微生態(tài)制劑兒科共識(shí),目 錄,前 言國內(nèi)臨床使用的微生態(tài)制劑微生態(tài)制劑在兒科適用范圍媽咪愛在兒科的臨床應(yīng)用微生態(tài)制劑使用和評(píng)價(jià)中應(yīng)注意的問題微生態(tài)制劑的安全性今后研究建議,前言,微生態(tài)學(xué)（Microecology）,是研究正常微生物群、環(huán)境與其宿主相互關(guān)系的一門新興的生命科學(xué)，目前的研究主要集中在腸道菌群與人體的關(guān)系方面。人體腸道中定植著400-500種（最近通過分子生物學(xué)技術(shù)鑒定有1000余種），大約1013-1014個(gè)細(xì)菌，其數(shù)量約為人體細(xì)胞總數(shù)的10倍。正常情況下腸道菌群與人體處于共生狀態(tài)，腸道菌群正常的形成與演替過程，以及維持相對(duì)的穩(wěn)定狀態(tài)對(duì)保護(hù)機(jī)體的健康和防治某些疾病是必不可少的。,微生態(tài)制劑,又稱微生態(tài)調(diào)節(jié)劑，是根據(jù)微生態(tài)學(xué)原理，利用對(duì)宿主有益的正常微生物或其促進(jìn)物質(zhì)制備成的制劑，具有維持或調(diào)整微生態(tài)平衡，防治疾病和增進(jìn)宿主健康的作用。在國外已經(jīng)制定了相關(guān)藥物臨床效果的循證評(píng)價(jià)和使用指南，但由于微生態(tài)制劑的作用具有顯著的菌株特異性，而國外所使用的益生菌菌株與國內(nèi)不完全相同，基于國外產(chǎn)品制定的評(píng)價(jià)和使用指南不適合于國內(nèi)。,國內(nèi)臨床使用的微生態(tài)制劑,微生態(tài)制劑分為益生菌、益生元（原）和合生元（原）。益生菌（probiotics）是指給予一定數(shù)量的、能夠?qū)λ拗鹘】诞a(chǎn)生有益作用的活的微生物。益生元（prebiotics）是指能夠選擇性地刺激宿主腸道內(nèi)一種或幾種有益菌的活性或生長繁殖，又不能被宿主消化和吸收的物質(zhì)。合生元（synbiotics）是指益生菌與益生元制成的復(fù)合制劑。,益 生 菌,益生菌是目前臨床使用最為廣泛的微生態(tài)制劑,依據(jù)菌株的來源和作用機(jī)制分類原籍菌制劑菌株來源于人體腸道原籍菌群，服用后可以直接補(bǔ)充原籍菌，發(fā)揮作用，雙歧桿菌、乳桿菌、酪酸梭菌、糞鏈球菌等。共生菌制劑菌株來源于人體腸道以外，與人體原籍菌有共生作用，服用后能夠促進(jìn)原籍菌的生長與繁殖，或直接發(fā)揮作用，如芽孢桿菌、枯草桿菌等。真菌制劑布拉氏酵母菌屬真菌制劑，有其獨(dú)特的作用機(jī)制。,原籍菌制劑,共生菌制劑,真菌制劑,益 生 元,主要指非消化性低聚糖（NDO），包括菊糖、低聚果糖（FOS）、低聚半乳糖（GOS）、大豆低聚糖、乳果糖等主要應(yīng)用于功能性食品和保健品作為藥物在臨床使用的僅有乳果糖,微生態(tài)制劑在兒科適用范圍,一、推薦作為主要藥物使用的疾病,1、腹瀉病益生菌能夠通過補(bǔ)充腸道正常菌群、糾正菌群失調(diào)，分泌抑菌或殺菌物質(zhì)和增強(qiáng)腸道局部免疫反應(yīng)有效地清除病毒和細(xì)菌等機(jī)制，明顯縮短腹瀉病程、降低腹瀉的嚴(yán)重程度，幾乎可以應(yīng)用于所有的腹瀉病絕大多數(shù)感染性腹瀉病兒存在著腸道菌群紊亂。對(duì)輪狀病毒等病毒性腸炎，積極推薦早期使用雙歧桿菌、乳桿菌、糞鏈球菌、酪酸梭菌、芽孢桿菌和布拉氏酵母菌等益生菌藥物對(duì)細(xì)菌或真菌感染性腸炎，在給予敏感抗生素或抗真菌藥物治療的基礎(chǔ)上，推薦聯(lián)合使用益生菌藥物,一、推薦作為主要藥物使用的疾病,抗生素相關(guān)性腹瀉和肺炎繼發(fā)性腹瀉主要由腸道菌群紊亂所致，積極推薦使用雙歧桿菌、乳桿菌、糞鏈球菌、酪酸梭菌、芽孢桿菌和布拉氏酵母菌等益生菌藥物對(duì)艱難梭菌感染引起的偽膜性腸炎的防治，布拉氏酵母菌有更可靠的證據(jù)支持遷延性和慢性腹瀉病病因復(fù)雜，但往往由于各種原因?qū)е履c道菌群紊亂，在排除特定病因以外，建議使用雙歧桿菌、乳桿菌、糞鏈球菌、酪酸梭菌、芽孢桿菌和布拉氏酵母菌等益生