糖尿病腎病,北京協(xié)和醫(yī)院腎內(nèi)科李學旺2014年11月,2014/10/12,1,目錄,2014/10/12,2,糖尿病腎病的定義,糖尿病腎病是一臨床綜合征，指糖尿病患者在36個月的時間內(nèi)至少有兩次測得微量白蛋白尿。早期的糖尿病腎病表現(xiàn)為微量白蛋白尿，后期表現(xiàn)為大量白蛋白尿。（300 mg/ d；A/CR 300 mg/g 或34 mg/mmol為界限) 。糖尿病腎病通常會伴高血壓、進展性尿蛋白量增加和腎功能減退。,2014/10/12,3,美國2型糖尿病患者中合并CKD的比例可達40% ，中國64%,Koro CE, et al. Clin Ther;2009. 31:2608-2617,Lu B, et al. J Diabetes & its Complications. 2008. 96-103,研究對象：上海市區(qū)年齡30歲的2型糖尿病患者，n=1009,數(shù)據(jù)來自1999-2004年第4次美國國家健康與營養(yǎng)調(diào)查研究對象：年齡20歲的2型糖尿病患者，n=1462,2014/10/12,4,2014/10/12,5,糖尿病腎病在終末期腎衰竭中的比例（最新資料）,對糖尿病和非糖尿病所致ESRD發(fā)病率和患病率增長的預測,USRDS: 2003 ADR. AJKD 42 (Suppl 5):S55, 2003,2014/10/12,6,Incidences, Treatments, Outcomes, and Sex Effect on Survival in Patients With End-Stage Renal Disease by Diabetes Status inAustralia and New Zealand (19912005）,1型糖尿病1,284 (4.5%), 2型糖尿病8,560(30.0%), 非糖尿病患者 18,704 例 (65.5%)2型糖尿病ESRD的發(fā)生率，隨著年齡的增加而顯著增加(每年增加10.2% , P0.0001).,EMMANUEL VILLAR, MD, PHD et al:DIABETES CARE, VOLUME 30, NUMBER 12, DECEMBER 2007,2014/10/12,7,關于糖尿病腎臟疾病,傳統(tǒng)概念：糖尿病腎病 Diabetic nephropathy，DN 2007年K/DOQI指南的新概念：糖尿病腎臟疾病 Diabetic kidney disease，DKD 糖尿病腎小球病 Diabetic glomerulopathy，DG,National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guigelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease. Am J Kid Dis, 2007, 49(2 suppl 2): S1-S182,2014/10/12,8,不典型糖尿病腎損害意大利的Fioretto等提出,腎小球輕微病變基礎上，又包含以下任意一項：,1.Fioretto P, Mauer M, et al. Patterns of renal injury in NIDDM patients with microalbuminuria. Diabetologia, 1996, 39: 1569-1576.2.徐鵬杰，李航，溫昱冰，李學旺 中華腎臟病雜志, 2008,2014/10/12,9,嚴重的腎小管間質(zhì)病變嚴重的與大血管動脈粥樣硬化相關的腎小動脈玻璃樣變系膜區(qū)無或僅輕度增寬，但腎小球球性硬化比例超過25,非糖尿病腎病 (non-diabetic renal disease，NDRD),回顧性研究：8%-81% 小樣本前瞻性研究：20%-30%,1.Eberhard R, Stephan RO. Nephropathy in patients with type 2 diabetes mellitus. NEJM, 1999, 341(15): 1127-1133.2.Eberhard R. Diabetic nephropathy. Saudi J Kidney Dis Transplant, 2006, 17(4): 481-490.,2014/10/12,10,Renal Biopsy Findings in Diabetes,The Largest Single-Center Study of Renal Biopsy in Patients With Diabetes620 patients who underwent kidney biopsy 227（37%）DN alone 226（36%）NDRD alone 164（27%）DN +NDRD,Sharma SG. Etal: Clin J Am Soc Nephrol 8: 17181724, October, 2013,Diabetic nephropathy with superimposed IgA nephropathy,. (D) By electron microscopy, there is a paramesangial electron dense deposit typical of IgA nephropathy associated with mesangial sclerosis and mild uniform glomerular basement membrane thickening owing to underlying diabetic nephropathy. Original magnification, 3400 in AC; 