1、第三篇遺傳的家系和群體分析第一章遺傳病的家系分析遺傳病的系譜分析是了解、研究和診斷遺傳病的重要步驟，從先證者入手，盡可能多的調(diào)查其親屬的患病情況，這有助于判斷疾病是染色體疾病還是基因??；是單基因還是多基因遺傳；是顯性還是隱性遺傳；是常染色體還是性染色體遺傳。事實上系譜分析也是發(fā)現(xiàn)疾病、認識疾病的開始。在采集系譜時，重點應(yīng)記錄家族史、婚姻史和生育史，另外對于收養(yǎng)、過繼、近親婚配和非婚生育等情況予以特別注意。在進行家系系譜收集及分析時必須注意以下幾個問題：資料必須可靠，個體的文化程度、家系成員的分散程度、被調(diào)查者的年齡、記憶和判斷能力等，都是影響資料準確度的因素；涉及家庭成員的隱私問題，應(yīng)說服被調(diào)

2、查者積極配合；對不同患者患病程度的度量應(yīng)盡量準確一致， 最好能提供醫(yī)院的診斷資料，僅依某一個人的描述往往產(chǎn)生較大的偏差；應(yīng)盡可能地擴大家系范圍，以便更準確地判斷；注意外顯不全、延遲顯性、新突變基因、動態(tài)突變、易位基因、基因組印跡等問題，還要充分考慮主基因和遺傳背景、基因和環(huán)境綜合作用等問題；觀察指標的不同，可能遺傳方式也不同。家系分析的結(jié)果對于發(fā)病風險率的計算將產(chǎn)生重要影響。第一節(jié)系譜分析系譜分析（ pedigree analysis）是了解遺傳病的一個常用的方法。其基本程序是先對某家族各成員出現(xiàn)的某種遺傳病的情況進行詳細的調(diào)查，再以特定的符號和格式繪制成反映家族各成員相互關(guān)系和發(fā)生情況的圖解

3、，然后根據(jù)孟德爾定律對各成員的表現(xiàn)型和基因型進行分析。通過這樣的分析，可以判斷某種性狀或遺傳病是屬于哪一種遺傳病方式（單基因遺傳、多基因遺傳） 。如果是單基因遺傳，還可確定是顯性、隱性或性連鎖遺傳。運用遺傳規(guī)律，對所提供的各系譜針對所提出的問題進行分析討論，并注意用醫(yī)學遺傳學理論解釋系譜中出現(xiàn)的特殊現(xiàn)象，預(yù)測一些個體今后產(chǎn)生遺傳病后代的可能性。一、苯丙酮尿癥（ PKU ）家系的系譜分析苯丙酮尿癥是一種氨基酸代謝異常疾病，臨床上表現(xiàn)為智能低下。關(guān)于下列系譜（圖 3-1-1），哪些個體是肯定的PKU 疾病基因攜帶者？2 是疾病基因攜帶者的概率是多少？如果3 和 4 結(jié)婚，他們第一個孩子是PKU 患

4、者的概率是多少？第二個孩子是PKU 患者的概率又是多少？ PKU 發(fā)生的機制是什么？圖 3-1-1 一 PKU 家系系譜二、一例雙生子家系系譜下列系譜（圖 3-1-2）中的雙生子性狀的遺傳方式是什么？圖 3-1-2 一例雙生子家系系譜三、一例人類先天性耳聾的家系系譜先天性耳聾呈常染色體隱性遺傳， 在以下系譜 （圖 3-1-3）中，假設(shè)有兩個耳聾患者，每個人都是某一隱性突變的純合子，他們婚后生有四個孩子，每個孩子的聽力都是正常的。試解釋之。圖 3-1-3 一人類先天性耳聾的家系系譜四、一遺傳病家系系譜分析a 是致病的隱性等位基因；相應(yīng)的正常等位基因為A ，在以下系譜中（圖3-1-4）：母親的基因

