1、胃腸道神經內分泌腫瘤的臨床特點與治療進展【摘要】神經內分泌腫瘤（NENs）為源自肽能神經元和神經內分泌細胞，同時存在神經內分泌標記物以及能夠形成多肽激素的異質性腫瘤，并且神經內分泌腫瘤最普遍的發(fā)病位置就是在胃腸道。胃腸道神經內分泌腫瘤的臨床特點較多，并且治療方案具有多種，但是當前國內外針對此疾病的治療尚缺少統(tǒng)一認識，一些治療舉措還存在爭議性。所以，本文詳細的觀察以及分析國內外的權威研究資料，探究胃腸道神經內分泌腫瘤的臨床特點以及治療進展，對于臨床治療提供有意義的參考。【關鍵詞】胃腸腫瘤；神經內分泌腫瘤；臨床特點；治療進展；分析及探究引言 神經內分泌腫瘤（neuroendocrine neopl

2、asms，NENs）為源于神經內分泌系統(tǒng)的異質性腫瘤，在身體的多個組織器官內均能夠發(fā)生，并且消化系統(tǒng)是常發(fā)部位。根據(jù)有關的數(shù)據(jù)資料統(tǒng)計結果顯示，胃腸道神經內分泌腫瘤（gastrointestinal neuroendocrine neoplasms，GI-NENs）在過去的三十年間發(fā)病率具有超過五倍的增長情況。同時也有相關的研究結果顯示，胃腸道神經內分泌腫瘤當前已是消化道惡性腫瘤內第二常見腫瘤類型1。所以研究此疾病的重要性凸顯，其診治舉措也得到了廣泛的關注度，通過分析及探究胃腸道神經內分泌腫瘤的臨床特點以及治療的方式，能夠讓醫(yī)學界對于此疾病完善認知，并且采取積極有效的策略進行治療，進而給患者帶

3、來更好的療效，提升其生命質量，實踐價值巨大。由于當前國內外的學者對于GI-NENs的相關治療還沒有形成一致的認識，所以本研究在查閱文獻的基礎上，對于GI-NENs的臨床特點以及相關治療方式進展展開詳盡的綜述。1、胃腸道神經內分泌腫瘤的分類以及發(fā)病率情況1.1胃腸道神經內分泌腫瘤的分類 胃腸道神經內分泌腫瘤主要是在胃腸道黏膜層和黏膜下層的神經內分泌細胞進行分布。對于命名以及分類而言，胃腸道神經內分泌腫瘤存在多次的演變，并且“類癌”是其曾經普遍應用過的名稱。在2000年，WHO以不同的生物學行為作為基礎依據(jù)，把胃腸胰神經內分泌腫瘤分成包括高分化的神經內分泌瘤、高分化的神經內分泌癌以及低分化的神經內

4、分泌癌在內的三種主要類型，和混合性外分泌-內分泌癌、瘤樣病變2。到了2010年，WHO對于胃腸胰神經內分泌腫瘤展開重新修訂命名以及分類兩項，具體分為了具有良好分化的神經內分泌瘤以及低分化的神經內分泌癌。同時神經內分泌瘤以細胞增殖活性情況又分成了G1和G2，并且神經內分泌癌視為了G3，涵蓋大細胞型、小細胞型兩種形式3。如果腫瘤的內分泌細胞內存在非內分泌成分，則將其稱之混合性腺-神經內分泌癌。1.2胃腸道神經內分泌腫瘤的發(fā)病率 通過諸多的研究資料結果表明，最近的三十多年來，胃腸道神經內分泌腫瘤不斷呈現(xiàn)出顯著上升的趨勢。有學者針對1973年至2004年期間美國產生胃腸道神經內分泌腫瘤的發(fā)病率情況進行

5、回顧分析，結果顯示胃腸道神經內分泌腫瘤患者年齡調整發(fā)病率從1.09/10萬增加至5.25/10萬4，同時英國也存在相似的研究報道。這也充分顯示出了，人們對于胃腸道神經內分泌腫瘤的認知度以及重視度在不斷提升。并且伴隨科學技術的發(fā)展，使得胃腸道神經內分泌腫瘤可以早期診斷以及治療，因此在過去的三十五年里，此疾病總體的五年生存率能夠具有將近20%的提升5。2、胃腸道神經內分泌腫瘤的臨床病理特點2.1發(fā)病位置 消化系統(tǒng)的神經內分泌腫瘤分成了胃腸道的NEN以及胰腺的NEN。通常普遍認為胃腸道的NEN是在闌尾部位發(fā)生率最高，但是在胃以及結腸上的發(fā)病率也在逐漸的上升。調查結果顯示，此病的發(fā)病位置，同種族、性別

