1、第八章遺 傳 性 疾 病,遺傳性疾病,自1956年首次證實人體細胞含有46個染色體至今已經(jīng)40余年， 近年來，由于分子生物學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，使我們對遺傳性疾病的認(rèn)識由細胞水平進入了分子水平，對眾多疾病的發(fā)病機制有了新的認(rèn)識，并在診斷、治療和預(yù)防方面開拓了新的途徑,遺傳性疾病(遺傳病)是人體由于遺傳物質(zhì)結(jié)構(gòu)或功能的改變所導(dǎo)致的疾病，在兒科臨床工作中比較常見，涉及范圍廣泛，雖然每種遺傳病的發(fā)病率都較低，但是由于其種類繁多，因此，總的罹患率不低。據(jù)統(tǒng)計，約20-25%的人患有遺傳病或與遺傳相關(guān)的疾病，且遺傳病和先天畸形已成為兒童死亡的主要原因之一,遺傳性疾病可以分為三類,1.基因病 單基因遺傳病 多

2、基因遺傳病 分子病 線粒體遺傳病 2.染色體病 3.體細胞遺傳病,第二節(jié)染色體病,染色體病是因為先天性染色體數(shù)目異常或(和)結(jié)構(gòu)畸變而形成的疾病，常造成機體多發(fā)畸形、智力低下、生長發(fā)育遲緩和多系統(tǒng)功能障礙，又稱之為染色體畸變綜合征,正常受精卵是由各含一個染色體組的精子和卵子結(jié)合而成，因此，受精卵發(fā)育形成的體細胞就具有分別來自父、母雙方的兩個染色體組，即23對染色體，稱為二倍體(diploid,2n),其中一對為性染色體，男性為XY，女性為XX,按照各對染色體的大小、著絲粒位置的不同，可將染色體分為 A-G 7個組，將一個細胞的全部染色體按標(biāo)準(zhǔn)配對排列進行分析診斷，即是核型分析,一）染色體畸變,

3、1.數(shù)目異常二倍體、多倍體 單體、三體 嵌合體 2.結(jié)構(gòu)畸變?nèi)笔А⒁孜?、倒位、插入、環(huán)狀染色體和等閉染色體等。 斷裂的片段形成易位后，基因沒有缺失或增加的，稱為平衡易位，臨床無癥狀，但其子代易患染色體病,二）染色體畸變的原因,1.母親受孕時年齡過大孕母年齡愈大，子代發(fā)生染色體病的可能性愈大，可能與母體卵子老化有關(guān)。2.放射線人類染色體對輻射甚為敏感，畸變率隨射線劑量的增高而增高。孕婦接觸放射線后，其子代發(fā)生染色體畸變的危險性增加,3.病毒感染EB病毒、流行性腮腺炎病毒、風(fēng)疹病毒和肝炎病毒等都可以引起染色體斷裂，造成胎兒染色體畸變。4.化學(xué)因素許多化學(xué)藥物、農(nóng)藥和毒物都能導(dǎo)致染色體畸變。5.遺傳

4、因素染色體異常的父母可能遺傳給下一代,三）染色體病的臨床特征,1.常染色體病 生長發(fā)育遲緩 智能發(fā)育落后 多發(fā)性先天畸形：內(nèi)臟畸形、骨骼畸形、特殊面容、皮膚紋理改變。 2.性染色體病 一般沒有常染色體病嚴(yán)重，常伴有性征發(fā)育障礙或異常,21-三體,Turner綜合征,四）染色體核型分析的指征,1. 懷疑有染色體病者 2.有多種先天畸形 3.明顯生長發(fā)育障礙或智能障礙 4.性發(fā)育異?；虿蝗?5.孕母年齡過大、不孕或多次自然流產(chǎn) 6.有染色體畸變家族史,一.21三體綜合征,21三體綜合征(又稱先天愚型或Down綜合征)屬常染色體畸變，是小兒染色體病中最常見的一種，活嬰中發(fā)生率約1/(600-800)

5、。母親年齡愈大，本病的發(fā)病率愈高,遺傳學(xué)基礎(chǔ)及發(fā)病機制,細胞遺傳學(xué)特征是21號染色體呈三體型。 機制：1.生殖細胞在減數(shù)分裂形成配子時；2.受精卵在有絲分裂時，受理化因素影響，21號不能均勻分離到另一個細胞，使胚胎體細胞內(nèi)存在一條額外的21號染色體,臨床表現(xiàn),21三體綜合征患兒的主要表現(xiàn)為智能落后、生長發(fā)育遲緩、特殊面容和多發(fā)性畸形,1.智能落后：有不同程度的智力低下。 2.生長發(fā)育遲緩：身材矮小，頭圍小于正常，骨齡常落后于年齡，出牙延遲且常錯位；頭發(fā)細軟而較少。 3.特殊面容：眼裂小，眼距增寬，雙眼外眥上斜，可有內(nèi)眥贅皮；鼻梁低平，外耳?。挥搽裥。埧谏焐?，流涎多；頭小而圓，前囟大且關(guān)閉延

