,兒童慢性咳嗽的診療思路,目錄,咳嗽類型,中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組慢性咳嗽協(xié)作組.中華兒科雜志. 2014,52(3):184-187.,兒童慢性咳嗽的時(shí)間概念,急性咳嗽（ 2 周）遷延性咳嗽（ 2 周，4 周）慢性咳嗽（ 4 周） 兒童慢性咳嗽定義：咳嗽為主要或惟一的臨床表現(xiàn)，病程4周，胸部X線未見(jiàn)明顯異常者。,中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組慢性咳嗽協(xié)作組,.中華兒科雜志. 2014;52(3):184-188.,兒童慢性咳嗽的發(fā)病率,基于父母主觀印象的問(wèn)卷調(diào)查結(jié)果顯示，高達(dá)10%的學(xué)齡前和學(xué)齡早期兒童在某個(gè)時(shí)間段曾出現(xiàn)過(guò)不伴有喘息的慢性咳嗽1。,de Jongste JC-Thorax. 2003 Nov;58(11)998-1003.Carter ER, et al. Cough. 2006;2:11Faniran AO, et al. Chest. 1999;115(2):434-439.,中國(guó)兒童慢性咳嗽患病率？,我國(guó)首次對(duì)兒童慢性咳嗽病因構(gòu)成比的多中心、前瞻性、大樣本的臨床流行病學(xué)調(diào)查，涉及全國(guó)19個(gè)省、直轄市和自治區(qū)，共29所醫(yī)院參與，收集合格病例4529例。結(jié)果顯示，CVA位居中國(guó)兒童慢性咳嗽病因構(gòu)成比首位。,中國(guó)兒童慢性咳嗽病因構(gòu)成比研究協(xié)作組.中華兒科雜志2012;50(2):83-92.,中國(guó)兒童慢性咳嗽的病因構(gòu)成,不同年齡兒童慢性咳嗽常見(jiàn)原因,中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組慢性咳嗽協(xié)作組.中華兒科雜志. 2014,52(3):184-187.,目錄,咳嗽變異性哮喘（ cough variant asthma, CVA）,CVA是引起我國(guó)兒童尤其是學(xué)齡前和學(xué)齡期兒童慢性咳嗽的最常見(jiàn)原因1972年Glauser描述：以慢性孤立性咳嗽為唯一臨床癥狀/表現(xiàn)1979年 Corrao命名：Cough Variant Asthma（CVA）2006年 GINA 定義：咳嗽為唯一或主要癥狀的特殊類型哮喘，兒童更多見(jiàn),中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組慢性咳嗽協(xié)作組.中華兒科雜志. 2014,52(3):184-187. GlauserFL.Ann Allergy. 1972;30(8):457-459.Corrao WM,et al. N Engl J Med.1979 ;300(12):633-637.Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006,CVA的本質(zhì)仍是哮喘,支氣管因平滑肌痙攣而收縮 水腫 粘液分泌亢進(jìn) 炎性細(xì)胞浸潤(rùn) 氣道高反應(yīng),CVA的標(biāo)志性特點(diǎn),一項(xiàng)橫斷面研究選取14例CVA患者、21例典型哮喘和7例健康對(duì)照者，檢測(cè)支氣管肺泡灌洗液（BAL）中的嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）百分比和支氣管活檢標(biāo)本中EOS數(shù)量。,iimi A, et al. Eur Respir J. 1998;11(5):1064-1069.,與健康對(duì)照者相比，CVA患者活檢標(biāo)本粘膜固有層的EOS顯著增加，其程度與典型哮喘者相似，且與CVA嚴(yán)重程度相關(guān)。因此，正如典型哮喘，CVA同樣存在EOS炎癥，須對(duì)CVA患者進(jìn)行抗炎治療。,CVA：存在嗜酸性粒細(xì)胞性氣道炎癥,Nakajima T, et al.Allergol Int, 2006;55:149-155.,一項(xiàng)研究選取29例非吸煙CVA患者、22例典型哮喘患者和20例健康對(duì)照者，在1年觀察期內(nèi)，比較單純CVA患者（未進(jìn)展為典型哮喘）、典型哮喘患者和健康個(gè)體的咳嗽敏感性。,CVA：存在氣道高反應(yīng)性,Niimi A, et al. Lancet. 2000;356;564-565.Niimi A, et al. Pulm Pharmacol Ther. 2004;17(6):441-446.,一項(xiàng)研究選取16例CVA患者（平均年齡48.4歲）、22例典型哮喘（平均年齡42歲）和8例健康對(duì)照者（平均年齡51.9歲），進(jìn)行支氣管活檢。