6、之間均存在緊密的關聯(lián)性6。例如，歐美地區(qū)多發(fā)為空回腸、肺以及直腸位置處，而亞太地區(qū)多發(fā)為直腸、肺以及胰腺、胃7。女性患者在胃部、闌尾以及肺部常引發(fā)此病，而男性在小腸、直腸以及胰腺上是常發(fā)病部位。2.2臨床表現(xiàn)胃腸道神經內分泌腫瘤具有多種形式的臨床表現(xiàn)，通常分成功能性表現(xiàn)以及無功能性表現(xiàn)兩種形式。前者的臨床表現(xiàn)主要是多同原發(fā)部位分泌的肽類物質、激素存在緊密的聯(lián)系性，主要的表現(xiàn)分成了以下的幾種：腫瘤分泌過量的5-羥色胺表現(xiàn)為類癌綜合征；胃泌素瘤分泌過量的胃泌素表現(xiàn)為卓-艾綜合征；血管活性腸肽瘤分泌血管活性腸肽，弗-莫綜合征也就是胰性霍亂綜合征為典型的表現(xiàn)。而后者無顯著的特異性臨床表現(xiàn)，所以早期發(fā)現(xiàn)

7、較難，通常平均的診斷時間在6年左右，進而也會導致增加轉移的風險。臨床的表現(xiàn)癥狀諸多，一般是腫瘤致使的局部癥狀，諸如胃腸道出血、腹部包塊以及腸梗阻、吞咽困難等，如果在肝臟轉移的情況下，還會導致黃疸以及食欲不振等情況8。3、胃腸道神經內分泌腫瘤的治療方案3.1手術治療 在手術治療期間，選取的手術舉措以及切除的范圍要依據(jù)腫瘤的大小以及類型和浸潤的深度、生物學行為等展開。如果NET的直徑在2cm之內，同時具有良好的生物學行為，則采取局部切除的方式為主9；如果產生遠處轉移以及淋巴結轉移、明確診斷為NEC患者的情況，需要實施根治性手術聯(lián)合淋巴結清掃策略，手術以后展開綜合治療。 3.2內鏡治療 內鏡治療涵蓋

8、了內鏡下息肉電切治療、內鏡下黏膜剝離術以及內鏡下黏膜切除術。有學者研究結果顯示，內鏡下黏膜剝離術對于胃腸道神經內分泌腫瘤的治療效果尤為顯著，并且安全性更高10。并且內鏡下黏膜剝離術對于在1cm及以下的高分化直腸NENs存在近乎于100%的切除率，能夠減少手術時間并且降低并發(fā)癥情況11。同時針對于1cm以下的擁有5個以內的病灶個數(shù)，并且未突破黏膜下層的I型NENs，采取內鏡下黏膜剝離術也是最佳選擇12。此外，針對直腸小類癌采取結扎技術展開內鏡黏膜下切除術，能夠將病變進行完全的切除掉，同時獲得完整病理學診斷資料，最終達到同外科手術一致的療效。在2013年，于中國胃腸胰神經內分泌腫瘤專家共識13內提

9、出了具有較小的體積以及浸潤范圍較小的胃腸道神經內分泌腫瘤，建議采取內鏡治療舉措的內容。3.3化學治療 常應用到的化療藥物包括鉑類、氟尿嘧啶、達卡巴嗪、鏈脲菌素以及阿霉素等。采取化療藥物治療，通常是作用在轉移性NETs（G2）或者任何部位的G3患者?；煹男Ч毎只潭纫约昂朔至严蟆⒓毎鲋郴钚詭醉椫笜酥g存在緊密性的聯(lián)系，如果為低分化以及高增殖的NEC患者，即使是在早期出現(xiàn)遠處轉移，則也會對于化療具有一定的敏感性14。通常分化較好、低增殖的NET，對于化療的敏感性相對較低。所以為提升療效，可以針對NEC患者采取細胞毒藥物實施化療。3.4生物治療 胃腸道神經內分泌腫瘤的生物治療通常含有干擾素