5、型是什么？父親的基因型是什么？孩子的基因型是什么？疾病的遺傳方式是什么？子代中患者與正常孩子的比例是否是期望值？圖 3-1-4一遺傳病家系系譜第二節(jié)Bayes法在遺傳咨詢中的應(yīng)用在預(yù)測單基因遺傳病的發(fā)病風險時，如果不考慮患者家系中實際遺傳情況，而僅按染色體分離與遺傳方式計算，所獲得的 1/2 或 1/4 的發(fā)病或再發(fā)風險概，往往是不夠準確的。 1963 年，Bayes提出一種確認兩種相斥事件相對概率的理論。當將這一理論應(yīng)用于遺傳咨詢時，它不僅考慮該病的遺傳規(guī)律和基因型，而且考慮到該患者家系中的具體發(fā)病情況。因此，應(yīng)用 Bayes定理能準確推算出單基因遺傳病的發(fā)病風險或再發(fā)風險，因此臨床上，已在

6、遺傳咨詢中普遍應(yīng)用這一計算方法。一、應(yīng)用 Bayes 定理計算時常用的幾個概念1前概率指所研究事件的概率，不管其任何信息。提示一個個體是攜帶者的可能性（概率）是多少，不是攜帶者的可能性（概率）是多少。2條件概率考慮到事件的真實性情況或特殊條件的概率，即一個個體如果是攜帶者，可根據(jù)該家系中遺傳的參考信息，計算出生有遺傳病子女的概率和出生不是遺傳病子女的概率。3聯(lián)合概率即前概率與條件概率之乘積4后概率兩項聯(lián)合概率的積，分別除去一項聯(lián)合概率。利用 Bayes 定理的計算程序，即可更準確估計出各種單基因遺傳病的發(fā)病風險或再發(fā)風險。二、 X 連鎖隱性遺傳病發(fā)病風險的估計DMD 是一種 XR 遺傳病，以男

7、性發(fā)病為主，患兒的母親為攜帶者?，F(xiàn)以圖3-1-5 的一個 DMD 家系為例，利用 Bayes 定理計算 1 將來發(fā)病風險如何。如果按遺傳規(guī)律計算， 1、 2 都已發(fā)病，表明這一家系中，致病基因不是新突變產(chǎn)生，而是隱性致病基因攜帶者 1 傳來，即他們的母親 1 為肯定攜帶者，因此， 2 是攜帶者的概率為 1/2，5 是攜帶者的概率為 1/4， 1 發(fā)病的風險則是 1/8。圖 3-1-5一個 DMD 系譜但是，如按 Bayes定理計算，則結(jié)果有所不同。 首先計算 3 是攜帶者的概率（表 3-1-1）。在不考慮其生育的情況下， 她是攜帶者的前概率為1/2。但是，從系譜中尋找參考信息時可見，3 已生出

8、 1、 2、 3、 4 四個無病的兒子，這就是一個重要信息，因此，如果 3 是攜帶者，她連生四個兒子都無病的概率是 1/2 1/2 1/2 1/2=1/16，如果 3 不是攜帶者，她連生四個兒子都無病的概率是 1 （ 16/16），它們的條件概率與條件概率相乘， 即得出各自的聯(lián)合概率， 分別為 1/32和 16/32。將兩項聯(lián)合概率作為分母，將每項聯(lián)合概率作為分子，即可得出各自的后概率，分別為 1/17 和 16/17。由此表明， 3 是攜帶者的概率不是 1/2，而是降低為 1/17；相反， 3 不是攜帶者的概率也不是 1/2，而增高到 16/17。表 3-1-1圖 3-1-5 中 3 是（

