1、新輔助化療對結(jié)直腸癌手術(shù)的影響Clarency新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NACT,是指在惡性腫瘤局部治療(手術(shù)或放療前給予的化療。這是近20年提出的一種治療方法,其目的主要是減小腫瘤體積,提高根治性手術(shù)的切除率,減少腫瘤的轉(zhuǎn)移,預(yù)防復(fù)發(fā),延長無瘤生存期。1 新輔助化療的對象選擇已經(jīng)明確診斷為結(jié)直腸癌的患者,分期在T3和任何T、N1的病人。目前,對T2以上的結(jié)直腸癌病人,術(shù)前輔助治療尚有爭議。有些T4的晚期結(jié)直腸癌病人,通過新輔助治療可以獲得腫瘤降期、降級的良好效果,從而可為手術(shù)治療爭取有利時機(jī)、創(chuàng)造必要的條件。2 結(jié)直腸癌新輔助化療的治療方法目前,針對結(jié)直腸

2、癌的新輔助化療,主要有經(jīng)靜脈的全身化療、術(shù)前動脈灌注化療(preoperative arteria infusion chemotherapy,PAIC、經(jīng)腹腔術(shù)前灌注化療(intra-abdominal perineal chemotherapy,IAPC、經(jīng)區(qū)域靜脈灌注化療(intra-venous chemotherapy,IVC四種?，F(xiàn)在以全身化療最為常用,其次術(shù)前動脈灌注化療也有所開展,而后兩種方法已經(jīng)很少應(yīng)用。在化療藥物的使用上,具體方案較多,但多數(shù)仍以氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU為主。在此基礎(chǔ)上,加用其它化療藥物及生化調(diào)節(jié)劑,以增加其療效。2.1目前臨床應(yīng)用的

3、術(shù)前全身化療,在藥物的選擇及療程上方法較多,常用的方案有如下幾種: (1LF方案: 亞葉酸鈣(calcinumfolinate,CF200mg/d,iv,d12;5-FU 600mg/(m2·d,civ(連續(xù)化療泵滴入維持48小時以上;化療后3天內(nèi)行根治性手術(shù)。(2 OLF兩天方案,具體為:奧沙利鉑(oxaliplatin,L-OHP130 mg/(m2·d,iv,d1; CF 200mg/d,iv,d12;5-FU 800 mg/(m2·d,civ(連續(xù)化療泵滴入維持48小時以上?；熀?10天手術(shù)。(3 OLF五天方案:方法大致同OLF兩天方案,只是將CF及5

4、-FU治療時間改為第15天?；熀?2周接受手術(shù)。(4HLF方案:羥基喜樹堿(HCPT10mg/d, iv,d15;CF 300mg/d,iv,d15;5-FU 600 mg/(m2·d,iv,d15。全身化療對于結(jié)直腸癌的治療有以下幾個特點:(1使腫瘤縮小,有利于手術(shù)切除,在低位直腸癌中,尤其對T3、T4期病變采用新輔助化療, 可使癌向遠(yuǎn)端和后方的浸潤明顯縮小,使腸周轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)縮小或消失,從而明顯地提高了低位直腸癌的切除率,增加了保肛手術(shù)成功率,改善了術(shù)后生活質(zhì)量,減少了術(shù)后復(fù)發(fā);(2可避免體內(nèi)殘留的腫瘤在手術(shù)后因血凝機(jī)制加強(qiáng)及免疫抑制而容易轉(zhuǎn)移;(3可以避免體內(nèi)潛伏的繼發(fā)灶在原發(fā)

5、灶切除后17天內(nèi)由于體內(nèi)腫瘤總量減少而加速生長;(4使手術(shù)時腫瘤細(xì)胞活力低,不易播散入血;(5化療若能消滅免疫抑制細(xì)胞,反而可以加強(qiáng)機(jī)體免疫力,即使化療使機(jī)體免疫機(jī)制受抑制,手術(shù)2周后,仍可因反跳現(xiàn)象而恢復(fù);(6 早期消滅腫瘤可以避免抗藥性;早期化療可防止遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。2.2術(shù)前動脈灌注化療(PAIC:采用Seldinger方法,經(jīng)皮經(jīng)右股動脈插入導(dǎo)管,根據(jù)癌腫部位不同,分別采用腸系膜上動脈、腸系膜下動脈及腹腔干進(jìn)行動脈插管化療。常用化療方案:L-OHP 150mg、CF 300mg、5-FU 1g 或5-FU 1.01.5g、阿霉素2030mg、絲裂霉素1020mg,并注入地塞米松10mg,拔除