6、遲；頸短而寬。 4. 皮紋特點 5.多發(fā)性畸形,皮膚紋理特征有:通貫手；atd角增大;第4,5指橈側(cè)箕形紋增多;第5指只有一條指褶紋等,atd角(atd angle) atd角位于掌中，它分別由指三叉a及d分頭與軸三叉t點用直線連接所構(gòu)成的夾角。t點越遠atd角就越大。我國漢族普通人群的atd角平均為41度,多發(fā)性畸形,約50%患兒伴有先天性心臟病，其次是消化道畸形。先天性甲低及急性淋巴細胞白血病的發(fā)病率高于正常人群；免疫功能低下，易患各種感染；外生殖器發(fā)育一般正常，但男孩可有隱睪，小陰莖，無生殖能力，女孩性發(fā)育延遲，少數(shù)可以生育,實驗室檢查,按照核型分析可將21-三體綜合征患兒分為三型：標(biāo)準(zhǔn)

7、型、易位型、嵌合體型。其中標(biāo)準(zhǔn)型和易位型在臨床上不易區(qū)別，嵌合型的臨床表現(xiàn)差異懸殊，視正常細胞株所占的百分比而定，可以從接近正常到典型表型,一)標(biāo)準(zhǔn)型 此型占全部病例的95%。是由于親代（多是母親）的生殖細胞在減數(shù)分裂時21號染色體不分離所致?；純后w細胞染色體為47條，有一條額外的21號染色體，核型為47,XX(或XY),+21。父母核型大都正常,二)易位型約占2.55%。多為羅伯遜易位，是只發(fā)生在近端著絲粒染色體的一種相互易位，亦稱著絲粒融合，染色體總數(shù)是46條，其中一條是額外的21號染色體的長臂易位到另一近端著絲粒染色體的長臂上。有D/G和G/G易位兩類,1)D/G易位:最常見，D組中以1

8、4號染色體為主，即核型為46,XX(或XY) , -14, +t(14q21q)。這種易位半數(shù)為遺傳性，即親代中有14/21平衡易位攜帶者，核型為45,XX(或XY) , -14, -21,+t(14q21q)。 (2) G/G易位:多數(shù)為兩條21號染色體發(fā)生著絲粒融合，形成等臂染色體，其核型為46,XX(或XY) , -21, +t(21q21q,三）嵌合體型約占本征的2%-4%，是因受精卵在早期分裂過程中21號染色體不分離所引起，患兒體內(nèi)有兩種以上細胞株(以兩種為多見)，一株正常，另一株為21-三體細胞，核型為46,XX(或XY)/ 47,XX(或XY),+21 。 臨床表現(xiàn)隨正常細胞所占

9、百分比而定,診斷,根據(jù)本綜合征的特殊面容、智能與生長發(fā)育落后和皮膚紋理特點等，對典型病例不難作出臨床診斷，但應(yīng)該作染色體核型分析以確診并確定型別；嵌合型患兒、新生兒或癥狀不甚典型的智能低下患兒都應(yīng)作核型分析確診,鑒別診斷,本病應(yīng)與先天性甲狀腺功能減低癥鑒別,后者在出生后即可有嗜睡、哭聲嘶啞、喂養(yǎng)困難、腹脹、便秘等癥狀,舌大而厚,但無本癥的特殊面容?？蓹z測血清TSH、T4和核型分析進行鑒別,遺傳咨詢,標(biāo)準(zhǔn)型21-三體綜合征的再發(fā)生風(fēng)險率為1%，母親年齡愈大，風(fēng)險率愈高。女性患者中少數(shù)有生育能力的，其子代發(fā)病概率為50%.易位型，55% D/G易位為散發(fā)，45%與親代遺傳有關(guān)?；純旱碾p親應(yīng)進行核型分析，以便發(fā)現(xiàn)平衡易位攜帶者:如母方為D/G易位，則每一胎都有10%的風(fēng)險率；如父方D/G易位，則風(fēng)險率為4%；絕大多數(shù)G/G易位病例均為散發(fā)，父母親核型大多正常，但若