1、1201-第22卷第11期2009年11月醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報JournalofMedicalPostgraduatesVol.22No.11Nov.2009綜述.靶向人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶T細胞表位肽的治療性癌癥疫苗研究進展耿建綜述，陳龍邦審校（南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇南京210002）摘要：人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（hTERT）是人端粒酶的催化亞單位,正常成熟組織中基本無表達，而在多數(shù)惡性腫瘤中高表達，而使其成為惡性腫瘤特異性疫苗免疫治療的首選抗原。T細胞表位肽疫苗是用抗原的T細胞表位制備的疫苗，在腫瘤免疫治療中有其獨特的優(yōu)勢。hTERT的T細胞表位肽疫苗可誘導(dǎo)機體產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答，在小鼠體內(nèi)顯示了

2、抗腫瘤效應(yīng)，并12進入人體試驗階段，顯示出較好的應(yīng)用前景。文中就hTERT的T細胞表位肽疫苗在惡性腫瘤中的免疫治療的研究進展作一綜述。關(guān)鍵詞：癌癥疫苗；人端粒酸逆轉(zhuǎn)錄陋；T細胞表位中圖分類號：R730.51文獻標(biāo)識碼：A文章編號：1008-8199（2009）11-120145CancertherapeuticvaccinestargetinghTERT-derivedT-cellepitopepeptide：AdvancesinresearchesGENGJianreviewing,CHENIx)ng-bangchecking(DepartmentofMedicalOncology,Jinl

3、ingHospital,Nanjing210002,Jiangsu,China)Abstract：Humantelomerasereversetranscriptase(hTERT),acatalyticsubunitoftelomerase,ishighlyexpressedinavastmajorityofcancercells,butnolinmostnormaladultcells,whichmakesitabroadlyapplicablemoleculartargetforcancerimmunotherapy.Tcellepitope-basedvaccinesmakeuseof

4、T-ccllepitopesfromtumorantigensyandhaveitsownuniqueadvantagesincancerimmunotherapy.TheT-cellepitopepeptidevaccinederivedfromhTERTcanefficientlyevokespecificcytotoxicTlymphocytes(CTL)responses,andhasexhibiteditsanti-tumoreffectinvivoinmice.Nowithasalreadybeenputintoexperimentonhumanbeingsanddisplayed

5、agoodapplicationprospect.Keywords：Cancervaccine；hTERT；T-cellepitope收稿日期：2009-02-23；修訂日期：2009-09-15基金項目：國家自然科學(xué)基金資助項日（批準(zhǔn)號=30872979）作者簡介：耿建（I979-）,女，江蘇濱海人，主治醫(yī)師,醫(yī)學(xué)博k研究生，從小腫瘤內(nèi)科專業(yè),、通訊作者：陳龍邦（1955-）,男，江蘇鹽城人，主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博上.博上研究生導(dǎo)師.從事腫痛內(nèi)科專業(yè)。E-mail：Dr.chenlb163.coni。引言治療性癌癥疫苗是目前惡性腫瘤免疫治療的重要方向之一，生物信息學(xué)的發(fā)展及其在T細胞表位的鑒定中的

6、應(yīng)用推動著T細胞表位肽疫苗的發(fā)展。人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（humantelomerasereversetranscriptase,hTERT）是端粒酶的催化活性亞基，被認(rèn)為是端粒酶激活的主要限制因素85%以上的腫瘤細胞中高表達hTERT,而正常成熟組織的細胞很少表達。hTERT在腫瘤中的廣泛表達使得人們把hTERT作為腫瘤相關(guān)抗原（tumorassociatedantigen,TAA）,ft惡性腫瘤的免疫治療中有著較好的應(yīng)用前景。本文就基于hTEKTT細胞表位的治療性癌癥疫苗作一綜述。1 hTERT生物學(xué)特性人端粒酶具有逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，包括3個組成部分:人端粒酶RNA,人端粒酶相關(guān)蛋白1和hETRT