6、導(dǎo)管后將穿刺點予加壓包扎10小時12小時以上,并給予速尿20mg,胃復(fù)安20mg,返病房后根據(jù)患者情況予以補(bǔ)充輸液(15002500ml,臥床休息24小時,觀察有無血腫及足背動脈搏動情況。于化療后710天行手術(shù)治療。PAIC與全身化療相比,特點是:結(jié)直腸癌PAIC時,化療藥物進(jìn)入體循環(huán)的第一站便是腫瘤血管床,腫瘤被殺滅與接觸藥物的時間無關(guān),而與藥物的濃度有關(guān)。這樣定位性高、給藥集中,從而使療效提高,可明顯減輕全身的毒副作用。PAIC相對全身化療的缺點是:操作更為復(fù)雜、風(fēng)險高,價格較高,增加了病人的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。所以,無論應(yīng)用何種方案,均應(yīng)根據(jù)病人的具體情況加以選擇。3 新輔助化療療效的肯定及評價方

7、法3.1腫瘤的生長、浸潤、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)與腫瘤血管形成密切相關(guān),腫瘤血管形成程度的重要指標(biāo)是腫瘤微血管密度(microvessel density,MVD;增殖細(xì)胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen,PCNA為DNA聚合酶的輔助蛋白,是細(xì)胞增殖的標(biāo)志物。作為腫瘤血管形成程度衡量標(biāo)志的MVD及細(xì)胞增殖的PCNA,其變化對觀察腫瘤的轉(zhuǎn)移及判斷預(yù)后、指導(dǎo)治療,具有一定的意義。楊昆憲等通過臨床觀察,進(jìn)一步證實了新輔助化療前后MVD、PCNA的顯著變化及其對術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率的影響。新輔助化療后,癌組織中不論是腫瘤間質(zhì)還是腫瘤浸潤邊緣,同一患者M(jìn)VD及PCNA明顯低于未

8、行治療前,有顯著差異。CD44是粘附分子家族的成員,其分布十分廣泛,不僅少量存在于各類正常組織內(nèi),亦可見于癌前期病變、腫瘤及轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞上。CD44的大量表達(dá),多見于腫瘤的形成及轉(zhuǎn)移過程中。結(jié)直腸癌病人在性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤發(fā)生部位中CD44v6表達(dá)無顯著差異,而在浸潤深度、腫瘤分化程度、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有無其他部位轉(zhuǎn)移、Dukes分期中,CD44v6的表達(dá)則存在顯著差異。在腫瘤直徑>3cm,侵及漿膜層、腫瘤分化程度低、有琳巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、Dukes分期C、D期中,CD44v6高表達(dá)。劉金鵬等試驗證實,新輔助化療可使CD44v6在癌組織中低表達(dá),可明顯降低腫瘤的侵襲能力和轉(zhuǎn)移,從

9、而更有利于腫瘤的治療。3.2對新輔助化療療效的評價,可從以下幾個方面進(jìn)行:臨床癥狀的緩解、影像學(xué)改變、根治性手術(shù)的切除率及病理改變,其中病理改變通過評估腫瘤細(xì)胞占瘤床的百分比來評價療效,是較好的一種評價方法,其評判標(biāo)準(zhǔn)見表1。術(shù)后標(biāo)本病理學(xué)觀察所見:細(xì)胞成分改變,均有不同程度的細(xì)胞核固縮、碎裂,胞質(zhì)凝固、壞死;細(xì)胞間質(zhì)中、重度水腫及纖維組織增生;血管內(nèi)膜增厚與血管炎普遍存在。表1 化療效果的病理組織學(xué)判定標(biāo)準(zhǔn)化療效果病理組織學(xué)判定標(biāo)準(zhǔn)完全緩解組織學(xué)檢測未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞大部分緩解僅<10%的瘤床內(nèi)可見瘤細(xì)胞部分緩解 10%-50%的瘤床內(nèi)可見瘤細(xì)胞輕微緩解 >50%的瘤床內(nèi)可見瘤細(xì)胞無

10、緩解瘤床內(nèi)無明顯組織壞死及間質(zhì)反應(yīng)4 耐藥性新輔助化療,可使腫瘤發(fā)生后首次受到抗癌藥物治療,這時腫瘤耐藥性較低,化學(xué)藥物治療可有效地殺滅處于增生周期的癌細(xì)胞,使腫瘤縮小,有利于腫瘤手術(shù)切除;且可殺滅侵入血道、淋巴道及腹腔游離的癌細(xì)胞,減少腫瘤復(fù)發(fā)和醫(yī)源性種植的機(jī)會。但由于多藥耐藥現(xiàn)象的存在,雖然新輔助化療的患者由于初次使用化療藥物,耐藥性相對較小,而部分患者對化療仍有原發(fā)性耐藥現(xiàn)象。腫瘤耐藥的機(jī)理涉及以下幾個方面:(1膜糖蛋白介導(dǎo)的藥物外排泵機(jī)理:與耐藥相關(guān)的蛋白有P-gp(p-glycoprotein、多藥耐藥蛋白(multidrug resistance proteinum,MRP等,為能