菌藥物,2、功能性胃腸道疾病功能性胃腸道疾病病因不明確益生菌具有酸化腸道、改善排便和調(diào)節(jié)腸道免疫炎癥反應(yīng)的作用某些益生菌能夠全面緩解腸易激綜合征IBS的癥狀對(duì)功能性消化不良（小兒厭食癥）、功能性便秘和功能性腹痛，推薦使用雙歧桿菌、乳桿菌、糞鏈球菌、枯草桿菌、酪酸梭菌等益生菌藥物此外益生元藥物（乳果糖）對(duì)功能性便秘療效確切，推薦使用,一、推薦作為主要藥物使用的疾病,2、功能性胃腸道疾病腸易激綜合征（IBS）是常見的功能性胃腸道疾病之一近年的流行病學(xué)研究表明部分IBS患者發(fā)生在急性腸道感染之后并且IBS的發(fā)病與抗生素使用有關(guān)IBS患者存在小腸細(xì)菌過度生長、結(jié)腸發(fā)酵異常和腸道菌群失調(diào)推薦使用雙歧桿菌等益生菌藥物,一、推薦作為主要藥物使用的疾病,二、推薦作為輔助藥物使用的疾病,1、肝膽疾病益生菌可以促進(jìn)膽紅素轉(zhuǎn)化和排泄肝病患者往往存在腸道菌群紊亂，對(duì)肝?。ò▼雰焊窝拙C合征）患者，推薦使用雙歧桿菌、乳桿菌、糞鏈球菌和芽孢桿菌等益生菌藥物作為輔助治療防治高血氨，推薦使用乳果糖作為輔助治療,微生態(tài)制劑在兒科適用范圍,2、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC） NEC發(fā)病機(jī)制尚不確切新生兒，特別是早產(chǎn)兒腸道正常菌群定植延遲或缺乏，致病菌過度生長繁殖可能是其發(fā)病的主要因素之一某些益生菌可以預(yù)防NEC的發(fā)生、降低其嚴(yán)重程度和死亡率對(duì)NEC的預(yù)防和治療，推薦使用雙歧桿菌制劑對(duì)早產(chǎn)兒或低體重兒喂養(yǎng)不耐受或喂養(yǎng)困難，部分報(bào)道使用雙歧桿菌、糞鏈球菌、枯草桿菌和布拉氏酵母菌等益生菌藥物取得了一定的效果,二、推薦作為輔助藥物使用的疾病,3、濕疹等過敏性疾病嬰兒濕疹與遺傳、食物過敏、腸道菌群紊亂以及腸道通透性增加有關(guān)推薦使用雙歧桿菌、乳桿菌、糞鏈球菌、枯草桿菌和酪酸梭菌制劑作為輔助治療,二、推薦作為輔助藥物使用的疾病,4、乳糖不耐受雙歧桿菌、乳桿菌和嗜熱鏈球菌含有b-半乳糖苷酶，能夠分解乳制品中的乳糖，減輕乳糖不耐受病人的癥狀或在腸道中迅速分解乳糖，使乳糖不耐受患者不易發(fā)生腹瀉等癥狀,二、推薦作為輔助藥物使用的疾病,5、炎癥性腸病（IBD） IBD包括潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩?。–D），是一組病因不明的慢性腸道炎癥性疾病發(fā)病機(jī)制可能為腸道細(xì)菌和環(huán)境因素作用于遺傳易感的人群，導(dǎo)致腸粘膜免疫反應(yīng)過高所致益生菌在IBD治療中的作用已成為研究的熱點(diǎn),二、推薦作為輔助藥物使用的疾病,6、幽門螺桿菌感染在成人使用雙歧桿菌、乳桿菌和糞鏈球菌制劑，聯(lián)合抗幽門螺桿菌三聯(lián)或四聯(lián)療法，能夠提高對(duì)幽門螺桿菌的清除率，減少抗生素引起的副作用，在兒童可以試用7、其他預(yù)防腹部外科手術(shù)后感染等并發(fā)癥、減輕放療及化療病人副作用以及預(yù)防醫(yī)院獲得性感染微生態(tài)制劑在兒科應(yīng)用的疾病遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止上述提到的范圍,二、推薦作為輔助藥物使用的疾病,嬰幼兒期是腸道菌群形成的關(guān)鍵時(shí)期，容易受到疾病、使用抗生素、喂養(yǎng)方式、生活環(huán)境等因素的影響，而容易出現(xiàn)菌群紊亂菌群紊亂既可以引起感染等急性疾病，又與一些慢性疾病如過敏性疾病等有關(guān)，對(duì)兒童的健康可能產(chǎn)生長遠(yuǎn)影響微生態(tài)制劑具有維持腸道菌群穩(wěn)定、增強(qiáng)免疫功能、促進(jìn)鈣、鐵和各種維生素等吸收作用，在理論上對(duì)兒童有增進(jìn)健康和預(yù)防疾病的作用目前的確切證據(jù)有限，其實(shí)際效果有待更多的臨床研究和觀察,三、健康促進(jìn)作用,微生態(tài)制劑使用和評(píng)價(jià)中應(yīng)注意的問題,菌株特異性和劑量依賴性益生菌藥物的作用具有明顯的菌株特異性和劑量依賴性，即某一菌株的治療作用并不代表本屬或種的益生菌均具有這一作用多種菌與單一菌、活菌與死菌制劑的評(píng)價(jià)各種益生菌藥物使用的菌株和劑量不同，目前很難評(píng)價(jià)多種菌與單一菌制劑的優(yōu)劣益生菌應(yīng)該為活的菌株，而不包括死菌及其代謝產(chǎn)物與抗生素合用問題若需同時(shí)應(yīng)用抗生素，應(yīng)加大益生菌劑量或錯(cuò)開服藥時(shí)間，最好間隔2-3小時(shí)以上布拉氏酵母菌、酪酸菌和芽胞桿菌制劑對(duì)抗生素不敏感，可以與抗生素同時(shí)使用個(gè)體化結(jié)合病人的具體情況，了解病人是否已經(jīng)或有可能存在菌群紊亂，是否有使用的指征,微生態(tài)制劑的安全性,微生態(tài)制劑的安全性,微生態(tài)制劑是比較安全的一類藥物，迄今為止，在全球范圍內(nèi)沒有微生態(tài)制劑引起嚴(yán)重毒副反應(yīng)的報(bào)道目前對(duì)益生菌安全性的擔(dān)心主要是藥物所使用的菌株能否引起潛在的感染，是否能攜帶和傳遞耐藥性和能否產(chǎn)生有害的代謝產(chǎn)物雙歧桿菌和乳桿菌是人體腸道正常菌群的主要菌種，也是目前微生態(tài)制劑應(yīng)用最多的菌種，在發(fā)酵乳制品中的長期應(yīng)用已經(jīng)被證明了其安全性，極少有報(bào)道其潛在的致病性腸球菌已成為醫(yī)院內(nèi)感染的重要病菌之一，其對(duì)萬古霉素耐藥菌株日益增多，已經(jīng)引起人們的密切關(guān)注。但至今國內(nèi)未見到使用微生態(tài)制劑引起感染和傳播耐藥的報(bào)道,今后研究建議,基礎(chǔ)研究方面,正常菌群與機(jī)體免疫和免疫相關(guān)性疾病正常菌群與感染及其相關(guān)性疾病正常菌群與機(jī)體代謝紊亂,臨床研究方面,微生態(tài)制劑對(duì)社區(qū)獲得性和醫(yī)院獲得性感染的預(yù)防、對(duì)高危人群過敏性疾病（包括食物過敏）的防治、對(duì)新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎防治研究等同一制劑不同劑量或不同疾病不同劑量的效果評(píng)價(jià)，以及對(duì)市場(chǎng)上益生菌藥物的安全性監(jiān)測(cè)在進(jìn)行臨床效果評(píng)價(jià)時(shí)，最好采用多中心、隨機(jī)對(duì)照（RCT）或隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì),媽咪愛在兒科的臨床應(yīng)用,腹瀉抗生素相關(guān)性腸炎便秘厭食新生兒黃疸乳糖酶缺乏和乳糖不耐受過敏性疾病,媽咪愛對(duì)兒童常見疾病的治療,媽咪愛治療嬰幼兒秋季腹瀉的臨床研究,研究目的：用媽咪愛治療RV腸炎的臨床及菌群變化研究對(duì)象： 健康對(duì)照組：30例 常規(guī)組：30例 媽咪愛組：30例研究方法： 健康對(duì)照組： 常規(guī)組：常規(guī)治療（包括抗病毒、補(bǔ)液、和對(duì)癥等） 媽咪愛組：在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，加用媽咪愛觀察指標(biāo)：小兒腹瀉會(huì)議評(píng)定標(biāo)準(zhǔn),武玉芝，CHINESE JOURNAL OF MICROECOLOGY, August 2005,vol.17 No.4,止瀉時(shí)間比較:媽咪愛組(3+1.34)d ,常規(guī)組(4.27+0.89)d ，t=2.27, P0.05,媽咪愛治療小兒輪狀病毒腸炎的臨床研究,*首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院,12例HRV-RNA陽性患兒，6例媽咪愛治療后3天內(nèi)轉(zhuǎn)陰，1例第5天轉(zhuǎn)陰，余5例出院當(dāng)日（5-7天）未轉(zhuǎn)陰。