7、'"。端粒酶以自身RNA為模板，在hTERT的催化卜'，合成端粒重復(fù)序列并連接到染色體末端,延K或穩(wěn)定了隨著細胞分裂而進行性縮短的端粒,維持細胞無限增殖的能力。在端粒前的激活過程中，hTERT基因在細胞中的表達是決定端粒酶活性關(guān)鍵的限速步驟，是細胞永生化及腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵步驟。如:hTERT及活化的ras癌基因和SV40大T抗原基因引入人胚腎細胞(humanembryonickidney,HEK)或人成纖維細胞，可成功地在體外使這2類正常的人細胞直接轉(zhuǎn)化成腫瘤細胞。惡性腫瘤組織中hTERT的陽性率達到85%-95%，而良性腫瘤和正常組織的端粒酶活性檢出率僅為4%左右，因

8、此,hTERT被認(rèn)為是一種廣譜腫瘤相關(guān)抗原。hTERT雖是自身抗原，但具有較強的免疫原性，機體對其的免疫耐受并不完全，在體內(nèi)腫瘤形成過程中，腫瘤相關(guān)抗原h(huán)TERT特異的T細胞既沒完全消除，也沒有產(chǎn)生不可逆的耐受，通過適當(dāng)?shù)氖侄魏屯緩?，hTERT特異的T細胞可以被誘導(dǎo)參與腫瘤的免疫治療。如體外將腫瘤細胞的仝基因組mRNA或hTERTmRNA轉(zhuǎn)染入樹突狀細胞，均可誘導(dǎo)出hTERT特異性的細胞毒性T細胞(cytotoxicTlymphocyte,CTL)克隆6ohTERT是與腫瘤生長密切相關(guān)的基因產(chǎn)物，在以hTERT為靶點的腫瘤免疫治療中，腫瘤細胞如為逃避免疫監(jiān)視而卜調(diào)hTERT的表達，腫瘤細胞的端

9、粒縮短，細胞調(diào)亡，這一變化本身就可以使腫瘤生長抑制，所以hTERT是腫瘤免疫治療的理想靶位。2 hTERTT細胞表位靶向腫瘤抗原的腫瘤免疫治療的方式多種多樣，腫瘤抗原T細胞表位肽疫苗因其易于制備、操作簡單，所以多采用這種方式進行腫瘤免疫治療的體內(nèi)、體外實驗。使用T細胞表位肽作為疫苗的前提是鑒定抗原的T細胞表位,T細胞表位指的是抗原戶的免疫活性區(qū)，即經(jīng)過抗原遞呈細胞(antigenprocesscell,APC)加工處理，繼而與MHC分了結(jié)合并最終呈遞給T細胞受體(TCR)結(jié)合,并能使T細胞活化，引起有效免疫應(yīng)答的短肽區(qū)域。hTERT的多個T細胞表位已被鑒定，具體見表1,這些表位可分為兩大類,C

10、D8T細胞表位和CD4,T細胞表位。HLA-A2是最常見的HLA基因型，約50%的白種人、亞洲人和西班牙人及33%的非洲人和美洲人具有這種表型，所以HLA-A2限制性的CD"T細胞表位在腫瘤免疫治療中有很大的應(yīng)用價值。1999年,Vonderheide等最先發(fā)現(xiàn)源于hTERT的HLA-A2限制性CD8+T細胞表位九肽1540°其后，多個不同研究機構(gòu)的實驗均證實,1540可與MHC1類分子緊密結(jié)合并遞呈在細胞表面，特異性激活CTL后溶解殺傷hTERT的腫瘤細胞W°。雖然后來Parkhurst等報道,1540特異性的CTL細胞克隆不能識別hTERT*HLA-A2的腫瘤

11、細胞，推測該肽段在細胞蛋白前體中被剪切掉，故不能與MUCI結(jié)合、遞呈到腫瘤細胞表面。但最近運用質(zhì)譜分析法，已可直接從原發(fā)灶的腫瘤細胞和K562的HLA-A2的抗原結(jié)合槽中分離出1540表位肽。正常人的外周血rt,hTERT特異的CTL的前體細胞的數(shù)抵仍被認(rèn)為是很低的或者至少是目前的免疫學(xué)檢測方法檢測不到的。但在腫瘤患者的外周血中，悄況則完全不同，如從慢性粒細胞性白血病、前列腺癌、多發(fā)性骨髓瘤I等腫瘤患者的外周血單個核細胞中都可以檢測到大玷的1540表位肽特異性的淋巴細胞，占細胞毒性T淋巴細胞(CD8)總數(shù)的1%,并且這些hTERT特異的CTL而以識別并殺傷表達1540表位肽的靶細胞，表】hTE

12、RT的HLA限制性T細胞表位肽Table1hTERT-TderivedTcellepitodes表位序列HLA參考文獻1540ILAKFLHWLA28R865RLVDDFU.VA29572YaYIFFYRKSVA2(16988YaYIQVNSLQTVA216R38aRLCPQGWRVA228K973KLFGVLR偵A3129|V324VYAETKHFLA24L30V46IVYCKVRACLA24301Y325YAETKHKLYAl(3IJMlMPRAPRCRAB732jA4APRCRAVRSLB7321A68APSFRQVSCLB732JR277KPAEEATSLB732R342RPSFIJS

13、LB732R35IRPSLTCARRLB7321.1123IJDFKTILB7TI088TYVPLLGSL'A2415C845CYGDMENKLA2415A167AYQVCCPPLA2415L766LTD1QPYMRQFVAHLDR4、DRII、DR15119R672KPGLLGASVLGLDDIDKLDK7J)R1518E6I1EAKPALLTSRLRFIPK泛宿主性202l除HL/VA2夕卜，hTERT其他HLA表型：HLA-A1、-A3、-A24及87(具體見表1)的限制性的T細胞表位肽也相繼被證實。這些表位肽均能夠被某一HLA分子所識別和提呈，激活CTL,以抗原特異性的和MHC

14、限制性的方式殺傷hTERT，的腫瘤細胞。如:Mizukoshi等"們報道,72例肝癌患者均存在對5個源于hTERT的HLA-A24限制性表位肽的CTL細胞反應(yīng)，超過12%的患者對其中某一條肽有特異性的CTL細胞反應(yīng)，從中分離的CTL分泌IFN-),溶解殺傷hTERT*HLA-A24*的腫瘤細胞。因hTERT是自身抗原，免疫耐受可以使機體免于產(chǎn)生自身免疫反應(yīng)，這一點卻成了用人工多肽在體內(nèi)誘導(dǎo)CTL的障礙。免疫耐受主要針對與MHC分子的高親和力的多肽，MHC低親和力的肽，與MHC形成不穩(wěn)定夏合物，nJ能會逃避機體耐受機制的控制。但天然的低親和力表位肽很難激發(fā)相應(yīng)的T細胞應(yīng)答，而對表位進行

15、修飾，在不改變表位肽和TCR結(jié)合的特異性的同時，增加“肽-MHC1”的親和性卻可以激發(fā)針對天然低親和性表位的免疫應(yīng)答，并產(chǎn)生高活性的CT"因此，選擇低親和力的多肽，經(jīng)過適當(dāng)改造后再進行抗腫瘤免疫治療,也是抗腫瘤免疫治療的有效途徑。運用突變，用酪氨酸替換低親和力的野生型肽的第一位氨基酸，可以明顯提高表位肽的親和力和免疫原性，并旦不改變表位的抗原特異性。如572Y和988Yt，6,7能有效誘導(dǎo)hTERT特異性且有殺傷力的CTL,對多種骨髓瘤和黑色素瘤細胞有殺傷作用，并推測腫瘤患者體內(nèi)能自發(fā)產(chǎn)生這些突變的野生型表位。.CD4+T細胞在抗腫瘤免疫反應(yīng)的激發(fā)和維持中起到非常關(guān)鍵的作用，因為無論

