室速病史，心動過緩，或失代償性心力衰竭不能使用。2. 患者處于促心律失常狀態(tài)，例如未糾正的低鉀血癥、低鎂血癥患者不能使用。,警惕阿奇霉素存在心血管風險,3. 正在使用延長QT間期藥物的患者，比如A型（丙吡胺、奎尼丁、雙氫奎尼?。┖托停ò返馔⒍喾抢?、伊布利特、索他洛爾）抗心律失常藥物；抗精神病藥物；抗抑郁藥物；氟喹諾酮類藥物（如莫西沙星、左氧氟沙星）；其他藥物（西沙比利、咪唑斯汀）治療的患者不能使用。4. 老年心臟病患者對影響QT間期的藥物更為敏感，所以不能使用。美國FDA同時建議對于存在上述情況的患者，應更換其他抗生素治療，在選擇替代藥物時應考慮：喹諾酮類藥物與其它大環(huán)內酯類藥物同樣存在QT間期延長的副作用。,2014年8月，發(fā)表在BMJ的一項基于人群的丹麥研究顯示，相同感染的患者使用克林霉素治療期間與青霉素V相比心臟性死亡風險增加，特別是女性患者。每100萬使用克林霉素治療的患者發(fā)生心臟性死亡的病例多出37例（95% CI 490）。 2015年11月，發(fā)表在J Am Coll Cardiol的一項薈萃分析表明，大環(huán)內酯類抗生素增加心臟性猝死或室性快速型心律失常和心血管死亡風險，但不增加全因死亡率。2016年4月，發(fā)表在CMAJ的一項研究顯示，老年患者使用大環(huán)內酯類抗生素并不會增加室性心律失常風險。,Trac M H, Mcarthur E, Jandoc R, et al. Macrolide antibiotics and the risk of ventricular arrhythmia in older adults.J. Canadian Medical Association Journal, 2016. Apr 19; 188(7): E120-9.,Q 如何判斷阿奇霉素用藥療程？,時間-血漿濃度變化曲線,傳統抗生素的藥代動力學,Amsden GW et al. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed. Philadelphia, Pa: Churchill Livingstone; 2000:253-261.Reproduced with permission. Permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc.,阿奇霉素 藥代動力學,Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1990;25(suppl A):73-82.,血清濃度-時間曲線（成人單劑500mg口服）,Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1990;25(suppl):73-82.,和傳統抗生素不同，單劑500mg口服3天后血清仍然能測到藥物濃度。,健康志愿者口服每日500mg，聯服3天或第一天服用500mg，第2到5天服用250mg后的平均血清藥物濃度,阿奇霉素與-內酰胺類、傳統大環(huán)內酯類和喹諾酮類不同，其體內分布容積更大，能從血清中迅速而廣泛地進入細胞內室，在細胞、組織和血清房室之間形成一個動態(tài)平衡，并主要進入組織細胞內室，對于發(fā)揮其卓越的抗微生物活性具有重要意義,獨特的房室模型 ,優(yōu)化體內分布,a:首次給藥后24小時標本b:首次給藥后1012小時標本c:首次給藥250mg，bid，q12hd:單次給藥500mg后19小時,健康成人口服 阿奇霉素 500mg后的組織濃度,Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1993;31(suppl):39-50.,阿奇霉素 500mg單劑給藥后4天，各組織中濃度,Krohn K: Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:864-868Foulds G: Eur j Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:868-871,內酰胺類和阿奇霉素的組織穿透性（組織/血清比例）,Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1993;31(suppl):39-50.Omnicef package insert. North Chicago, Ill: Abbott Laboratories; 2000.,結論,1.阿奇