9、X A X a）或不是（ X A X A）攜帶者的概率X A X aXAXA前 概 率1/21/2條件概率1/1616/16聯(lián)合概率1/3216/32后 概 率(1/32)( 17/32)=1/17(16/32) (17/32)=16/17然后，再計算 5 是攜帶者概率。由于 3 是攜帶者的后概率為 1/17，因此 5 的概率將為 1/171/2=1/34，從而可以估計 1 的將來發(fā)病風險為 1/341/2=1/68。這表明按遺傳規(guī)律計算和按 Bayes法計算的 1 的發(fā)病風險，相互有較大的差異，由于 Bayes定理考慮到了全面信息，所以其計算的結(jié)果更能反映家系子女發(fā)病的真實情況，預(yù)測的發(fā)病風

10、險更為準確、可靠。三、常染色體隱性遺傳病發(fā)病風險估計現(xiàn)以肝豆狀核變性為例，說明 Bayes定理在常染色本隱性遺傳病中的應(yīng)用肝豆狀核變性（ HLD ）是一種常染色體隱性遺傳病。銅在細胞中的過量累積是細胞病變的原因，患者在發(fā)病的早期（細胞未發(fā)生不可逆的病理變化前）用排銅藥治療，可達到臨床痊愈。然而，按遺傳規(guī)律來測算 HLD 患者同胞的再發(fā)危險率（為 25%）的實際意義不大，臨床生化檢查（如血清銅、尿銅和血漿銅藍蛋白的測定）在正常個體、HLD 基因攜帶者及 HLD 患者之間呈相互重疊（見表 1-4），單獨應(yīng)用其中的某一指標都不能提高再發(fā)危險率評估的正確性， Bayes 定理可綜合每個生化指標所提供的

11、信息，從而提高再發(fā)危險率評估的準確性。表 3-1-2HLD 三種不同性狀在血漿銅藍蛋白、血清銅和尿銅的分組中所占的比例指標與分組HLD 的三種不同狀態(tài)正常個體雜 合 體患者血漿銅藍蛋白（mol/L)2.640.075(17)0.083(6)0.000(0)合計1.000(n=226)1.000(n=72)1.000(n=107)血清銅（ mol/L)15.70.705(158)0.233(14)0.010(1)合計1.000(n=224)1.000(n=60)1.000(n=101)尿銅（ mol/24h)1.280.093(5)0.147(5)0.923(84)合計1.000(n=54)1.

12、000(n=34)1.000(n=91)一家系如圖 3-1-6 所示，先證者及兄妹均為 HLD 患者，現(xiàn)要評估先證者之弟 4（目前臨床正常）的再發(fā)危險率是多少？ 4 現(xiàn)為 7 歲，根據(jù)發(fā)病年齡與發(fā)病風險關(guān)系曲線，知其發(fā)病風險率為 0.766；血漿銅藍蛋白為 1.15mol/L ，根據(jù)表1-4，這一數(shù)值為正常個體、雜合子和（癥狀前）患者的條件概率分別為0.088、0.333 和 0.991；血清銅為 13.0mol/L ，根據(jù)表 3-9，這一數(shù)值為正常個體、雜合子和（癥狀前）患者條件概率分別為0.290、0.533 和 0.030；尿銅為 1.68mol/24h，根據(jù)表1-3，這一數(shù)值為正常個體

13、、雜合子和（癥狀前）患者的條件概率分別為0.093、0.147 和 0.923；另外遺傳指標酯酶 D 的分析顯示 4 個體為正常個體、雜合子和（癥狀前）患者的條件概率為 0.500、0.000 和 0.500（表 1-5）。根據(jù) Bayes定理的計算公式計算出 4 個體為正常個體、雜合子和（癥狀前）患者的后概率，分別為 0.101、 0.000 和 0.899，即 4 個體再發(fā)危險率約為 90%，排除了其為雜合子的可能；該 4 經(jīng) 3 年隨防后證實為 HLD 患者，并立即進行了相應(yīng)治療，使癥狀得以控制，維持正常的學習和日常生活。圖 3-1-6 一個 HLD 系譜表 3-1-3 II4 個體為正常個體、雜合子和（癥狀前）患者概率計算表項目正常個體雜合子（癥狀前）患者前概率0.2500.5000.250條件概率血漿銅藍蛋白0.08