310,000 in D.,(A) A glomerulus with moderate nodular mesangial sclerosis and glomerular basement membrane thickening exhibits mild segmental mesangial hypercellularity (staining with periodic acidSchiff).,(B) A representative glomerulus shows mesangial expansion by increased mesangial cell number and matrix (staining with hematoxylin and eosin),(C) Immunofluorescencstaining for IgA shows global mesangial immune deposits within the expanded mesangiume,Sharma SG. Etal: Clin J Am Soc Nephrol 8: 17181724, October, 2013,NDRD的診斷線索及腎活檢指征,2型DM病史小于5年無DR肉眼血尿史急性腎功能減退尿蛋白定量3.5g/24h,但eGFR60ml/min 有其他系統(tǒng)性疾病導致腎損害的證據(jù)有任何的非特征性的過程都應接受腎活檢,2014/10/12,13,Powers A. Diabetes mellitus. In: Braunwald E, Fauci AS, Kasper DL, et al eds.Harrisons principles of internal medicine. New York: McGraw-Hill, 2001. KDOQI .Am J Kidney Dis. 2007 ;49(2 Suppl 2):S12-154徐鵬杰 李航 李學旺 中華腎臟病雜志 2009,25:255,尿白蛋白排泄及eGFR監(jiān)測,2014/10/12,14,如何解讀尿白蛋白排泄的異常2型DM微量白蛋白尿?qū)υ\斷DN意義較差，高血壓也可導致微量白蛋白尿，2型糖尿病患者在診斷時有不少患者已經(jīng)存在UAE，較1型糖尿病更早出現(xiàn)腎功能損害。2型糖尿病較1型糖尿病，微量白蛋白尿較少預測進展到晚期腎病,國際和國內(nèi)指南建議：動態(tài)監(jiān)測糖尿病患者的腎功能和UAE 血清肌酐(sCr)水平估算的腎小球率過濾(eGFR)根據(jù)GFR進行CKD分期尿白蛋白/肌酐比值 每年至少監(jiān)測1次,Powers A. Diabetes mellitus. In: Braunwald E, Fauci AS, Kasper DL, et al eds.Harrisons principles of internal medicine. New York: McGraw-Hill, 2001.,2型糖尿病發(fā)展趨勢,Annual transition rates with 95% confidence intervals through the stages of nephropathy and to death from any cause.,ADLER AI et al, Kidney International, Vol. 63 (2003), pp. 225232,UK Prospective Diabetes Study包含2型糖尿病5097例,2014/10/12,15,2型糖尿病發(fā)展趨勢,從無腎臟病進展到下一級的腎臟病的中位數(shù)時間分別為18.9年、10.9年、2.5年，接受替代治療者中位數(shù)生存期為3.0年。從任何階段進展到下一階段23%/年微量白蛋白尿并不注定要發(fā)生腎功能惡化明顯蛋白尿及肌酐升高者，死亡的風險大于進入到替代治療的風險。,ADLER AI et al, Kidney International, Vol. 63 (2003), pp. 225232,2014/10/12,16,DN患者轉(zhuǎn)給腎臟病?？漆t(yī)師的時間與透析后第一年死亡率的關系,患者轉(zhuǎn)給腎臟病醫(yī)師到開始第一次透析，晚期為3個月；早期3-12個月；非常早期12個月,Time of referral in 1438 dialysis patients associated with the all- cause mortality risk hazard ratio (HR) and 95% confidence interval in the first year after start of dialysis treatment,Jager DJ et al:Nephrol Dial Transplant (2011) 26: 652658,2014/10/12,17,CDK患者轉(zhuǎn)給腎臟病醫(yī)師的時間與對進入透析一年后生存的影響,Effect of time of referral on 1-year survival in high-risk subgroups of diabetics and non-diabetics (P 0.001, panel A) and patients aged 70 and 70 years of age (P 0.001, panel B). Time of referral is categorized as very early (12 months), early (312 months) or late (3 months). The tables below the graphs indicate