從每位受試者采取3個(gè)粘膜活檢樣本進(jìn)行分析，檢測(cè)每份樣本的基底膜厚度1。,CVA：存在氣道重構(gòu),結(jié)果顯示，CVA患者和典型哮喘患者的上皮下層厚度顯著高于健康對(duì)照組，而典型哮喘患者又顯著高于CVA患者1。與健康對(duì)照組相比，CVA患者氣道粘膜下層厚度顯著增厚，這是通過(guò)支氣管活檢可獲得的哮喘氣道重構(gòu)最常見(jiàn)表現(xiàn)，但與典型哮喘組相比卻程度較輕2。,Todokoro M, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2003;90(6):652-659.,一項(xiàng)研究在100例慢性咳嗽兒童中進(jìn)行乙酰甲膽堿吸入激發(fā)試驗(yàn)，其中75例被診斷為CVA，對(duì)這些CVA患兒（平均年齡5.7歲）進(jìn)行3年及以上隨訪。結(jié)果顯示28人（54%）診斷為哮喘。,54%的CVA患兒可進(jìn)展至典型哮喘,CVA與Asthma,CVA與Asthma,CVA診斷標(biāo)準(zhǔn),咳嗽持續(xù)4周，常在運(yùn)動(dòng)、夜間和（或）凌晨發(fā)作或加重，以干咳為主，不伴有喘息臨床上無(wú)感染征象，或經(jīng)較長(zhǎng)時(shí)間抗生素治療無(wú)效抗哮喘藥物診斷性治療有效排除其他原因引起的慢性咳嗽支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性和（或）PEF日間變異率（連續(xù)監(jiān)測(cè)2周）13%個(gè)人或一、二級(jí)親屬過(guò)敏性疾病史，或變應(yīng)原檢測(cè)陽(yáng)性,中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科呼吸學(xué)組. 中華兒科雜志. 2016, 54(3):167-181.,Niimi A, et al. Eur Respir J. 1998,11(5):1064-1069.Nakajima T, et al.Allergol Int. 2006,55:149-155. Niimi A, et al. Lancet. 2000;356;564565.中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組慢性咳嗽協(xié)作組.中華兒科雜志. 2014,52(3):184-188.申昆玲等.臨床兒科雜志. 2014,32(6):504-511.申昆玲，等. 臨床兒科雜志. 2015,33(4):373-379.,CVA的治療原則：與典型哮喘相似,支氣管舒張劑在兒童呼吸道常見(jiàn)疾病中應(yīng)用的專家共識(shí)20156,臨床應(yīng)用布地奈德混懸液霧化吸入治療5歲CVA患兒，按其咳嗽的嚴(yán)重程度，分別給予布地奈德混懸液0.5-1.0mg/次，每天1-2次，療程一般不少于6-8周.,糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法在兒科應(yīng)用的專家共識(shí)2014,申昆玲等. 臨床兒科雜志. 2014,32(6):504-511.,5歲以下兒童CVA的治療方案,支氣管舒張劑在兒童呼吸道常見(jiàn)疾病中應(yīng)用的專家共識(shí)(2015),中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組. 中華兒科雜志. 2008,46(10):745-753.申昆玲，等. 臨床兒科雜志. 2015,33(4):373-379.,CVA治療藥物的選擇,診斷性治療支氣管舒張劑（ 2周無(wú)效，重新評(píng)估）抗氣道慢性炎癥治療 ICS治療為基礎(chǔ)，（遵指南、個(gè)體化）吸入治療LTRA抗過(guò)敏治療對(duì)癥治療抗感染治療抗生素？,中國(guó)兒童慢性咳嗽病因構(gòu)成比研究協(xié)作組. 中華兒科雜志. 2014,52(3):163-171.,LTRA在CVA用藥中居首位，但用于CVA治療并無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)，其高使用率可能與臨床醫(yī)生用藥習(xí)慣和較多關(guān)注氣道高反應(yīng)有關(guān)。ICS在CVA中的應(yīng)用比例不高，這與家長(zhǎng)對(duì)糖皮質(zhì)激素用藥顧忌有關(guān)。,我國(guó)首次對(duì)兒童慢性咳嗽病因構(gòu)成比的多中心、前瞻性、大樣本的臨床流行病學(xué)調(diào)查，涉及全國(guó)19個(gè)省、直轄市和自治區(qū)，共29所醫(yī)院參與，收集合格病例4529例。