1、生物技術(shù)藥物與生物治療研究進(jìn)展講座心得體會(huì)2014年11月16日，正值中國(guó)藥科大學(xué)78周年校慶，學(xué)校開展了“中國(guó)藥科大學(xué)2014年學(xué)術(shù)周”活動(dòng)，開幕式上請(qǐng)到了四川大學(xué)副校長(zhǎng)、中國(guó)科學(xué)院院士魏于全院士進(jìn)行生命科學(xué)領(lǐng)域的學(xué)術(shù)介紹，魏院士從宏觀上講解了當(dāng)前生物技術(shù)藥物與生物治療研究的最新進(jìn)展以及生物技術(shù)藥物和生物治療的一些問題。魏院士的報(bào)告受到了全體人員的熱烈歡迎，通過此報(bào)告，使我們很清楚的了解到生物藥物的市場(chǎng)環(huán)境與前景。報(bào)告主要是圍繞生物技術(shù)藥物與生物治療研究展開，并針生物技術(shù)藥物與生物治療兩個(gè)問題進(jìn)行了詳細(xì)闡述。1 生物技術(shù)藥物生物技術(shù)藥物發(fā)展的使命就是治療人類正在面臨的重大疾病問題如惡性腫瘤，

2、自身免疫疾病等，然后通過一些實(shí)際的數(shù)據(jù)證明了生物治療的前景是光明的、有希望的，有利潤(rùn)的。目前生物治療的分類：1、免疫治療（細(xì)胞、細(xì)胞因子、抗體與疫苗等），2、基因治療，3、調(diào)節(jié)血管生成治療，4、調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡及分化誘導(dǎo)，5、小分子靶向藥物，6、干細(xì)胞與組織工程等再生醫(yī)學(xué)。1.1 基因治療基因治療被2009年Science雜志評(píng)選為全球十大科學(xué)進(jìn)展之一，國(guó)際上每年發(fā)表的有關(guān)基因治療的論文數(shù)目在不斷地增加?；蛑委熓峭庠吹倪z傳物質(zhì)（DNA或RNA）導(dǎo)入到患病個(gè)體中，從而達(dá)到干預(yù)或治療疾病的目的。基因治療主要有兩種方式：體內(nèi)基因治療、“離體”基因治療。體內(nèi)基因治療主要是通過局部注射、超聲導(dǎo)入，動(dòng)靜脈注

3、射的方式將藥物導(dǎo)入到疾病組織。“離體”基因治療主要是將疾病組織細(xì)胞取出進(jìn)行體外培養(yǎng)后進(jìn)行基因修飾，最后回輸?shù)皆摶颊唧w內(nèi)。為了使外源的遺傳物質(zhì)能夠穩(wěn)定不被分解，常選用的載體有兩大種：病毒載體（如Vaccinia virus），非病毒載體(如Lipidosome)。歐洲藥品管理局EMA推薦了一種基因療法藥物（Glybera），Glybera是由荷蘭一家生物技術(shù)公司uniQure研發(fā)并提交上市申請(qǐng)的，主要適用于那些患有脂蛋白酯酶缺乏（lipoprotein lipase deficiency）的患者，脂蛋白酯酶缺乏是一種極為罕見的遺傳缺陷病。無法承受脂肪顆粒，極易引致急性胰腺炎甚至?xí)?dǎo)致患者死亡。俄

4、羅斯也批準(zhǔn)上市了一種作用于外周動(dòng)脈疾病的基因治療藥物。但是基因治療所面臨的核心問題：“如何確定安全性與有效性”，同時(shí)基礎(chǔ)科學(xué)問題：“靶向性如何解決”。理想的類型是采用載體與外源的遺傳物質(zhì)的結(jié)合體是具有高效、靶向，低免疫原性的導(dǎo)入系統(tǒng)。因此，載體的類型就非常重要，對(duì)于非病毒載體可以在載體表面添加靶細(xì)胞表面抗原的抗體分子，或者是靶細(xì)胞的信號(hào)分子提高靶向性。目前病毒載體更為常用，腺病毒具有很強(qiáng)的優(yōu)勢(shì)：腺病毒復(fù)制可顯著增加治療基因的拷貝數(shù)、腺病毒復(fù)制具有溶解細(xì)胞的作用，腺病毒復(fù)制可起到“旁觀者”效應(yīng)。其技術(shù)關(guān)鍵問題是需要嚴(yán)格限制腺病毒只在靶細(xì)胞中復(fù)制，否則，將會(huì)產(chǎn)生巨大的毒性。為了提高提起靶向性，選擇