16、是抗體的產(chǎn)生還是CTL的增殖都需要:CD4T細胞的輔助。hTEKT不僅具有CD8T細胞表位,還具有CD4T細胞表位，如R672、L7.66和E61118-21此3個CD4*T細胞表位可以hTERT特異性的和MHCD限制性的方式誘導(dǎo)CD4細胞反應(yīng)。hTERTmRNA體外轉(zhuǎn)染入DC體外也能誘導(dǎo)CD4+細胞反應(yīng)。3hTERTT細胞表位肽的臨床應(yīng)用基于hTERTT細胞表位肽癌癥疫苗在體內(nèi)能克服免疫耐受和激發(fā)抗腫瘤T細胞反應(yīng)這一假說和前期成功的體外實驗，目前已有多個國家進行了用hTERTT細胞表位肽治療晚期惡性腫瘤的臨床試驗。2004年美國DanaFarber癌癥研究所報道了hTERTT細胞表位肽最早的

17、臨床I期試驗兇。自體DC負載1540抗原肽和鎖眼形血藍蛋白，治療7位HLA-A2*的晚期乳腺癌和前列腺癌患者。4例產(chǎn)生針對hTERT的特異性CTL,其中1例部分緩解,沒有觀察到明顯的自身免疫反應(yīng)，為其n期臨床試驗奠定了基礎(chǔ)。2006年美國Abramson癌癥研究所也報道了1540抗原肽的臨床試驗。該試驗對已有轉(zhuǎn)移的19例HLA-A2+女性乳腺癌患者反復(fù)皮下接種乳化于山小星蒜堿(Montanide)抗原肽疫苗同時注射粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(granulocytemacrophagecolonystimulating,GM-CSF)o試驗觀察到68%的患者有相應(yīng)的免疫反應(yīng)，外周血腫瘤浸潤淋巴細

18、胞(Tumorinfiltratinglymphocytes,TIL)明顯增加并且4%13%CD8+TIL是特異性針對1540抗底肽。部分患者腫瘤部位有疼痛癥狀，相應(yīng)部位的病理學(xué)觀察到腫瘤細胞凋亡。體外試驗也發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)、增殖的hTERT特異性的CD8*細胞產(chǎn)生IFN-7和溶解腫瘤細胞。具有里程碑意義的是該研究證實hTERT特異性的CD8+細胞反應(yīng)率和這些患者的總生存期相關(guān)。但有趣的是,美國國家腫瘤研究所，同樣用乳化于輔劑山小星蒜堿Montanide1540抗原肽注射治療轉(zhuǎn)移性腫瘤，但同期沒有注射GM-CSF,盡管有50%的患者被觀察到可誘導(dǎo)【540特異性的CD8,細胞反應(yīng)且無毒，但體外實驗證實

19、，這些特異性的CTL不能溶解殺傷內(nèi)源性表達端粒酶的腫瘤細胞，且這項治療也沒有觀察到任何臨床益處O在挪威的NorwegianRadium醫(yī)院，進行了旨在同時誘導(dǎo)CD4和CD8反應(yīng)的基于hTERT抗原肽的I期臨床研究'沖。在26例非小細胞肺癌患者體內(nèi)同時注射了這2種人工合成多肽：I540、E611和GM-CSF。這些患者中只有一小部分是HLA-A2+o患者對這項治療均能耐受，也沒有觀察到明顯的副作用,46%的患者身上誘導(dǎo)出了針對E611的CD4的反應(yīng)，還有1名患者在治療后達到CR»在同一醫(yī)院的第2項I期臨床研究發(fā)現(xiàn)】，對不可切除的胰腺癌患者只注射E611和GM.CSF,63%的患