the number of patients at risk (AR) and number of events (D) per 3-month interval.,Jager DJ et al:Nephrol Dial Transplant (2011) 26: 652658,2014/10/12,18,目錄,2014/10/12,19,早期 中期 終末期,高血壓 微量白蛋白尿 蛋白尿 心腎終點事件,降低糖尿病腎病心腎終點事件的關鍵,最終目標,治療靶點,降低血壓,降低蛋白尿,降低心腎終點事件,血壓和蛋白尿雙達標,2014/10/12,20,嚴格控制血糖與腎臟病預后,糖尿病患者血糖控制不好會導致微血管及大血管疾病及不良預后，無論在1和2型糖尿病嚴格控制血糖，可推遲DN和減緩DN的發(fā)展速度在明顯的糖尿病腎病患者尤其是GFR已經(jīng)下降者，嚴格控制血糖能否減緩CKD的進展仍未明確CKD3-5期的CKD患者，嚴格控制血糖可導致嚴重的低血糖，3-5期CKD患者個體化的控制血糖是明智的,Jun M, et al: Contrib Nephrol. 2011;170:196-208. doi: 10.1159/000325664. Epub 2011 Jun 9,2014/10/12,21,Intensive Blood Glucose Control and Vascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes,11,140例2型DM接受常規(guī)的或加強的降糖治療, HbA1C 6.5% ，觀察5年，加強治療顯著降低腎臟事件(新發(fā)或加重)發(fā)生率（HR, 0.79; 95% CI, 0.66 to 0.93; P = 0.006）,The ADVANCE Collaborative Group N Engl J Med 2008;358:2560-72,2014/10/12,22,新發(fā)的微量白蛋白尿（HR, 0.91; 95% CI, 0.85 to 0.98; P = 0.02）發(fā)展到大量白蛋白尿者分別為 2.9%與4.1% （HR 0.70；95% CI， 0.57 to 0.85;；P0.001）替代治療0.4% 與0.6%;（HR， 0.64; 95% CI, 0.38 to 1.08;P = 0.09）SCr倍增無效（1.2% vs. 1.1%; HR1.15; 95% CI, 0.82 to 1.63; P = 0.42）,ACCORD研究未發(fā)現(xiàn)強化血糖控制的好處,ACCORD研究（5107HbA1c6; 5108例為7-7.9% ），前2年加強血糖控制組肌酐倍增及eGFR下降20 mL/min或以上者較對照組多（107 ，101113 ，p=00160 ），結(jié)束時兩組相同。加強組的全因死亡率有22%的相對增加，0.27%的絕對增加。為此而提前終止研究。ADVANCE研究發(fā)現(xiàn)老年人或長期糖尿病的患者加強的血糖控制要比年輕人或糖尿病時間短的患者更少受益。美國糖尿病學會及KDOQI建議HbA1C的靶目標值為7.0%，以便最恰當?shù)谋Ｗo腎功能,The ADVANCE Collaborative Group。 N Engl J Med 2008; 358: 256072.,Ismail-Beigi F, et al. Lancet 2010;376:41930.,AmericanDiabetesAssociation.Standardsofmedicalcareindiabetes2010. Diabetes Care 2010;33(Suppl. 1):S1161. KDOQIclinicalpracticeguidelinesandclinicalpracticerecommenda- tions for diabetes and chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2007;49(Suppl. 2):S1254.,不同CKD分期口服降糖藥選擇,2014/10/12,24,血壓控制與糖尿病腎病,Hopkins K et al. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4:S92S94,2014/10/12,25,BP與GFR下降的關系,9 項糖尿病腎病和非糖尿病腎病臨床研究,Bakris et al. Am J Kidney Dis. 2000;36:646-661.,2014/10/12,26,160/,降壓與腎臟保護的關系降壓治療觀點,血壓能否達標是腎保護的關鍵。降壓水平的一致有相似的保護作用。系統(tǒng)血壓的降低可減少蛋白尿、改善腎小球濾過率、降低腎損害的發(fā)生血壓達標的前提下血壓進一步下降可更多獲益聯(lián)合用藥，GFR越低，降壓藥物需要的種類越多，特殊的藥物對特殊的高血壓有好處。,2014/10/12,27,微量白蛋白尿人群的潛在危險性,2014/10/12,28,MAU在 DM、HT 標志全身血管內(nèi)皮細胞損傷,蛋白尿與高血壓對腎臟病進展的影響,2014/10/12,29,蛋白尿是DM總體死亡率和心血管死亡率的獨立危險因素,(年),存活率 (總體死亡率),正常 (n=191),MAU(n=86),大量白蛋白尿 (n=51),MA Gall, et al. Diabetes 1995;44:1303-1309,P0.01 正常 vs. 微量和 大量白蛋白尿P0.05 微量 vs. 