,中國(guó)兒童CVA患者治療現(xiàn)狀,Niimi A, et al. Curr Respir Med Rev. 2011;7(1):47-54.Matsumoto H, et al. J Asthma. 2006;43(2):131-135.,正如典型哮喘，嗜酸粒細(xì)胞性炎癥和氣道重構(gòu)在CVA中同樣存在，因此ICS是CVA的一線治療，尤其對(duì)于那些存在持續(xù)咳嗽的患者1。ICS在CVA治療中的一線藥物，不僅控制CVA的咳嗽癥狀，而且可通過(guò)保護(hù)氣道重構(gòu)和氣流受限降低發(fā)展成典型哮喘的風(fēng)險(xiǎn)1。ICS對(duì)CVA的有益作用，不僅在于治療氣道炎癥，而且還可改善氣道重構(gòu)。盡早給予ICS治療，可降低CVA進(jìn)展為典型哮喘風(fēng)險(xiǎn)2。,ICS是CVA的一線治療,Barnes PJ. Nature Reviews. 2008,8:183-192.Hay DWP. Chest. 1997,111(2 Suppl):35S-45S.Currie GP, et al. QJM. 2005,98(3):171-182.,ICS作用于多種炎癥介質(zhì)，較LTRA抗炎作用更全面,Liu M, et al. Mediators Inflamm. 2012,2012:403868,觀察CVA患者接受長(zhǎng)期ICS治療期間，誘導(dǎo)痰中炎性介質(zhì)水平和氣道高反應(yīng)性的改善情況。研究共包括35名CVA患者、26名典型哮喘患者和24名健康成人，均接受布地奈德400g/d治療。,CVA組（n=35）典型哮喘組（n=26）健康對(duì)照組（n=24）,ICS有效抑制CVA患者氣道炎癥,Liu M, et al. Mediators Inflamm. 2012,2012:403868Fujimura M, et al. Cough2005,1: 5,PD20-FEV1：支氣管激發(fā)試驗(yàn)中導(dǎo)致FEV1降低20%所需的激發(fā)物累計(jì)濃度。,與治療前相比，布地奈德治療CVA患者3個(gè)月顯著降低AHR，但對(duì)于大多數(shù)患者而言，為了完全消除氣道炎癥，仍需長(zhǎng)期ICS治療1,ICS有效降低CVA患者氣道高反應(yīng)性,洪建國(guó),等. 中國(guó)實(shí)用兒科雜志. 2012,27(4):270-274.,一項(xiàng)多中心、開(kāi)放性、非干預(yù)性的臨床研究，在全國(guó)39個(gè)中心入選了903例5歲的CVA患兒，霧化吸入布地奈德1-2mg/d，共7周。研究期間共有5次訪視，評(píng)估治療后癥狀評(píng)分改變、緩解藥物使用、依從性和疾病控制情況等。結(jié)果顯示，與治療前相比，霧化吸入布地奈德混懸液7周能顯著改善CVA患兒的癥狀評(píng)分，減少支氣管舒張劑的應(yīng)用，患兒依從性和安全性良好。,霧化吸入布地奈德治療兒童CVA患者，較治療前可改善總體癥狀評(píng)分,洪建國(guó),等. 中國(guó)實(shí)用兒科雜志. 2012,27(4):270-274.,一項(xiàng)多中心、開(kāi)放性、非干預(yù)性的臨床研究，在顴骨39個(gè)中心入選了903例5歲的CVA患兒，霧化吸入布地奈德1-2mg/d，共7周。研究期間共有5次訪視，評(píng)估治療后癥狀評(píng)分改變、緩解藥物使用、依從性和疾病控制情況等。結(jié)果顯示，與治療前相比，霧化吸入布地奈德混懸液7周能顯著改善CVA患兒的癥狀評(píng)分，減少支氣管舒張劑的應(yīng)用，患兒依從性和安全性良好。,霧化吸入布地奈德治療兒童CVA患者，較治療前可減少支氣管舒張劑使用,一項(xiàng)國(guó)內(nèi)臨床研究納入914例5歲的CVA患兒，進(jìn)行數(shù)據(jù)再分析后發(fā)現(xiàn)根據(jù)癥狀評(píng)分分為輕度組（癥狀評(píng)分3分）和重度組（癥狀評(píng)分3分），患兒均霧化吸入布地奈德治療，觀察在治療第1周，第3周，第5周和第7周時(shí)，癥狀評(píng)分、疾病控制情況、支擴(kuò)劑的使用和癥狀控制的改善情況。結(jié)果顯示，與前一治療節(jié)點(diǎn)相比，重度CVA組在所有治療節(jié)點(diǎn)均顯示出顯著性差異。,Zhou X, Hong J, et al. JAsthma. 2015,0:1-25.,重度CVA組在所有隨訪時(shí)間點(diǎn)的所有癥狀評(píng)分（包括總體、日間和夜間評(píng)分）的降低幅度均顯著大于輕度CVA組，且至第7周時(shí)兩組評(píng)分相當(dāng),重度CVA組在治療第1周、第3周、第5周時(shí)，癥狀總評(píng)分絕對(duì)值顯著高于輕度CVA組，至第七周時(shí)兩組總評(píng)分已無(wú)差異。