20、者可誘導(dǎo)出特異性的T細胞反應(yīng)，且出現(xiàn)免疫反應(yīng)的患者的中位生存期要明顯高于沒有出現(xiàn)免疫反應(yīng)的患者。同期,Dana2Farl)er腫瘤研究所也進行了利用hTERT低親和力肽對HLA-A2+惡性腫瘤患者的靶向免疫研究。19個化療后復(fù)發(fā)的羽和進展期晚期惡性腫瘤患者及另22個晚期非小細胞肺癌25患者反復(fù)皮下接種乳化于輔劑山小星蒜堿Mon-tani(le572Y抗原肽疫苗。大部分患者被觀察到有T細胞反應(yīng)并且無不良反應(yīng)。在晚期非小細胞肺癌患者中，產(chǎn)生免疫反應(yīng)的患者的總生存期是30個月，而沒免疫反應(yīng)的總生存期只有是4個月。另CaliforniaSanDiego大學(xué)的研究者將1540抗原肽和572Y抗原肽負載F

21、自身B細胞治療15例晚期前列腺癌患者,免疫反應(yīng)也被觀察到且無不良反應(yīng)'街。4展望伴隨者腫瘤免疫基礎(chǔ)研究的進展，腫瘤T細胞表位肽疫苗的研究也是日新月異。疫苗的安全性和有效性將成為未來研究的敢大課題。雖然心、肺、腎、肝以及大腦中不表達hTERT,但造血干細胞、激活的淋巴細胞、生殖細胞以及一些表皮細胞存在hTERT的表達M,理論上這將導(dǎo)致一些自體免疫反應(yīng)和免疫耐受然而實驗證明：盡管上述正常細胞表達有MHCI類分子，但hTERT特異的CTL不能殺傷外周血CD34*細胞，不裂解活化的T細胞,對外周循環(huán)的B細胞也沒有影響B(tài)9】。盡管目前沒有關(guān)于hTERT自體免疫的報道，但有關(guān)hTERT在腫瘤患者體

22、內(nèi)免疫的安全問題仍需進一步觀察研究。目前抗腫瘤免疫反應(yīng)仍比抗病毒感染免疫反應(yīng)低1()倍以上，究其原因，既有機體因素也有痛體因素)。隨著對腫瘤免疫機制的認(rèn)識和hTERT的研究的進-步深入，以及在抗原表位的設(shè)計、免疫接種策略的優(yōu)化、免疫反應(yīng)監(jiān)測方法的標(biāo)準(zhǔn)化和疫苗接種患者的選擇等方面的進-步完善,hTERT必將衍生出有效的腫瘤疫苗，甚至腫瘤免疫預(yù)防°參考文獻：1IJNF,KocherHM,SalakoMA,elal.Anovelfunctionofcolony-stimulatingfactor1receptorinhTERTimmortalizationofhumanepithelial

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43、torrelatedmoleculeIL-I7RCasthereceptorfor1L-17FJ.JImmunol,2007,179(8)：5462-5473.23 WrightJF,CuoY,QuaziA,etal.IdentiGcationofaninterleukinI7F/17AheterodimerinactivatedhumanCIJ4*TcellsJ.JBiolChem,2007,282(18)：13447-13455.24 ZhengY,DanilenkoDM,ValdezP,elal.Interlcukin-22,aTH17cytokine,mediatesIL-23-induceddermalinflammationandacanthosisj.Nature,2007,445(7128)：648-651.25ChungY,YangX,ChangSH,etal.ExpressionandregulationofIL-22inthelL-17-producingCl)4*TlymphocytesfJj.CellRes,2006,16(11):902-907.26ZcnewiczLA,YancopoulosCl),ValenzuelaDM,etal.IL-22bulnotIL-17providesprotectiontohe