10、治療以及生長抑素類似物治療、靶向治療等幾種形式。在20世紀80年代時，變廣泛的采取干擾素治療神經內分泌腫瘤患者中，擁有大概60%的癥狀控制率，但是通常腫瘤的控制率僅為11%15。同時具有一定的副作用，所以不將其作為常規(guī)的治療藥物，但是對于生長抑素類似物耐藥后的相關治療具有理想的效果。具有相關的研究資料結果顯示，生長抑素類似物同分子靶向藥物之間存在抗腫瘤協(xié)同效應，同時將兩者結合應用，能夠將抗腫瘤的效果顯著提升。當前已具有兩項III期臨床研究證實，對于分子靶向藥物依維莫司以及舒尼替尼而言，能夠將高、中分化NENs患者無進展生存時間進行有效延長。3.5放射性核素治療 作為新型的治療舉措，放射性核素治

11、療主要是通過把放射性示蹤劑標記的生長抑素類似物在體內引入，同腫瘤表面相應的生長抑素受體特異性進行結合，進而使得大劑量的放射性核素在腫瘤位置處進行導入，最終達到定向治療的目標。當下的初步研究結果表明，采取放射性核素治療的患者存在15%至35%的客觀緩解率請款，同時于無進展生存期和總生存期方面的治療評價，同生長抑素類似物以及化療或新的靶向藥物等治療評價不存在顯著的差異性16。總結： 綜上所述，神經內分泌腫瘤為擁有神經內分泌分化功能以及生物學行為的腫瘤，存在一定的異質性特點。所以針對胃腸道神經內分泌腫瘤的治療，應該采取聯(lián)合多種方案的舉措，進行多中心以及多學科的緊密合作。同時，做到胃腸道神經內分泌腫瘤

12、的科學統(tǒng)一分類以及分級，針對制定標準的治療策略以及良好的判斷預后效果起到重要的作用。雖然當前對于此疾病的治療還不盡理想，很多研究需要不斷的改進并完善，但是伴隨此病的高發(fā)病率和不斷深入的生物學行為研究，未來必定會擁有更加理想的突破?！緟⒖嘉墨I】1莊惠軍,沈許德,陳進忠,姚禮慶,蘇虹,雷天霞,楊煒琳,吳建海,鄭永勝,李秀梅,潘麗云,李世群.內鏡黏膜下剝離術治療胃腸道神經內分泌腫瘤的臨床觀察J.中國內鏡雜志,2016,(12):90-93.2牛露偉,劉浩,王凱,付海嘯,符煒.胃腸道神經內分泌腫瘤74例臨床分析J.中國普外基礎與臨床雜志,2016,(04):467-471.3周方芳,常登峰,姚程,王暢

13、.胃腸道神經內分泌腫瘤的治療進展J.中國普通外科雜志,2015,(12):1751-1755.4Oberg K. Neuroendocrine tumors (NETs): historical overview and epidemiologyJ. Tumori, 2010, 96(5):797-801.5Schimmack S, Svejda B, Lawrence B, et al. The diversity and commonalities of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors J. Langenbecks Arch Sur

14、g, 2011, 396(3):273-298. 6La Rosa S, Sessa F. High-grade poorly differentiated neuroendocrine carcinomas of the gastroenteropancreatic system: from morphology to proliferation and backJ. Endocr Pathol, 2014, 25(2):193-198. 7柏建安,胡有力,湯琪云.胃腸胰神經內分泌腫瘤臨床治療與基礎研究現(xiàn)狀及進展J.世界華人消化雜志,2015,(18):2913-2919.8李旸,季峰.胃腸

15、道神經內分泌腫瘤的臨床病理特征及內鏡治療進展J.國際消化病雜志,2014,(03):176-178+210.9Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, et al. WHO classification of tumors of the tumours of the digestive systemM. Lyon: IARC Press, 2010:259.10Kumar AS, Sidani SM, Kolli K, et al. Transanal endoscopic microsurgery for rectal carcinoids: the largest

16、 reported United States experienceJ. Colorectal Dis, 2012, 14(5):562-566.11Suzuki S, Ishii N, Uemura M, et a1. Endoscopic submucosal dissection (ESD) for gastrointestinal carcinoid tumorsJ. Surg Endosc, 2012, 26(3):759-763.12楊壯鳳,李力.消化道神經內分泌腫瘤的臨床特點及治療J.基層醫(yī)學論壇,2012,(32):4275-4277.13孫會榮,李加美,王強修.胃腸道神經內分泌腫瘤的臨床病理特征及治療分析J.醫(yī)學綜述,2012,(19):3295-3297.14孫會榮,王強修,李加美,田相國.胃腸道神經內分泌腫瘤的臨床特點與治療進展J.醫(yī)學綜述,2012,(11):1672-1674.15Rindi G, Bordi C, La Rosa