11、量依賴性藥物外排泵,可將細(xì)胞內(nèi)藥物濃度減低或形成隔室化分布,完成其耐藥作用。(2酶介導(dǎo)機(jī)理:研究較多的為拓樸異構(gòu)酶II、谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶(glutathione-S transferase,GST等。GST酶與親脂性細(xì)胞毒藥物結(jié)合后增強(qiáng)其水溶性,促進(jìn)藥物排泄而發(fā)揮其耐藥機(jī)理。(3凋亡調(diào)控基因介導(dǎo)機(jī)理:抗腫瘤藥物主要通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡發(fā)揮作用,其中耐藥相關(guān)的基因,包括bcl-2家族、P53、c-myc等。(4其他機(jī)理:如端粒酶通過抗凋亡機(jī)理使腫瘤產(chǎn)生耐藥。張雁等通過對P53、MRP、GST及端粒酶進(jìn)行檢測,以了解各種機(jī)理在胃腸道腫瘤耐藥中所起的作用,結(jié)果顯示,這4種蛋白在胃腸道腫瘤中均有一定表達(dá),

12、P53和端粒酶與化療療效相關(guān),而GST與MRP在胃腸道腫瘤耐藥中所起作用不大,故而新輔助化療其療效與P53及端粒酶的表達(dá)相關(guān)。這使新輔助化療,仍產(chǎn)生了一定局限性。如何逆轉(zhuǎn)其耐藥現(xiàn)象,將是我們要研究解決的課題。5 安全性新輔助化療的療效,近年來不斷得到證實。但在新輔助化療后如何保證手術(shù)的安全,是人們一直探討的問題。術(shù)前化療病人的并發(fā)癥,主要為惡心、嘔吐、白細(xì)胞一過性降低、腹瀉。有學(xué)者提出,直腸癌PAIC治療后是否會引起腸管缺血壞死,張洪恩等經(jīng)腹手術(shù),直腸上動脈插管化療后用TH膠(氰基丙烯酸脂類化合物栓塞治療晚期直腸癌,術(shù)后連續(xù)觀察13個月,未見腸管壞死或穿孔等并發(fā)癥。另外,結(jié)直腸癌PAIC時,由

13、于化療定位性高、給藥集中,全身的毒副作用明顯減輕。目前普遍認(rèn)為,化療藥物的選擇及其療程、化療后手術(shù)時間、免疫增強(qiáng)劑的應(yīng)用、術(shù)前認(rèn)真的腸道準(zhǔn)備及圍手術(shù)期的營養(yǎng)支持,與新輔助化療后手術(shù)安全性密切相關(guān)。5.1 化療藥物的選擇及其療程:5-FU對結(jié)直腸腫瘤療效較好,且副作用相對較小,可在此藥的基礎(chǔ)上,根據(jù)病人全身情況選擇治療方案。化療療程以12療程為佳,療程太長可能會延誤手術(shù)時機(jī),并對腫瘤病人機(jī)體損害加重,甚至喪失手術(shù)條件。5.2 患者化療后手術(shù)時間,根據(jù)病人自身情況而定,但一般以化療后12周為佳。5.3 免疫增強(qiáng)劑的應(yīng)用:新輔助化療聯(lián)合應(yīng)用左旋咪唑、干擾素、CD3AK細(xì)胞等,可使患者細(xì)胞免疫及機(jī)體免疫力都有很大提高,并于術(shù)后維持在較高水平,使得化療后手術(shù)的安全性大大提高。5.4 圍手術(shù)期準(zhǔn)備及營養(yǎng)支持:術(shù)前認(rèn)真的腸道準(zhǔn)備,使術(shù)野污染減少,從而保證手術(shù)的順利進(jìn)行,降低術(shù)后吻合口瘺、腹腔感染的發(fā)生率?；熂靶g(shù)后,病人機(jī)體的蛋白質(zhì)凈分解大于凈合成,機(jī)體處于負(fù)氮平衡狀態(tài),使得病人術(shù)后并發(fā)癥與死亡率增加,傷口延遲愈合,胃腸功能恢復(fù)減慢。因此合理適當(dāng)?shù)?/p>