5、合適、特有的靶點(diǎn)非常重要，根據(jù)腫瘤細(xì)胞具有無限復(fù)制的特點(diǎn)可以在基因藥物前段添加端粒酶基因，另一方面腫瘤細(xì)胞在增值速度快，在腫瘤組織含氧量少，在基因藥物前段添加缺氧調(diào)控基因。最后報(bào)告中講到發(fā)現(xiàn)了具有協(xié)同或互補(bǔ)作用的雙治療基因，可使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)腫瘤完全消退。當(dāng)然，基因治療不僅局限于腫瘤的治療，在治療其他難治之癥也取得療效。如HIV、遺傳病的治療（如雷伯氏先天性黑蒙LCA）。如在治療腺苷脫氨酶缺陷所致的重癥聯(lián)合免疫缺陷（ADA-SCID）的治療，將患有該病的病人體內(nèi)的T細(xì)胞取出進(jìn)行離體培養(yǎng)，一段時(shí)間后用LASN刺激培養(yǎng)的T細(xì)胞，將人屬ADA的cDNA導(dǎo)入該T細(xì)胞中，再培養(yǎng)一段時(shí)間，使添加的人屬ADA

6、基因整合到患者T細(xì)胞中，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病的治療。1.2 免疫治療 2013年底出版的美國(guó)科學(xué)雜志將免疫治療列為2013年度“十大科學(xué)突破”之首。腫瘤的免疫治療是以激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，以達(dá)到控制和殺滅腫瘤細(xì)胞的目的。免疫療法只能清除少量的、播散的腫瘤細(xì)胞，對(duì)于晚期的實(shí)體腫瘤療效有限。故常將其作為一種輔助療法與手術(shù)、化療、放療等常規(guī)方法聯(lián)合應(yīng)用。先用常規(guī)方法清掃大量的腫瘤細(xì)胞后，再用免疫療法清除殘存的腫瘤細(xì)胞，可提高腫瘤綜合治療的效果?？梢苑譃閮煞N：細(xì)胞免疫治療與抗體治療。1.2.1 細(xì)胞免疫治療細(xì)胞免疫治療療法是采集人體自身免疫細(xì)胞，經(jīng)過體外培養(yǎng)，使其數(shù)量成千倍增多，靶向性殺傷功能增細(xì)胞免疫

7、治療強(qiáng)，然后再回輸?shù)饺梭w來殺滅血液及組織中的病原體、癌細(xì)胞、突變的細(xì)胞，打破免疫耐受，激活和增強(qiáng)機(jī)體的免疫能力，兼顧治療和保健的雙重功效。細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（CIK）療法、樹突狀細(xì)胞（DC）療法、CLS生物免疫治療、DC+CIK細(xì)胞療法、自然殺傷細(xì)胞(NK)療法、DC-T細(xì)胞療法等。美國(guó)FDA批準(zhǔn)了首個(gè)前列腺癌免疫細(xì)胞治療藥物Provenge(Dendreon制藥公司研制)上市，從512名受試者參加的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，晚期前列腺癌患者采用Provenge治療后，3年生存提高了37，這是腫瘤生物治療劃時(shí)代的發(fā)展事件。1.2.2 抗體免疫治療抗體治療是利用抗體特異性結(jié)合并且殺傷患病組織、細(xì)胞，