,霧化吸入布地奈德治療兒童CVA患者，可改善癥狀評(píng)分，且重度患兒較輕度患兒更顯著,一項(xiàng)多中心、非干預(yù)性的國(guó)內(nèi)臨床研究，納入914例5歲的CVA患兒，根據(jù)癥狀評(píng)分分為輕度組（癥狀評(píng)分3分）和重度組（癥狀評(píng)分3分），患兒均霧化吸入布地奈德治療，觀察在治療第1周，第3周，第5周和第7周時(shí)，癥狀評(píng)分、疾病控制情況、支擴(kuò)劑的使用和癥狀控制的改善情況。結(jié)果顯示，布地奈德霧化治療后，輕度CVA組需支氣管舒張劑輔助治療的患兒比例逐步下降，重度CVA患兒也可顯示與輕度患兒同樣的改善趨勢(shì)，由此提示布地奈德霧化治療后患兒癥狀控制得以改善。,Zhou X, Hong J, et al. JAsthma. 2015,30:1-25.,重度CVA患兒接受霧化吸入布地奈德治療的時(shí)間越長(zhǎng)，則癥狀控制的改善程度越大。,重度CVA組在治療第1周、第3周、第5周時(shí)，需要使用支氣管舒張劑的患者比例均顯著高于輕度CVA組，而至第7周時(shí)，兩者間差異明顯縮小，已不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。,霧化吸入布地奈德治療兒童CVA患者，減少支氣管舒張劑使用，重度患兒治療時(shí)間越長(zhǎng)，改善越明顯,為了分析LTRAs治療CVA患者的作用機(jī)制，前瞻性觀察23例未吸煙、未接受過(guò)抗炎治療的成人CVA患者接受孟魯司特（10mg/d）治療4周的療效。,*乙酰甲膽堿-呼吸阻力劑量-反應(yīng)曲線斜率（SRs）：用于評(píng)估氣道反應(yīng)性的指標(biāo),Eos：嗜酸粒細(xì)胞；LTB4：白三烯B4；PGE2：前列腺素E2；TXB2：血栓素B2。,Takemura M, et al. Respiration. 2012,83(4):308-315.,LTRA治療CVA患者，較治療前不能顯著改善氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性,呼吸道感染后咳嗽（post-infectious cough,PIC）,概念 急性呼吸道感染后，咳嗽持續(xù) 4周， 8周？多見(jiàn)于4周，且刺激性干咳或伴有少量白色黏痰胸部X線檢查無(wú)異?；騼H有顯示雙肺紋理增多肺通氣功能正?；虺尸F(xiàn)一過(guò)性氣道高反應(yīng)咳嗽通常有自限性，如果咳嗽時(shí)間超過(guò)8周，應(yīng)考慮其他診斷除外引起慢性咳嗽的其他病因,中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科呼吸學(xué)組.中華兒科雜志. 2014,52(3):1-5.,PIC病理基礎(chǔ),PIC發(fā)病機(jī)制尚未清楚，被認(rèn)為因上氣道和/或下氣道上皮完整性的廣泛破壞和廣泛炎癥所致當(dāng)PIC起源于下氣道時(shí)，常伴有黏液過(guò)度分泌、積聚和/或一過(guò)性氣道和咳嗽受體高反應(yīng)性,Braman SS, et al. Chest. 2006, 129 (1 suppl) :138S-146S.,ACCP PIC指南2006,呼吸道感染后 氣道高反應(yīng)性,單次感冒后氣道高反應(yīng)性增加持續(xù)5-11周某些過(guò)敏性體質(zhì)個(gè)體，多次感冒后氣道高反應(yīng)性可持續(xù)6月,Xepapadaki P,et al. J Allergy Clin Immunol. 2005,116:299-304.,治療,申昆玲，等. 臨床兒科雜志. 2014,32(6):504-511.,過(guò)敏性/變應(yīng)性咳嗽 (atopic cough, AC),非BA、CVA等，文獻(xiàn)中將這類咳嗽稱為AC（專家觀點(diǎn)）特應(yīng)性體質(zhì)，支氣管舒張劑無(wú)效，抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素治療有效 臨床特點(diǎn)與診斷咳嗽持續(xù)4周，呈刺激性干咳肺通氣功能正常，支氣管激發(fā)試驗(yàn)陰性咳嗽感受器敏感性增高有其他過(guò)敏性疾病病史，變應(yīng)原皮試陽(yáng)性，血清總IgE 和（或）特異性IgE 升高除外其他原因引起的慢性咳嗽,Fujimura M, et al. Thorax. 2003,58(1):14-18. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組慢性咳嗽協(xié)作組.中華兒科雜志. 2014,52(3):184-187.,糖皮質(zhì)激素治療有效性,抑