大量白蛋白尿,2014/10/12,30,微量白蛋白尿是CVD事件的危險因素,HOPE (9000例）研究：DM的微量白蛋白尿者心肌梗塞、中風、及心臟死亡的危險性增加，HR為1.97而NDM微量白蛋白尿者HR1.61LIFE研究中7143 例 ，其中1063糖尿病患者 A/CR 3.05mg/mmol（26.9mg/g），研究發(fā)現(xiàn)A/CR每增加10倍 ，心臟死亡、心肌梗塞、中風增加39%；而心臟死亡增加47%,Gerstein HC, et al. JAMA 2001; 286:421,Wachtell K，et al. Ann Intern Med 2003; 139:901.,2014/10/12,31,ADVANCE研究: MAU及GFR與高血壓伴糖尿病患者大血管事件/心血管死亡顯著相關,大血管事件,Ninceriya T et al., J AM Soc Nechrol 2009 (ccs-line),2014/10/12,32,MAU和全身血管內(nèi)皮病變是同步的,TER: Transendothelial Escape Rate；VWF: von Willebrand Factor antigen 糖蛋白，血管內(nèi)皮受損時釋放至血管中的濃度增高,. Deckert et al., Diabetologia, 1989.32:219-226. 2. Pedrenelli et al., Lancet,1994.344:14-18,2014/10/12,33,MAU是全身血管內(nèi)皮細胞受損的標志,Zeeuw DD,et al. J Am Soc Nephrol 2005;16: 18831885,2014/10/12,34,早期干預白蛋白尿，可更有效延緩eGFR下降,Gansevoort RT, et al. J Am Soc Nephrol 2009;20(3):465-8.,2014/10/12,35,中等以上RI的早期診斷顯著減少進展為終末期腎病的可能,研究對象,研究方法,研究結(jié)論,回顧性觀察性研究，Logistic回歸分析評估患者進展為終末期腎病的可能性早期診斷定義：檢測SCr的兩周內(nèi)醫(yī)生做出CKD診斷,早期診斷可使患者進展為終末期腎病的危險性減少80%(p0.0001),344 770 為年齡18歲的T2DM,121395（35.2%）合并中等程度以上的RI （90%中等、7.02%重度，2.54透析）,Meyers JL, et al. Postgrad Med. 2011 ;123(3):133-43,2014/10/12,36,降低蛋白尿與腎臟保護糖尿病患者較非糖尿病患者更明顯,delta 尿蛋白 (較治療前改變%),1.Rossing P et al. Diabetologia. 1994;37:511-516.,2.Apperloo AJ et al; Kidney Int 1994; 45:S174-8.,2014/10/12,37,15010050,60,90,120,150,180,210,240,高血壓伴糖尿病狀態(tài)下腎臟自調(diào)能力下降使收縮壓與腎小球內(nèi)壓成正相關,平均動脈壓(mmHg),正常腎臟,高血壓失代償或糖尿病,高血壓代償期,腎血流(變化率%),4. Ravera, et al. JASN. 2006; 17: S98-S103,Ravera, et al. JASN. 2006; 17: S98-S103,2014/10/12,38,ACEI/ARB在CKD中的作用,ACEI/ARB & CCB、beta-block減少尿蛋白延緩GFR壓力依賴作用降低全身血壓降低腎小球濾過壓非壓力依賴作用： 抗增生 減少AngII對足細胞的不良作用 抗肥大及致纖維化作用,2014/10/12,39,Trials in Hypertensive Renal Disease and Relation to the Time-Course of Type 2 Diabetes,IRMA 2MARVAL,IDNT, RENAAL VALUE,ESRD,Microalbuminuria(PREVENTION),Proteinuria(PROTECTION),Cardiovascular complications,Death,2014/10/12,40,CKD患者使用ACEI ARB安全性,4個月內(nèi)GFR下降30% 的基礎值、血鉀5.5mEq/L， ACEI或ARB可繼續(xù)使用,2014/10/12,41,European Heart Journal 2011;32:17691818,中重度CKD患者的治療推薦(GFR 15-89mL/min/1.73m2),2014/10/12,42,透析患者的降血脂治療,SHARP研究證實了降脂對心血管事件的好處SHARP研究未證實對腎衰竭進展的好處透析患者的營養(yǎng)不良及微炎癥狀態(tài)對抗了降脂治療的作用尿毒癥患者血膽固醇的逆流行病學效應,2014/10/12,43,CKD的進展 高濾過,原理: 限制蛋白質(zhì)飲食 & 酮酸/氨基酸補充,2014/10/12,44,腎臟病的進展,0.70.60.50.40.30.20.10,0 25 50 75 100,0 25 50 75 100,0 25 50 75 100,月,l/Scr,Mitch WE et al Lancet 1978,2014/10/12,45,糖尿病腎病慢性腎衰竭低蛋白及酮酸治療,2014/10/12,46,低蛋白飲食能否減緩糖尿病患者腎功能不全的進展？