,媽咪愛迅速緩解患兒腹瀉癥狀,40例患兒治療48-72小時(shí)后，對(duì)腹瀉癥狀的療效對(duì)照,*首都醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院,媽咪愛預(yù)防小兒肺炎繼發(fā)腹瀉的臨床觀察,研究目的：探討應(yīng)用媽咪愛對(duì)小兒肺炎繼發(fā)腹瀉的預(yù)防效果研究對(duì)象：隨機(jī)雙盲對(duì)照對(duì)照組：166例預(yù)防組：174例研究方法：對(duì)照組：根據(jù)經(jīng)驗(yàn)選擇抗生素對(duì)癥治療預(yù)防組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用媽咪愛觀察指標(biāo)： 腹瀉發(fā)生率,媽咪愛預(yù)防小兒肺炎繼發(fā)腹瀉的臨床觀察,黃雪華，右江醫(yī)學(xué) 2009，37（2）,嬰幼兒抗生素相關(guān)性腹瀉臨床分析,研究目的：觀察嬰幼兒口服頭孢克肟干混懸劑導(dǎo)致抗生素相關(guān)性腹瀉情況及同時(shí)媽咪愛防治效果。研究對(duì)象：呼吸道感染嬰幼兒研究方法： A組：頭孢克肟組386例，口服頭孢克肟（3mg,bid） B組：頭孢克肟+媽咪愛 338例 療程7-10天指標(biāo)： 大便性狀、顏色及次數(shù),兩組腹瀉發(fā)生率比較,王詢等，嬰幼兒抗生素相關(guān)性腹瀉臨床分析中外醫(yī)療，2008 NO.23,媽咪愛治療小兒便秘112例臨床觀察,研究目的：媽咪愛治療小兒便秘的臨床觀察研究對(duì)象：隨機(jī)對(duì)照對(duì)照組：92例媽咪愛組：112例研究方法： 治療組：媽咪愛口服 對(duì)照組：大黃碳酸氫鈉片口服觀察指標(biāo)： 顯效：排便恢復(fù)正常，大便軟1-2次/天 有效：排便間隔天數(shù)縮短1-2天1次 無效：臨床癥狀與用藥前相同,盧芳萍，井岡山醫(yī)專學(xué)報(bào)，2003，11（10）：6,治療組：媽咪愛口服對(duì)照組：大黃碳酸氫鈉片口服,媽咪愛治療高間接膽紅素血癥和對(duì)腸道膽紅素的影響,研究目的：“媽咪愛”對(duì)中輕度母乳性高膽紅素血癥的臨床應(yīng)用價(jià)值研究對(duì)象：20例新生兒或嬰兒高間接膽紅素血癥研究方法： 對(duì)照組：32例葡萄糖+肌酐+維生素 治療組：14例媽咪愛1g/次，Tid觀察指標(biāo)：血清總膽紅素、十二指腸液及糞便中- 葡萄糖醛酸苷酶,同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院，新生兒科雜志2000（17）4，150,兩組治療前后十二指腸液- 葡萄糖醛酸苷酶值比較（u/100ml),組 別,例 數(shù),十二指腸液- GD,（u/100ml）,媽咪愛組,對(duì)照組,治療前,治療前,治療后,治療后,14,14,6,6,1859.91908.60,858.26260.90,1688808.06,1520924.04,同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院，新生兒科雜志2000（17）4，150,*P0.05,兩組治療前后糞便中- 葡萄糖醛酸苷酶值比較(XSD）,組 別,例數(shù),糞便中- GD,（u/100ml）,媽咪愛組,對(duì)照組,治療前,治療前,治療后,治療后,20,20,10,10,4053983.0,2110.91541,38861021,37041122,同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院，新生兒科雜志2000（17）4，150,*P0.05。用媽咪愛治療后血清膽紅素明顯降低P0.05，而對(duì)照組無明顯變化。