8、從而起到治療疾病的目的。抗體是機(jī)體的免疫系統(tǒng)在抗原刺激下，由B淋巴細(xì)胞或記憶細(xì)胞增殖分化成的漿細(xì)胞所產(chǎn)生的、可與相應(yīng)抗原發(fā)生特異性結(jié)合的免疫球蛋白。主要分布在血清中，也分布于組織液及外分泌液中。近年來抗體ADC技術(shù)逐漸發(fā)展起來。抗體ADC是構(gòu)建“抗體-化學(xué)藥物偶聯(lián)劑”，利用抗體對(duì)靶細(xì)胞的特異性結(jié)合能力，輸送高細(xì)胞毒性化學(xué)藥物，以此來實(shí)現(xiàn)對(duì)癌變細(xì)胞的有效殺傷。報(bào)告中講到我國(guó)抗體藥物面臨的主要問題：1、抗體藥物數(shù)量少，2、技術(shù)創(chuàng)新能力不足，3、研發(fā)投入力度不夠，4、產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程緩慢。1.3 腫瘤干細(xì)胞與腫瘤治療 腫瘤干細(xì)胞（CSC/TSC）的概念在2001年被正式提出。Colin R Goding在

9、報(bào)告中介紹了腫瘤干細(xì)胞具有四個(gè)重要特征：1、自我更新的能力。自我更新能力是腫瘤干細(xì)胞保持分化為前體細(xì)胞的能力。2、多分化潛能。多分化潛能使腫瘤干細(xì)胞能夠產(chǎn)生不同分化程度的子代腫瘤細(xì)胞，在體內(nèi)形成新的腫瘤。同一腫瘤組織中，分化成熟的腫瘤細(xì)胞惡性程度較低，而分化差的腫瘤細(xì)胞惡性程度高。3、高增值能力。大量實(shí)驗(yàn)表明，CSC/TSC比普通腫瘤細(xì)胞具有更高的增值能力。4、耐藥性。多藥耐藥（multidrug resistance， MDR）是導(dǎo)致腫瘤治療失敗的主要原因之一。腫瘤干細(xì)胞細(xì)胞膜上多數(shù)表達(dá)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體家族膜蛋白，能夠運(yùn)輸并排出代謝產(chǎn)物，藥物等物質(zhì)，使得許多對(duì)腫瘤非干細(xì)胞具有抑制或殺傷作用的化療

10、藥物在腫瘤干細(xì)胞上發(fā)揮不了殺傷作用，或作用明顯減弱?；谀[瘤干細(xì)胞的理論，干細(xì)胞治療藥物也已經(jīng)出現(xiàn)，全球首款干細(xì)胞治療藥物在韓國(guó)上市，用作急性心肌梗死后治療，左心室射血分?jǐn)?shù)將得到6改善。加拿大也上市了一款干細(xì)胞治療藥物Prochymal，Prochymal用于治療那些對(duì)激素類藥物無反應(yīng)的GVHD兒童患者，約有60的GVHD兒童患者使用此藥后癥狀得到改善。Prochymal由來自于健康的青年捐獻(xiàn)者骨髓中的間質(zhì)干細(xì)胞制備而成。另外美國(guó)FDA批準(zhǔn)的首個(gè)個(gè)人化的細(xì)胞美容療法Fibrocell Science。它是以受術(shù)者皮膚纖維母細(xì)胞為基礎(chǔ)，該產(chǎn)品可商業(yè)化的用于成人受術(shù)者面部皺紋。2 四川大學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的介紹四川大學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)建立了從基因發(fā)現(xiàn)到藥物研發(fā)及臨床治療等一整套關(guān)鍵技術(shù)平臺(tái)，并形成高度整合及相互關(guān)聯(lián)的“技術(shù)鏈”，建立了一支醫(yī)學(xué)、藥學(xué)等多學(xué)科交叉融合、跨領(lǐng)域、產(chǎn)學(xué)研一體化、海內(nèi)外結(jié)合的人才隊(duì)伍。同時(shí)注重成果轉(zhuǎn)化，積極鼓勵(lì)企業(yè)早期參與。3 個(gè)人感想非常感謝學(xué)校在研究生學(xué)習(xí)階段安排的此次“中國(guó)藥科大學(xué)2014年學(xué)術(shù)周”活動(dòng)，這次活動(dòng)中的魏院士的講座不僅給我?guī)砹俗钚碌膶W(xué)科前沿知識(shí)，在他講到四川大學(xué)正在建立的藥物研發(fā)中心