,LPD was not associated with a significant improvement of renal function in patients with either types 1 or 2 diabetic nephropathy.It is extremely difficult to get patients to follow a long-term low-protein diet. Although in the low-protein group overall protein intake was slightly (but not significantly) lower, it did not confer renoprotection.,Yu Pan, Li Li Guo, and Hui Min Jin：Low-protein diet for diabetic nephropathy: a meta-analysis of randomized controlled trals Am J Clin Nutr2008;88:660 6,Koya D，Long-term effect of modification of dietary protein intakeon the progression of diabetic nephropathy: a randomisedcontrolled trial 。Diabetologia (2009) 52:20372045,2014/10/12,47,糖尿病腎病LPD對GFR的影響,Nezu U, Kamiyama H, Kondo Y,et al. BMJ Open2013;3:e002934. doi:10.1136/bmjopen-2013-002934,2014/10/12,48,糖尿病腎病LPD對尿蛋白的影響,Nezu U, Kamiyama H, Kondo Y,et al. BMJ Open2013;3:e002934. doi:10.1136/bmjopen-2013-002934,2014/10/12,49,2014/10/12,50,LPD可延緩糖尿病CKD患者的腎功能的減退,LPD雖可減少糖尿病CKD患者的蛋白尿，未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學差異,目錄,2014/10/12,51,DN-ESRD替代治療時機的確定依據(jù),系統(tǒng)并發(fā)癥嚴重，嚴重的水鈉儲留，心臟負荷蛋白質(zhì)合成障礙，血肌酐水平低于非糖尿病者貧血的程度較非糖尿病者嚴重尿毒癥的癥狀開始的更早腎功能的下降更為迅速 大多數(shù)透析中心開始早于非糖尿病患者；GFR15ml/min，或在20ml/min時即可開始透析,Oxford handbook of Dialysis, 2005: 572-577,2014/10/12,52,2014/10/12,53,透析開始時間與患者存活率,Wright S et al:Clin J Am Soc Nephrol 5: 18281835, 2010.,ESRD透析開始的時間與存活率 Wright S et al:Clin J Am Soc Nephrol 5: 18281835, 2010.,更高的eGFR 開始透析，死亡率風險會增加44% ，而在更低的 eGFR （10%，全因死亡和心血管死亡率增加41%，4-D研究HgbA1c 小于6.0%為標準，8%者猝死者的危險性是6%的2倍（HR2.14）， HgbA1c 每增加1%，猝死的危險性增加18%。Williams 等報告按照HgbA1c分組，其12個月死亡率與HbA1c水平并無相關性。Williams等用與Kalantar-Zadeh形同的分析方法發(fā)現(xiàn)，只是極端的血糖合并存活的惡化對于有合并癥的患者HbA1c更高（ 7%8%）更有好處。DOPPS研究也支持這一觀點,2014/10/12,58,透析患者血糖控制與死亡風險,2014/10/12,59,24875例HD患者觀察3年,. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5(9):1595601,慢性腎臟病/終末期腎病中葡萄糖/胰島素的動態(tài)平衡,2014/10/12,60,Garg R et al: Diabetes Management in the Kidney Patient. Med Clin N Am 97 (2013) 135156,尿毒癥患者糖代謝的改變,胰島素的合成減少：甲旁抗、1，25（OH)維生素D下降胰島素抵抗加重：尿毒癥毒素、炎癥狀態(tài)、蛋白能量消耗，透析后胰島素抵抗的部分減輕腎臟是最重要的肝外胰島素降解的器官，腎功能損害時胰島素的清除減少，GFR降到15 20 mL/min/1.73 m2使胰島素的作用延長，腎臟的糖元異生作用下降透析糖的負荷與清除,2014/10/12,61,Garg R et al: Diabetes Management in the Kidney Patient. Med Clin N Am 97 (2013) 135156,DN透析患者CVD 病率會更高,Group 1：71例透析的非DM；Group 2：29例透析的DM Group 3：50例非DM非透析患者 (GFR60 ml/min)；Group 4：50例DN非透析患者,Gowiska I et al:POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNTRZNEJ 2008; 118 (7-8),2014/10/12,62,冠心病患病率,超聲左心室隔膜厚度,心肌收縮紊亂,慢性心衰,下肢血管閉塞性脈管炎,無論是糖尿病還是非糖尿病，接受透析的患者其心室厚度、心肌收縮紊亂、慢性心衰、下肢血管血栓性疾病以及冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的患病率都較相應的非透析者更為常見,糖尿病透析患者的高死亡率,2009 USRDS 資料，糖尿病透析患者5年存活率只有30%存活率依年齡、血壓控制、臨床心臟病而不同如果包括透析前90天的死亡