,組 別,例數(shù),血清膽紅素(mol/L),媽咪愛組,對(duì)照組,治療前,治療前,治療后,治療后,20,20,8,8,129.4212.89,49.371.67,118.10110.68,106.6810.86,同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院，新生兒科雜志2000（17）4，150,*P0.05,10000例 新生兒口服“媽咪愛”臨床觀察,*大連市婦產(chǎn)醫(yī)院新生兒科,媽咪愛是早期預(yù)防和治療新生兒黃疸的良藥,“媽咪愛”營養(yǎng)健腸功能臨床觀察,研究目的：觀察媽咪愛對(duì)新生兒至3個(gè)月內(nèi)小兒的生長發(fā)育和健腸功能，以及對(duì)上感、肺炎、腸炎和臍炎的防治作用研究對(duì)象：新生兒60例研究方法： 觀察組：32例，媽咪愛 1g/天 ，4-10內(nèi)開始服用“媽咪愛”，連服3個(gè)月 對(duì)照組: 30例 指標(biāo)： 體重、身高、大便次數(shù)、性質(zhì)，有無腹瀉及其他感染情況,對(duì)嬰兒營養(yǎng)、健腸功能的臨床觀察(一）,正常新生兒服用媽咪愛后消化道癥狀及疾病發(fā)生的比較,*北京婦產(chǎn)醫(yī)院,對(duì)嬰兒營養(yǎng)、健腸功能的臨床觀察(二）,N=22,天數(shù),體重（Kg),正常新生兒服用媽咪愛后體重增長比較,益生菌對(duì)嬰兒濕疹預(yù)防作用的臨床觀察,研究目的: 現(xiàn)察生后6個(gè)月內(nèi)口服益生菌對(duì)嬰兒濕疹的預(yù)防作用研究對(duì)象： 200 5 年 3月一12月出生的足月新生兒235例 對(duì)照組：119例 正常喂養(yǎng) 治療組：116例 正常喂養(yǎng)+益生菌研究方法：對(duì)照組：正常喂養(yǎng)治療組：生后3d開始口服益生菌，每次半包，2次/d;3個(gè)月后每次1包，2次/d，連續(xù)服用6個(gè)月觀察指標(biāo)：濕疹發(fā)病率,廣東省東莞市塘廈醫(yī)院 林立等 兒科藥學(xué)雜志 2007年第13卷第4期,國際益生菌研究進(jìn)展,益生菌制劑研發(fā)最新進(jìn)展,給藥,體內(nèi)存活,臨床療效,提高應(yīng)對(duì)制備和儲(chǔ)存以及給藥過程中所面臨的壓力的耐受性,提高腸內(nèi)定植力和耐受力,通過對(duì)菌株的修飾靶向性作用于特異病原體或毒素提高預(yù)防或治療效果,Six-Month Frequency and Proportion of Ever Experiencing Episode of Influenza-like Symptoms and Antibiotic Use During Intervention, 6個(gè)月干預(yù)期間發(fā)生流感樣癥狀和抗生素使用的比例,*:placebo vs Lacto p0.05#:placebo vs Lacto/bifido P0.05,Pediatrics 2009;124;e172-e179,發(fā)熱,咳嗽,流涕,使用抗生素,Symptom Duration According to Study Group During 6-Month Follow-up Period6個(gè)月隨訪期間的癥狀持續(xù)時(shí)間,Pediatrics 2009;124;e172-e179,益生菌和過敏癥,According to the “hygiene hypothesis,”atopy results from the imbalance between Th1and Th2 type immune responses. Microbial stimulation is associated with induction of interleukin (IL)-12 and Th1-type responses. 根據(jù)“衛(wèi)生假說”， Th1和Th2型免疫反應(yīng)的不平衡導(dǎo)致過敏癥。微生物刺激與誘發(fā)白介素IL-12和Th 1型 反應(yīng)有關(guān) Therefore, an early and more extensive colonization with aerobic bacteria in healthy infants could conceivably protect from development of atopy.因此，可以確定早期和更為廣泛的需氧菌在健康嬰兒體內(nèi)的定植能夠在過敏癥的發(fā)生中起到保護(hù)作用,Allergy Clin Immunol. 2001;108:516520,口服Lcr35治療組1,OVA+Alum致